兽药GMP复验准备要点解析Word格式文档下载.docx
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1.4洁净区域设置、划分不合理
1.4.1洁净区设置不合理或缺少功能间
早期建设的一些车间在洁净区域划分、物流传递路线、功能间设置等方面存在问题，如十万级进入万
级区缺少缓冲，洁净区缺少器具间、洁具间、洗衣间等。
硬件上不符合要求的，在复验时必须要进行
改正。
1.4.2盲目提高或降低洁净区域的净化级别
原则上企业应按不同剂型、不同洁净度的要求分别设置生产线，各工序在各自的区域内生产，不提倡
随意提高或降低洁净区域的净化级别。
以往有一些水针车间把应设在十万级洁净区的注射剂称量、浓
配工序与稀配、灌封等万级工序一并设计在万级洁净区，甚至出现大万级问题，即注射剂车间只设万
级洁净区和一般生产区，不设十万级生产区；
或者将轧盖间设在灌装间，将其洁净级别由十万级提高
到万级等。
这一类工艺布局在生产过程中极易造成万级区洁净环境污染，属于影响较大的缺陷，应按
要求合理调整布局，划分万级生产区和十万级生产区，将生产前段的称量、浓配等工序和稀配、灌封
等工序彻底分开，减少万级区污染的风险。
1.4.3粉针车间缺少百级区
粉针车间待分装的药粉及灭菌后瓶、塞都应在百级洁净环境下存放。
有的车间在存放区没有百级层流
罩，有的在分装线上百级层流罩面积偏小、不能覆盖全部分装设备和生产操作区，这些均需要整改。
1.4.4水针与口服液共用功能间问题
在不同时生产的情况下，最终灭菌小容量注射液与口服溶液剂除称量间、配液间、输液管道、灌
装间必须单独设置，其它工序及人物流通道在十万级区可共用一套设施和空间。
1.5增加大容量注射液生产线
由于规模养殖比重增加等原因，市场对多头份使用的50mL以上大容量注射液需求呈增长趋势，有些企业已考虑增加大容量注射液车间。
原来已建有小容量注射液生产车间的企业，如果车间面积足够宽
裕，可以考虑对硬件设施进行适当改造，增加大容量注射液的洗瓶、洗塞、灌装等必要生产区域，添
置必要生产设备，将大容量非静脉注射液与小容量注射液生产线一并申报验收，但应注意空气净化、
工艺用水等公共设施及灭菌柜的配套能力。
原有车间条件不允许改造的，需另建独立的大容量注射液
车间；
新建的最终灭菌大容量静脉注射剂车间，其灌装、放膜、上塞间应有局百净化区域。
1.6原料药生产线对合成部分的要求
化学原料药生产过程包括两部分：
化学合成和精烘包。
规定要求至少要在厂区内完成最后一步合成反
应，然后将合成的粗品传递进精烘包车间完成产品精制加工。
目前原料药已经开始区分无菌原料药和
非无菌原料药，其要求的洁净级别是不同的，但都应配置完备的辅助功能间；
精制过程中使用易燃易
爆有机溶剂的，要有符合要求的溶剂回收系统和排风、防爆设施。
1.7消毒剂和杀虫剂共用车间、设备问题
出于安全考虑，含氯固体消毒剂生产区要求设为独立建筑物，与其它生产线完全分开。
液体消毒剂与
液体杀虫剂（固体消毒剂与固体杀虫剂）可共用功能间，如关键设备（如配制罐、分装机等）共用，
则只能生产水产用药，如未共用，则生产范围是全部消毒剂和杀虫剂。
液体消毒剂与固体消毒剂共用
生产线时，最常见的结构是一条走道，左右两边分设液体消毒剂和固体消毒剂。
此种情况下，在设计
的时候要注意的一个关键问题是，液体配液间与固体混合间一定不能门对门，否则同时配制时，极易
发生安全事故。
1.8中药前处理
1.8.1中药粉碎
有些早期通过验收的企业未建有中药粉碎车间，复验时如需保留中药散剂剂型，须补建中药粉碎车间，
并建立相应生产工艺规程和质量控制标准。
中药粉碎车间的设置要相对独立，不应对粉散剂主生产区
和其它车间有严重噪音、震动、粉尘污染等不良影响。
用于粉碎的原药材可以是中药饮片，也可以是经净制处理的中药净药材，但不可以直接使用未经净制处理的药材。
有些企业虽建有中药粉碎车
间，但仍直接采购药粉用于生产；
或者验收时声称购买饮片生产，从而不设中药前处理（粉碎用）等，
但实际上验收通过后不能做到，此类行为在禁止之列。
1.8.2中药提取
中药提取车间可以企业自建，也可以委托加工，但委托加工有规定期限。
《具备中药提取物加工资质
企业名录》、《具备中药提取物加工资质企业及品种目录》由农业部认定并公布。
即无中药提取车间
又未委托加工的企业产品批准文号到期后将不予换发，目前可以凭与具有委托加工资质单位签订的委
托合同申报有关产品批准文号。
是否建中药提取车间，各企业应慎重考虑。
1.9仓库
1.9.1面积与生产规模不相适应
验收后随着企业产品品种和产量的不断增加，原先建设的仓库面积与生产规模已不相适应，导致库存
产品不能按要求分区、分批存放，仓库物料管理混乱，有的甚至堆放到车间、办公区域。
1.9.2仓库设置不全
常见的情况是无阴凉库、阴凉留样室，无危险品库、液体原料库、中药仓库等。
各企业需根据其生产
的剂型、物料种类及储存要求，扩建仓库或进行布局调整，增加必要的特殊管理仓库。
1.9.3仓库有改扩建或搬迁的未备案
仓库需改扩建或搬迁时，应按兽药GMP管理要求进行，不应对生产或库存产品造成影响，同时应报兽药主管部门备案。
2设施设备
2.1厂房设施缺少应有的维护保养
一些企业忽视对公共设施的维护保养，厂区、车间外墙破损、开裂，车间隔断损坏发霉，地面污
染变色严重。
在复验准备工作中，应视具体情况进行整修。
2.2设施设备锈蚀污染
空气净化系统、制水系统等公用设施未定期进行有效的维护保养，甚至有明显损坏；
生产设备锈蚀、
老化；
车间积尘、污染物未及时清理，管道、设备出现大面积霉斑等。
2.3缺少除尘设施或除尘效果达不到要求车间除尘应做到所有产尘点定点捕尘，避免粉尘扩散。
有的车间在产尘大的功能间未设有除尘或捕尘
装置；
有的车间虽有除尘装置但风力太弱，达不到除尘效果。
车间如采用系统捕尘的，应在各个捕尘
点设开关阀门，减少能耗，提高产尘点捕尘风力，保证有效捕尘。
2.4缺乏足够的压差监控装置
跨越不同洁净级别的人流通道、物料传递通道均应安装压差计，常见问题是粉针车间灌装加塞至
轧盖、轧盖至外包间的传递窗口，未安装压差计并采取有效的隔断措施。
带自锁功能的联锁传递窗可
以不安装压差计。
2.5洁净区域内工艺用水设置混乱
有的企业在洁净区的注射用水和纯化水管道安装混乱，可使用饮用水的清洗间等只安装了纯化水
甚至是只有注射用水。
最终灭菌注射液生产车间洁净区可设置饮用水设施，主要用于地面、墙面等环
境清洁；
与药物接触的生产设施设备及容器需用纯化水清洗后再用注射用水冲洗；
非最终灭菌注射液
生产车间开口工序洁净生产区内不应设置饮用水。
2.6空气净化检测不能正常开展
部分企业没有或借用尘埃粒子计数器，未定期正常开展尘埃粒子检测，也没有对洁净区的沉降菌
进行检测，对产品质量带来安全隐患。
洁净生产区空气净化系统除企业日常监测外，在复验前应取得
有检测资质第三方出具的空气净化检测报告。
2.7计量器具未能定期检定
生产和检验用的计量检定仪器设备如天平、分光光度计、液相色谱仪等，应按规定检定周期进行检定，
计量检定证书需存档。
一些小型仪器和易损耗的容量仪器，如温度计、压力表、容量瓶、滴定管、移
液管等，检定时易被忽视，数量不足的也应及时补充送检。
2.8无抗生素检测、无菌检测设施设备
有些企业因只生产粉散剂等简单剂型，且在验收时未生产抗生素类药品，没有设置效价检测室；
或虽
有效价检测室，但未配备超净工作台、相关检测设备、菌种等，不具备抗生素效价检测能力，但在通
过验收后报批了抗生素类药品产品批准文号；
有些企业虽建有无菌室、效价检测室，但未正常开展工
作。
上述企业应立即添置必要的设施设备，按要求严格开展相关检验，严把产品质量关。
2.9借用检测仪器设备企业配备的生产、检验设备必须满足现有全部文号产品的原辅料和成品质控需要。
个别企业为应付验
收，临时借用关键检测仪器设备，这是被严格禁止的。
在复验时将作为检查重点，如经发现，将被取
消验收资格。
3文件、记录与档案
3.1文件
3.1.1文件不成体系或体系混乱有些企业不同生产线分次验收，每验收一次编写一套GMP管理文件，有的文件内容重复甚至自相矛盾。
其实，兽药GMP是对企业全面生产、质量管理活动的系统管理，其文件系统应是一个内容全面、条理
清晰、完整规范的有机体系。
在日常运行中除了定期对文件进行系统性修订外，还要结合管理实际和
具体情况，根据企业生产质量管理中控制要素的变化，随时对文件进行增补、修订和调整，如产品工
艺规程、质量标准、验证等都应及时进行补充和变更；
文件的分类和编码也应当方便文件的补充修订
和查找。
3.1.2文件修订、发放管理不规范
有些企业在文件修订时，只是在原文件上划改，或未经审核、批准直接替换原文件；
有的文件发放、
回收没有记录等。
文件的起草、审核、批准、发放或废除、收回都必须按照规定程序进行，企业应保
存相应的记录。
3.2记录
3.2.1批生产记录
常见问题一是记录表式设计不合理，不能反映生产全过程，不能进行有效溯源；
二是记录内容不符合
要求，对生产过程中环境控制、物料平衡、装量检查等重点环节记录不全，有的记录内容与生产工艺
技术指标有明显出入；
三是记录不规范，有的不签名或不签全名，有的随意涂改等。
3.2.2批检验记录
一是归档不完整，缺少请验单、取样记录等；
二是检验项目不全，有的原料因为没有红外、气相等仪
器而未检，成品检验没有按照质量标准全项检验等；
三是检验记录原始性不够，常常没有测定过程、
原始数据和图谱就直接给出检验结论；
四是记录数据处理不规范，如有效位数取舍，平行样偏差计算
没有按要求进行等。
3.2.3留样及留样观察记录
一是未能按规定批批留样，部分企业留样室只有少量留样；
二是留样产品包装不是上市包装或模
拟包装，无法通过留样观察追溯产品质量；
三是留样数量不足，或未进行重点留样，不能满足长期留
样观察和稳定性试验需要。
3.2.4出入库记录
有的企业没有出入库记录，或是记录内容不全，没有经手人签字，记录库存量与实际存量不符、
与生产车间领用、退库量不符等。
3.2.5工艺用水监测记录和洁净车间环境监测记录
工艺用水监测常见问题是没有现场未配置监测仪器设备和试剂，也没有在线检测记录；
纯化水、注射
用水未定期进行全项检测。
沉降菌监测除未定期正常开展外，有的检测记录中只有结果，没有原始数
据。
3.2.6委托实验合同及检测数据（红外检测、动物实验等）
有些企业未办理红外光谱、动物实验等委托检验合同，或委托合同已过期；
有的虽签订了委托检
验合同，却不能提供相应的红外试验图谱或动物实验记录。
3.2.7设施、设备的使用、清洁和维修保养记录
应建立设施、设备的使用记录、清洁记录和定期维修保养记录，各类记录应存档。
3.2.8销售及售后服务记录
企业应有完整的销售记录、投诉与不良反应记录、退货记录等。
产品出现质量问题时（如质量抽检不
合格），应立即采取有效措施，对问题产品快速溯源，分析找出原因，提出整改处理意见，回收和销
毁不合格产品等。
各类记录应齐全，并做好归档工作。
3.3档案
3.3.1人员档案
未按要求建立一人一档，新进员工没有建立人员档案。
有些企业把人员档案理解为把所有人的学历、
简历等装订在一起就行了，档案资料内容不全，不便于管理。
+按兽药GMP要求仪器设备档案内容应包括：
生产厂家、型号、规格、技术参数、说明书、设备图纸、
备件清单、安装位置及施工图，检修和维修保养内容及记录、验证记录、事故记录等。
很多企业仪器
档案材料不全，在初次建档完成后，没有将每年的使用、维护、维修记录等补充到档案材料中。
3.3.3供应商审计档案
有些企业通过验收后忽略了对供应商的审计工作，对新增加的主要供应商只注重供货产品价格的高
低，对供应商的资质、管理体系、质量信誉等未进行认真、严格的审查，也没有建立相应的供应商档
案。
3.3.4产品质量档案
很多企业未建立全部批准文号产品的质量档案或档案内容不全，完整的产品质量档案内容应包括：
产
品简介；
质量标准沿革；
主要原辅料、半成品、成品质量标准；
历年质量情况及留样观察情况；
与国
内外同类产品对照情况；
重大质量事故的分析、处理情况；
用户访问意见、检验方法变更情况、提高
产品质量的试验总结等。
3.3.5综合档案
主要包括：
企业有关证照及证明材料，如企业营业执照、生产许可证、环境评价证明、消防验收证明、
水质检验报告（指以地下水或井水等非城市自来水管网水作为工艺用水的）、检验员及水电锅炉等特
殊工种人员的上岗证书等。
其中，2006年1月农业部公布批准的的兽药GMP检查验收评定标准（化
药、中药）中增加了“企业应具有有关管理部门核发的消防安全合格证”的规定。
4人员与培训
4.1人员流动频繁
据了解，当前兽药生产企业人员流动较为频繁，不少企业现在职的人员与前次验收相比有了很大变化，
但企业对新的生产、质量等关键岗位负责人没有任命和授权，质检负责人变更后也没有到省所备案；
新补充的质量检验人员未经过足够的培训，未取得省级兽药监察所颁发的上岗证；
新上岗工人未进行
足够的岗位操作培训等。
企业应立足于培养自有管理人才，管理人员和检验人员都必须专职，不允许
在多个厂兼职或临时“借用”人员。
4.2缺乏全面、系统的培训
企业应制定长期培训计划和年度培训计划，每年按计划开展各类培训，尤其注意做好对新进员工的培
训工作。
培训内容主要包括兽药管理法律法规、兽药GMP知识、岗位操作技能、微生物知识、中药知
识、仓储及检验等。
有些企业没有制定培训计划，培训缺乏系统性、针对性，培训效果不理想，未建
立完整、详细的培训记录，未对培训效果进行考核和评价等。
5其它
5.1物料管理
5.1.1原料药不符合规定要求
兽药生产所用的原料药应取得兽药或药品批准文号，其原料标签上应注明相关产品批准文号。
有些企
业为降低成本使用低级别的原料药，如使用青霉素工业盐生产青霉素粉针，使用口服级安乃近生产安
乃近注射液等，有的甚至使用化工级原料或医药中间体用于生产，这些都是兽药管理法规所禁止的。
5.1.2辅料及包装材料不符合规定要求生产有洁净级别要求的兽药产品，其辅料应为药用级别的物料，其内包装材料应为药包材专业生产企
业生产。
一些企业往往容易忽视对辅料和药包材的审计，采购一些没有资质的企业生产的低级别产品
或劣质产品，极易导致质量安全事故的发生，这也是GMP验收中的关键项缺陷。
5.1.3标签说明书内容不符合规定要求企业印刷的标签说明书等标示材料，其内容、式样、文字等必须和农业部审批件一致，商品名不能任
意更改。
这个问题是很多企业的通病，必须加以改正。
5.2验证
5.2.1验证组织管理不到位
很多未能正常组织开展验证工作，无专门验证机构，日常的验证管理工作无专人负责，验证管理缺少
系统性和计划性，未制定验证计划。
5.2.2未按要求开展验证及再验证工作新增品种没有做工艺验证，未按规定周期开展再验证工作，主要原辅料变更、工艺变更时未及时进行
再验证等。
5.3.3验证方法存在缺陷
空气净化系统、制水系统、纯蒸汽、灭菌设备验证等关键项验证内容不完整，混合设备、配液罐等在
混合时间点、取样点选择上不合理，清洁验证在残留量标准确定方法上不合理，检测方法没有经过试
验确认等。
5.3.4验证文件系统性、追溯性差
验证方案、验证数据记录和验证报告没有作为一个整体进行归档，验证数据没有进行汇总评价等。
5.3自检
5.3.1未定期开展自检工作
自检是企业通过自查发现问题，自我完善和提高的过程。
正常情况下企业应每年至少开展一次全面自
检，有些企业不能坚持正常开展自检工作。
5.3.2未制定自检计划
自检前应制定自检计划，确定人员分工，按自检工作程序的规定开展自检，自检过程中应做好记录并
形成自检报告。
5.3.3对发现的问题未进行整改
企业应对自检过程中发现的各类问题认真分析原因、落实整改措施并跟踪验证，从而达到防微杜渐，
保证企业正常、健康运行。
目前一些企业的自检工作只是流于形式，没有真正达到自检的目标；
有的
企业很少组织开展自检，不能及时发现企业存在的各类问题及质量隐患。
6结语
通过全国第一轮兽药GMP改造和验收，我国兽药生产整体水平得到大幅提升，但通过验收后GMP能否得到持续、有效的执行尚有待检验。
为切实做好第二轮GMP换证验收工作，近阶段农业部主管部门多
次组织召开兽药GMP研讨会，提出了修订完善验收评分标准，编写兽药GMP检查验收指南，企业整体GMP验收，全部动态验收，验收与执法相结合，验收中增加现场操作考核，对验收过程中弄虚作假者
一票否决等一系列新的举措；
增加了由农业部承担检查验收相关费用（差旅费、住宿费等），在验收现场设举报箱，公布举报电话等廉政措施和监督措施。
总之，兽药GMP复验工作会更加严格和细化，各
企业应采取切实、有效措施，认真做好各项准备工作，争取以优异的成绩交上一份满意的答卷。
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