非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议全文Word格式.docx

非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议全文Word格式.docx

《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议全文Word格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议全文Word格式.docx（18页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

为了提高局部进展期患者治愈率和延长患者的无病生存期（diseasefreesurvival, 

DFS），围手术期免疫治疗的临床研究正在陆续开展[5]。

可切除NSCLC中新辅助免疫治疗杀伤肿瘤同时，能够触发机体释放更多肿瘤抗原激活T细胞，同时活化T细胞通过血管和淋巴管达到微病灶，引发更大范围的抗肿瘤免疫反应，从而达到降期、提高R0切除率、控制微卫星灶、提高总生存期（overallsurvival,OS）率等新辅助治疗目标。

新辅助的治疗模式包括免疫单药、双免疫治疗、化疗联合/序贯免疫治疗、放化疗联合免疫治疗，结果陆续发表；

术后辅助治疗的II期/III期临床研究也正在进行中，结果尚未知晓。

其中，NADIM、SAKK16/14等围手术期化疗联合免疫治疗的II期研究[6,7]表明，化疗联合免疫治疗在早期/局部晚期NSCLC患者新辅助治疗期间达到的效果主要表现在，主要病理缓解（majorpathologicresponse,MPR）率可达60%-85%，病理完全缓解（pathologiccompleteresponse, 

pCR）率可达18.2%-71.4%。

并且，NSCLC新辅助治疗的pCR和MPR与OS有显著的相关性[8]，可以预见免疫围手术期治疗模式未来将有良好的应用前景。

然而，在临床获益的同时，却也避免不了免疫治疗相关毒副反应的增加以及少数情况下可能危及生命，造成不能手术、延迟手术及增加术后并发症的可能[9]。

肺癌辅助顺铂评估协作组（LungAdjuvantCisplatinEvaluation,LACE）和NSCLCCollaborativeGroup先后进行的荟萃分析[9,10]显示，新辅助治疗降低13%死亡风险，辅助化疗将患者的5年生存率提升了5.3%（HR=0.89），但3级-4级的不良反应高达66%。

虽然免疫联合化疗与单纯化疗相比，绝大多数3级-4级不良反应发生率没有显著意义的上升[11]，但免疫相关不良反应（immune-relatedadverseevents,irAE），尤其是免疫相关肺炎、心脏毒性、消化道毒性及其他少见但严重毒性等已经严重影响患者的预后[12]。

由此，临床上迫切需要更精细化的免疫相关不良反应的管理，其具体的步骤应体现在基线检查、诊断与鉴别诊断以及多学科联动的管理模式。

肺癌治疗已经进入免疫治疗时代，胸部外科在肺癌免疫治疗临床应用以及不良反应管理方面处于至关重要的地位；

特别是在综合性医疗单位的多科联动式管理模式中，胸部外科所起到的作用将不容忽视。

随着业界对于免疫治疗相关不良反应的认识，尤其是围手术期免疫相关不良反应的关注与认识不断增加，对于相应的不良反应管理也提出更高要求。

目前，在已有的研究数据和循证医学证据尚且不能满足临床需要的情况下，肺癌诊疗领域的医生，特别是胸部外科医生正面临着知识结构重组、专业延展性增加，纵深度加强等诸多挑战。

面对这些痛点和挑战，我们综合了多学科意见，针对性地推出了这篇诊疗建议，旨在帮助大家梳理相关知识结构的同时，引发更多思考，不断完善肺癌围手术期免疫相关不良反应的诊疗理念，为临床工作提供更多有效的指导。

1.概述

目前对于免疫相关不良反应的具体发生机制尚不十分明确，一些主要的潜在机制包括T细胞对抗存在于肿瘤和正常组织上的抗原的活性增强；

已存在的自身免疫抗体；

炎症细胞因子水平增高；

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4）抗体与表达CTLA-4抗体的正常组织直接结合的成分介导的免疫反应增强[13]。

然而，激活的免疫系统也可能会攻击人体正常的器官系统，引起一系列的irAE，常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、输液反应，少见的irAE包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。

基于免疫检查点抑制剂的独特作用机制，irAE的发生率、严重程度及不良反应类型也有别于传统的化疗。

据文献[14]报道，在接受免疫治疗患者中，任何级别和≥3级不良事件（adverseevent,AE）的发生率显著低于单纯化疗（任何级别AE：

65.8%vs85.2%，OR=0.35；

≥3级AE：

16.5%vs 

41.1%，OR=0.26），且因AE中断治疗的比例（6.4%vs10.8%, 

OR=0.55,95%CI:

0.39-0.78）以及因治疗相关AE死亡的比例（0.87%vs1.28%,OR=0.67,95%CI:

0.46-0.98）也均较低。

另外，在免疫治疗中，最常见的irAE是腹泻、甲状腺功能减退、天门冬氨酸氨基转移酶升高、白癜风、丙氨酸氨基转移酶升高；

最常见的3级以上irAE是天门冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、肺炎、腹泻、结肠炎[15]。

irAE通常出现在治疗后的数周至数月之间，持续时间较长，且可贯穿整个治疗过程，甚至在治疗结束后出现。

围手术期免疫治疗目前有多项III期临床研究正在积极探索，包括CheckMate816、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN等。

在大部分既往I期/II期研究的主要研究终点中，新辅助免疫治疗的MPR为19%-45%，双免疫联合MPR为33%，免疫联合化疗MPR高达85%。

虽然从前期的I期/II期临床研究中看到了围手术期免疫治疗的获益潜力，但同时也观察到了一些问题，从各项研究公布的数据[6,16-18]中可以看到有一部分患者因不良反应或其他原因导致手术时机延误，手术方式转换，手术效果降低，住院时间延长，患者的经济负担增加，严重者可导致围手术期并发症发生率和病死率的上升。

因此，对于接受围手术期免疫治疗的肺癌患者，irAE的精细化管理需要早期识别和应用免疫抑制和/或免疫调节剂及时干预。

因此，中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology,CSCO）、美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancer 

Network,NCCN）等权威指南均指出，预防、评估、检查、治疗和监测五个环节在irAE管理的整体过程中必不可少。

1.1irAE预防

1.1.1特殊人群的免疫治疗 

免疫治疗在可手术期NSCLC的应用目前处于探索之中，尚需更高级别循证医学证据支持。

虽然已完成的研究结果令人振奋，但这些研究纳入病例数量有限，表现出的高疾病控制率需要未来大型临床研究的结果进一步证实。

因此，在临床实践过程中，需充分评估患者的可能获益与潜在风险，尤其是在合并自身免疫性疾病、有器官功能障碍、器官抑制等特殊人群中，应用免疫治疗应当更加谨慎，需充分评估围手术期免疫治疗的安全性和手术本身的安全性。

①存在自身免疫性疾病患者：

ICIs治疗可导致基础疾病复发或严重活动[19,20]，也可诱发新发irAE出现[21]。

因此，建议对于这部分人群的免疫抑制情况由专科医生进行密切监测；

在启动免疫治疗之前，尽量把泼尼松的剂量控制在<

10mg/d或其等效剂量。

自身免疫性神经系统疾病患者或危及生命的自身免疫性疾病的患者，尤其是免疫抑制药物不能控制或需要大剂量免疫抑制药物控制病情的患者，不适合免疫治疗；

②接受过器官移植或造血干细胞移植患者：

接受免疫治疗会导致移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease,GVHD）或移植器官衰竭，其中肾移植患者GVHD发病率约为50%，肝移植患者为44%，心脏移植患者为25%[22]。

因此在启动免疫治疗前，需要和患者及移植外科医师充分讨论；

既往接受过实体器官移植，且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的患者，可能是免疫治疗的适应证（无移植排斥的证据，且处于免疫抑制的维持治疗阶段）；

③慢性病毒感染：

因ICIs与慢性病毒感染间相互作用尚不清楚，因此临床试验中排除了乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus,HCV）、人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）慢性病毒感染患者。

目前认为，ICIs治疗HBV、HCV感染的肝细胞肝癌患者，安全性和疗效与无感染患者相当[23]。

对于HIV感染患者非ICIs治疗禁忌症，不良事件发生率与疗效相当[24]，少数个案报道[25]认为HIV感染患者CD4+T淋巴细胞明显下降，免疫系统缺陷，ICIs治疗难以起效并可能诱发免疫重建炎症综合征。

1.1.2围手术期患者的选择 

免疫检查点抑制剂（PD-1/L1或CTLA-4单抗等）已经证实可用于治疗局部晚期或转移性NSCLC，针对可手术期NSCLC的辅助/新辅助免疫治疗的临床试验正在开展当中。

新辅助免疫治疗临床试验主要集中在早期（Ib期-IIIb期）NSCLC患者。

由于目前ICIs在新辅助阶段的应用仍未写入指南，根据各地医政管理的要求，需要在病例中完善必要的文书告知工作，并在药学部和医务处进行超适应症备案。

注册临床研究入组的患者可以按照研究的入组筛选流程进行。

目前的临床实践倾向于选择高T分期或者多发N2转移及融合状N2转移为新辅助免疫治疗对象，更早期的病例依然在探索中。

NCCN指南中对于完全切除（R0）的NSCLC，推荐IIa期-IIIa期的患者进行术后辅助治疗（化疗、放疗或靶向治疗），Ia期NSCLC明确不建议辅助化疗，而Ib期合并有高危因素的肺癌，可考虑行术后辅助化疗，但缺乏高级别证据的支持。

目前正在进行的术后辅助免疫治疗的临床试验，也正是基于指南的推荐，主要是纳入完全切除的Ib期-IIIa期NSCLC。

对于不完全切除（R1或R2）的Ib期之后的NSCLC，若不考虑二次手术，也可以考虑在术后辅助治疗之后，进行免疫维持治疗。

由于ICIs在辅助阶段的应用仍未写入指南，目前仍不是常规治疗，根据各地医政管理的要求，需要在病例中完善必要的文书告知工作，并在药学部和医务处进行超适应证备案。

1.2irAE评估与检查 

免疫治疗前的评估与常规筛查是irAE管理中最重要的一部分，有助于我们筛选出特殊人群，早期识别和干预。

在开始ICIs治疗之前，医师必须评估患者发生irAE的易感性，主要包括：

现病史、既往史（特别是自身免疫性疾病病史、免疫缺陷疾病病史、特殊感染病史）、个人史、家族史、一般状况、基线实验室检验和影像学检查［胸腹盆计算机断层扫描（computedtomography,CT）、头颅磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）等］。

所有患者都应该在治疗开始前被告知免疫治疗潜在的不良反应。

在出现不良反应时，患者应该直接向治疗团队报告症状。

一旦出现irAE，需要及时治疗，防止加重或恶化。

1.2.1新辅助治疗之后的术前评估 

①询问病史及术前体格检查，对伴有高血压、糖尿病、冠心病患者，进行相关治疗，待病情稳定后可考虑手术；

②术前血常规、血生化、凝血，纠正贫血、电解质紊乱、营养不良、出凝血障碍等，待好转后可考虑手术；

③术前胸部影像学、心电图；

④术前可选择纤维支气管镜、经支气管镜腔内超声（endobronchial 

ultrasonography,EBUS）等检查；

⑤肺功能检查评估呼吸功能；

⑥对基线异常检验检查进行必要的复查；

⑦由资深胸外科专家评估手术指征，必要时进行胸外科主导的多学科会诊。

1.2.2术后评估 

①评估患者神志、呼吸及循环状态；

②评估伤口愈合情况；

③评估引流管通常情况；

④评估有无排痰困难、皮下气肿、肺内啰音、呼吸音不对称、心律失常等手术并发症；

⑤术后评估血常规、血生化、凝血，并根据患者术后情况增加必要的检验检查项目。

1.2.3常规评估 

①询问患者有无新发症状或原有症状加重，详尽且细致的全身体格检查，评估身高、体重、体力评分［美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncology 

Group,ECOG）体能状态（performancestatus,PS）、卡氏PS（KarnofskyPS,KPS）］，必要时疼痛评分；

②每个周期全身治疗前均应进行一般检验以及可疑不良反应的针对性检查（表4）；

③一般术后每3个月进行影像学检查，对原发肿瘤进行复查。

1.3围手术期治疗方案的探索

目前正在探索中的新辅助免疫治疗的III期临床研究，包括CheckMate816、KEYNOTE-671、IMpower030、AEGEAN等，设计了ICIs联合化疗的新辅助方案，这也是前期I期/II期临床试验中，MPR/pCR率最高的方案。

因此，对于身体状况良好（PS评分0分-1分）的可手术患者，新辅助ICIs联合化疗应作为优先推荐。

除此之外，在众多其他新辅助治疗方案之中，ICIs单药也是重要选择方案之一，对于PD-L1高表达的可手术NSCLC，可考虑行ICIs单药新辅助治疗，但切实疗效仍有待大型III期临床试验的结果。

另外，PD-1/L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的双免疫治疗，尚需大样本研究证实其在围手术期治疗中的安全性。

关于新辅助免疫治疗的最佳疗程目前尚无结论，当前的临床研究大多经验性地选择在术前进行2个-4个周期的新辅助治疗。

目前关于NSCLC围手术期免疫治疗的III期临床研究，更热衷于在术前完成3个-4个周期的化疗联合免疫新辅助治疗，术后进行免疫单药联合/不联合化疗的辅助治疗。

对于术前未经治疗，直接手术的Ib期-IIIa期NSCLC来说，目前的III期临床研究很少采用化疗联合免疫的辅助治疗的方案，而是更倾向于采用序贯治疗，比如IMpower010和ALCHEMIST研究，均设计了标准术后辅助化疗4个周期之后序贯免疫单药维持治疗组。

然而考虑到围手术期化疗对于术后5年生存率的改善仅有5%，效果甚微，因此ANVIL、PEARLS、BR.31这三项研究，均将术后辅助化疗设计为可选项，而免疫单药维持治疗的时间均设计为1年。

总而言之，围手术期免疫治疗的方案选择，暂无高级别的循证医学证据支持。

前期结果表明，新辅助免疫联合化疗取得了较好的病理缓解率，但高MPR率/pCR率能否转化为生存获益，尚需等待III期临床试验的研究结果证实。

而对于术后辅助治疗来说，生存指标是最重要的评价标准，而目前的术后辅助研究大多需2024年以后才能完成，在得到结论之前，无论是化疗联合ICIs、化疗序贯ICIs、或是单药/双药ICIs，都值得尝试和探索。

1.4围手术期irAE

1.4.1术前irAE 

新辅助免疫治疗多在2个-4个周期完成，一些小样本的II期临床研究，重点探索了免疫治疗对于外科手术的影响。

LCMC3研究[28]初步汇报了101例早期可切除NSCLC患者，术前2个周期Atezolizumab之后，3级-4级不良反应发生率为29%，主要为疲劳、发热、食欲减退、转氨酶升高、恶心、关节痛、流感样症状、腹泻、肺炎、贫血等，但患者总体耐受良好，未出现手术延迟。

NEOSTAR研究[17]评估了Nivolumab单药对比Nivolumab联合Ipilimumab双药免疫新辅助治疗，两组之间不良反应发生率无显著差异，3级-5级不良反应的发生率：

高镁血症为4%、低氧血症为4%、严重腹泻为4%、低钠血症为4%，其中单药免疫组有1例患者由于严重不良反应未接受手术，而双药免疫组有4例患者最终未接受手术。

1.4.2术中中转开胸率 

一项评估20例Nivolumab单药新辅助免疫治疗可切除NSCLC（Ia期-IIIa期）患者安全性的研究[31]显示，13例术前预计接受微创治疗（胸腔镜或机器人手术）患者新辅助免疫治疗后，7例（53.8%）最终因肺门炎症或纤维化转为开胸手术，其中Ia期患者转换率为25%（1/4），Ib期-IIIa期患者转换率高达67%（6/9）。

手术时间（228min）、术中出血量（100mL）与新辅助化疗无显著差异。

1.4.3术后irAE及并发症 

一项纳入20例Nivolumab新辅助免疫单药治疗NSCLC的研究中[31]，术后房性心律失常发生率约30%（6/20），心肌梗死为5%（1/20），肺部感染为5%（1/20），肺栓塞为5%（1/20），脓胸为5%（1/20）。

NEOSTAR研究显示[28]，术前单药Nivolumab治疗2个周期，术后并发症的发生率：

持续肺漏气为22%、支气管胸膜瘘为9%、脓胸为4%、肺部感染为4%、非特异性肺炎为4%。

NADIM研究[6]最新汇报的结果显示，术前Nivolumab联合卡铂紫杉醇方案化疗3个周期后，术后并发症发生率为17.1%（7/41），包括心律失常、持续肺漏气、呼吸道感染、术后疼痛、喉返神经麻痹、血小板减低、术后肺部感染、下肢蜂窝织炎、房颤。

总体而言，可手术NSCLC患者的新辅助免疫治疗相对安全，免疫单药治疗所有级别和≥3级AE发生率分别为23%-57%和4.5%-13%。

但目前新辅助免疫治疗几乎均为I期/II期小样本探索性研究，随访时间较短，数据不完整，对于新辅助免疫治疗相关irAE无法窥其全貌，仍需待更多大规模、前瞻性、长期随访研究结果披露。

既往的经验和数据告诉我们，在晚期肿瘤患者中，多种irAE类型均有出现的可能，影响患者预后；

而对于可手术的肺癌患者，围手术期irAE也必然会对其后续治疗产生深远影响。

因此，良好而规范的围手术期免疫不良反应管理，不仅能够保证整体治疗方案的顺利实施，也会对患者临床结局的改善起到积极正向的作用，广大的肺癌从业临床医生应给予足够的重视。

2.irAE治疗

2.1irAE预防

免疫检查点抑制剂对T细胞功能的激活会导致一系列炎症性不良事件的发生，对其确切的病理生理学机制尚未完全了解，目前认为irAE可能通过自身反应性T细胞，自身抗体和细胞因子等多种途径产生。

irAE涉及全身多个系统及器官，具体分级根据受累靶器官不同而有所差异，一般而言，1级-2级不良反应无需住院治疗，患者无症状或症状轻微；

3级不良反应需住院治疗，患者出现显著症状或症状持续加重；

4级不良反应需考虑收入重症监护病房治疗，患者出现威胁生命的症状或体征。

2.2一般原则 

①坚持以“预防、评估、检查、治疗、监测”作为免疫检查点抑制剂安全管理的重要原则，做到早期发现、准确诊断、精准治疗；

②鼓励与特定疾病的专科医生密切协商；

复杂病例或多系统irAE可能需要转诊至三级医疗机构进行诊治，对于危重症irAE需争分夺秒，避免延误最佳治疗时机；

③出现≥2级irAE应暂停ICIs治疗，若症状或/和实验室检验降至1级及以下可恢复治疗；

若症状持续>

1周，应开始糖皮质激素（glucocorticoid,GC）治疗；

④出现3级-4级irAE患者，应给与GC治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，总体疗程一般维持在4周-6周；

⑤对于出现4级irAE（非替代治疗可控制的内分泌irAE）患者，需永久停用ICIs治疗；

对于≥2级irAE持续6周以上、GC无法在12周内减量至泼尼松10mg以下的患者也许考虑永久停用ICIs治疗；

⑥若静脉GC≥3d（72h）症状无改善患者，应考虑免疫调节剂或其他方案治疗；

⑦在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在ICIs治疗期间接种活疫苗。

2.3预防原则 

①在大剂量GC（1mg/kg/d-2mg/kg/d），尤其是冲击量GC期间或者合并消化道出血高危因素的患者，考虑加用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂；

②对于泼尼松≥20mg/d，持续4周或4周以上者，需考虑预防卡氏肺孢子虫肺炎；

对更长时间使用GC（泼尼松>

20mg/d，持续6周-8周以上）的患者，可考虑使用抗真菌药物预防真菌感染；

③长期使用GC的患者有发生骨质疏松症的风险，推荐口服补充维生素D和钙剂，并监测骨代谢指标，必要时考虑加用抗骨质疏松药物治疗；

④GC使用期间，应注意患者宣教，避免人多密集场所或避免接触感染源；

加强个人防护（戴口罩、勤洗手等）；

注意饮食卫生及食量控制，避免大幅度体重增加；

监测血糖、血压、电解质等。

2.4GC使用原则 

GC是由肾上腺皮质分泌的甾体类激素，对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等方面起着重要调节作用，具有抗炎、抗过敏、抗休克、免疫调节等功能。

通常认为，GC通过经典的基因组效应（转录机制）发挥作用，即脂溶性GC可以自由或经转运蛋白透过细胞膜进入细胞内，与胞浆内糖皮质激素受体α结合，导致胞浆内糖皮质激素受体α构象改变，与热休克蛋白90（heatshock 

protein90,HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侣解离。

解离后的分子伴侣与靶基因特异序列激素反应原件（glucocorticoidresponseelements,GRE）或负性糖皮质激素反应原件（negativeglucocorticoidresponseelements,nGRE）相结合，影响细胞核的转录和翻译过程，上调免疫蛋白的合成，下调炎症介质的释放，从而完成抗炎、免疫调节。

因基因转录和蛋白质合成需要一定的时间，因此经典的基因组效应需要数小时或数天产生显著临床作用。

GC的非基因组效应（非转录机制）可与特异性的糖皮质激素受体作用和（或）与细胞膜的物理化学作用和（或）与细胞浆中经典糖皮质激素受体的特异性作用，最终达到快速（几秒钟或数分钟）起效的生理或药理作用。

因而，不同种类的GC具有不同强度和不同速度的效力及毒副作用（表6）。

根据GC的药代动力学特征，按照半衰期长短，