执业药师继续教育教材中药质量一致性目标的标准化.docx
《执业药师继续教育教材中药质量一致性目标的标准化.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《执业药师继续教育教材中药质量一致性目标的标准化.docx（20页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
执业药师继续教育教材中药质量一致性目标的标准化
中药质量一致性目标的标准化
学习指导
开展仿制药质量一致性评价，全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》的重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。
通过仿制药质量一致性评价，初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿制药质量评价体系，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。
学习重点：
熟悉仿制药质量一致性评价方法。
一、仿制药的概念及发展现状
（一）仿制药的基本概念
仿制药（GenericDrug）是指与被仿制药在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。
与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
目前我国的仿制药主要有两种：
一种是国内企业仿制国外无专利或已过或即将过专利保护期的药品（新3类），另一种则是国内企业之间已上市产品的相互仿制（新4类）。
（二）国内仿制药存在的问题
从2012年1月1日起至2016年12月31日的5年间，全球将有多达631个专利药到期，这对于发展中国家来说，则意味着仿制药将有更多的市场空间，在获得机遇的同时，国内仿制药也存在大量问题：
1、目前国内仿制药有些是依照其他仿制药的标准来生产的，其参照的仿制药标准不完整、规范，不可避免的与原研药在安全性、有效性方面差距巨大。
2、除了参照标准的不规范性，国内仿制药申报工作中也存在大量问题：
（1）低水平重复问题：
因申报仿制药比申报新药费用少，审批时间短，能较快投入市场，可较早得到效益，一般称“短、平、快”品种。
因此在选择品种时，往往只注意市场短缺、效益大的品种，而不够重视产品的质量，对于工艺操作简单的品种，往往仿的企业较多。
（2）质量标准不可控：
在申报的中药和化学药品中，有部分药品质量标准有待提高，其中中药品种居多。
因中药仿制品种质量标准绝大多数来源于原卫生部药品标准，其中有些品种内容较简单，工艺不够完善，质量不可控。
（3）申报资料不规范、不严谨：
药品审评中心从1999年6月1日开始审评仿制药品资料，到2000年12月底，批准生产592个品种，只有极少数品种一次性通过。
这是因为申报资料没有按法规要求书写，实验做的不严谨，没有采用药品质量标准分析方法进行验证。
（4）集中突击申报：
有的企业一次申报十几个品种，这些企业大多技术力量差，仪器设备短缺，甚至没有检测仪器设备，申报资料时是依靠外单位检测，这种办法容易直接影响到申报资料的质量，靠这种资料申报的品种，不容易保证药品质量。
二、仿制药一致性评价的相关政策
（一）《药品注册管理办法》——一致性评价的开端
2007年，经过四次较大规模修订的《药品注册管理办法》发布，对我国新药研发与注册产生较大的影响。
其中第七十四条提出：
仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。
这是仿制药一致性评价的开端。
（二）《仿制药质量一致性评价工作方案》——一致性评价的顶层设计
对仿制药一致性评价工作进行顶层设计始于2012年的《国家药品安全“十二五”规划》，随后的2013年2月制定了《仿制药质量一致性评价工作方案》，提出“国家食品药品监督管理局组织相关技术部门及专家，按照给定的评价方法和标准，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料进行评价，评判其是否与参比制剂在内在物质和临床疗效上具有一致性”的工作目标。
（三）《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》——一致性评价的强势推进
2015年8月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》出台，其中明确提出要提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。
（四）《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》——一致性评价权威指导原则
2016年2月6日，国务院办公厅下达了《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号文），文件明确指出：
“开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。
”
文件对开展一致性评价工作提出如下意见：
1、明确评价对象和时限。
化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
2、确定参比制剂遴选原则。
参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。
药品生产企业可自行选择参比制剂，报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局在规定期限内未提出异议的，药品生产企业即可开展相关研究工作。
行业协会可组织同品种药品生产企业提出参比制剂选择意见，报食品药品监管总局审核确定。
对参比制剂存有争议的，由食品药品监管总局组织专家公开论证后确定。
食品药品监管总局负责及时公布参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价工作。
3、合理选用评价方法。
药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。
符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。
开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。
无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。
4、落实企业主体责任。
药品生产企业是一致性评价工作的主体，应主动选购参比制剂开展相关研究，确保药品质量和疗效与参比制剂一致。
完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料，按照药品注册补充申请程序，一并提交食品药品监管部门。
国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。
5、加强对一致性评价工作的管理。
食品药品监管总局负责发布一致性评价的相关指导原则，加强对药品生产企业一致性评价工作的技术指导；组织专家审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；及时将按新标准批准上市的药品收入参比制剂目录集并公布；设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药品注册补充申请。
对药品生产企业自行购买尚未在中国境内上市的参比制剂，由食品药品监管总局以一次性进口方式批准，供一致性评价研究使用。
6、鼓励企业开展一致性评价工作。
通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布。
药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注；开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。
通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。
同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。
三、仿制药一致性评价操作
（一）相关概念
1、仿制药：
是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂量、规格剂型、质量、安全性、给药途径和治疗作用的药品。
范围：
国外上市（新3类）、国内上市（新4类）
2、参比制剂：
是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。
3、原研药品：
是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权、在境外或境内首先批准上市的药品。
4、国际公认药品：
是指与原研药品质量和疗效一致的药品。
5、生物利用度（Bioavailability，F）：
是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
6、生物等效性（Bioequivalency,BE）：
是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
在药代动力学方法确实不可行时，也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。
7、药学等效性（Pharmaceuticalequivalence）：
如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。
药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。
8、治疗等效性（Therapeuticequivalence）：
如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。
如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。
如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。
而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。
9、基本相似药物（Essentiallysimilarproduct）：
如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。
从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。
与原研药基本相似药物是可以替换原研药使用的。
（二）最新药品药品注册分类：
CFDA2015年第220号
注册
分类
分类
说明
包含的情形
监测期
1
境内外均未上市的创新药
含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。
5年
2
境内外均未上市的改良型新药
2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。
3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、境内未上市的药品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。
（随机临床，病例符合统计学要求）
无监测期
无新药证书
4
仿制境内上市的药品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。
（针剂直接报产—1年左右获批）（口服BE—1.5年获批）
无监测期
5
境外上市的药品申请在境内上市
境外上市的原料或制剂申请在境内上市。
（三）评价对象及要求
序号
评价对象
法规要求
1
已经批准上市的仿制药
凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。
基药品种
对2007年10月1日前批准/基本药物目录（2012年版/化学药品口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。
非基药品种
---对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年10月1日之后批准的质量疗效不一致的仿制药品，十年至十五年分期分批完成。
---自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。
---药品批准文号有效期届满时，仍未通过评价的，予以注销。
2
正在注册的仿制药
中国境内已有批准上市原研药
申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准。
中国境外已上市但境内没有批准上市原研药
---按原规定进行审评审批，但在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号文件规定进行质量和疗效一致性评价，未通过一致性评价的注销药品批准文号；
---企业也按与原研药质量和疗效一致的标准申报的注册申请实行优先审评审批，批准上市后免于进行质量和疗效一致性评价。
3
拟注册的仿制药
---仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。
---国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照《药品注册管理办法》（局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价。
（四）一致性评价的指标与方法
1、体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致）
（1）多种溶出度检测方法
2012年4月，国家局组团赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部了解该国实施的具体步骤与效果，并结合美国情况，最终确定“采用体外多条溶出曲线开展我国已上市口服固体制剂仿制药一致性评价工作”，说明采用多种溶出度检测方法对口服固体制剂进行比较，被公认是最客观可行的一致性评价方法，在很大程度上体现出产品内在质量的一种重要技术手段。
现已明确口服固体制剂仿制药质量一致性评价要做到四条溶出曲线都要与原研药或参比制剂一致，且批间产品测定结果一致。
（2）《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》
一、前言
本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：
（1）溶出度试验的一般要求；
（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景
固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：
1.评价药品批间质量的一致性；
2.指导新制剂的研发；
3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统
根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon1995）：
1类：
高溶解性–高渗透性药物
2类：
低溶解性–高渗透性药物
3类：
高溶解性–低渗透性药物
4类：
低溶解性–低渗透性药物
上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
在37±1℃下，测定最高剂量单位的药物在250mLpH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可认为是高溶解性药物。
一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。
在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15∼20分钟。
对于高溶解性-高渗透性（1类）及某些情况下的高溶解性-低渗透性（3类）药物制剂，以0.1mol/LHCl为介质，在适当的溶出度试验条件下，15分钟的溶出度大于85%时，可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似。
在这种情况下，胃排空速度是药物吸收的限速步骤。
如果药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质中测定溶出曲线。
对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性。
对于此类制剂，建议在多种介质中测定溶出曲线。
对于高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透是药物吸收的限速步骤，可能不具有好的体内外相关性，吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。
对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂比较困难。
四、溶出度标准的建立
建立体外溶出度标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。
对于新药申请，应根据可接受的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据以及药品研发过程中的经验，确定溶出度标准。
如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准。
对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性试验用样品的溶出数据，确定溶出度标准。
一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。
如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度标准。
建立了药品的溶出度标准后，药品在有效期内均应符合该标准。
普通口服固体制剂可采用下列两种溶出度控制方法：
1.单点检测
可作为常规的质量控制方法，适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。
2.两点或多点检测
（1）可反映制剂的溶出特征。
（2）作为某些类型药物制剂的常规质量控制检验（如卡马西平等水溶性差且缓慢溶解的药物制剂）。
采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂的特点，有助于质量控制。
（一）新化合物制剂溶出度标准的建立
考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa，同时，测定药物的渗透性或辛醇/水分配系数可能有助于溶出方法的选择和建立。
应采用关键临床试验和/或生物利用度试验用样品的溶出度数据作为制定溶出度标准的依据。
如果拟上市样品与关键临床试验中所用样品处方存在显著差异，应比较两种处方的溶出曲线并进行生物等效性试验。
应在适当、温和的试验条件下进行溶出度试验，比如篮法50∼100转/分钟或桨法50∼75转/分钟，取样间隔15分钟，获得药品的溶出曲线，并在此基础上制定溶出度标准。
对于快速溶出的药物制剂，可能需要以10分钟或更短的间隔期取样，以绘制获得完整的溶出曲线。
对于高溶解性（BCS1类和3类）和快速溶出的药物制剂，大多数情况下，标准中采用单点控制即可，取样时间点一般为30～60分钟，溶出限度通常应为不少于70％～85％。
对于溶出较慢或水溶性差的药物（BCS2类），根据疗效和/或副作用的特点，可采用两点检测法进行药品的溶出控制，第一点在15分钟，规定一个溶出度范围，第二个取样点（30、45或60分钟）时的溶出量应不低于85%。
药品在整个有效期内均应符合制定的溶出度标准。
如果制剂的溶出特性在储存或运输过程中发生改变，应根据该样品与关键临床试验（或生物等效试验）用样品的生物等效性结果，决定是否变更溶出度标准。
为了保证放大生产产品以及上市后发生变更的产品持续的批间生物等效性，其溶出曲线应与获得审批的生物等效批次或关键临床试验批次的溶出曲线一致。
（二）仿制药溶出度标准的建立
根据参比制剂是否有公开的溶出度试验方法，可考虑以下三种仿制药溶出度标准建立方法：
1.中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种
建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。
应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。
必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准。
复方制剂的国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时，应对所有成分进行溶出研究并确定在标准中是否对所有成分进行溶出度检查。
2.国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种
建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法，应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线的比较。
必要时，应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验，并根据试验数据确定最终的溶出度标准。
3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种
建议在不同溶出度试验条件下，进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研究。
试验条件可包括不同的溶出介质（pH值1.0∼6.8）、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装置和不同的转速。
应根据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准。
（三）特例-两点溶出试验
对于水溶性较差的药物（如卡马西平），为保证药品的体内行为，建议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制。
（四）绘图或效应面法
绘图法是确定关键生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关性关系的过程。
关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的改变（Skelly1990,Shah1992）。
该方法的目的是制定科学、合理的溶出度标准，保证符合标准的药品具有生物等效性。
已有几种试验设计可用于研究CMV对药品性能的影响。
其中一种方法如下：
1.采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂，并研究其体外溶出特征；
2.采用一定受试者（比如n≥12），对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比试验；
3.测定这些受试样品的生物利用度及体内外关系。
具有极端溶出度特征的样品亦称为边缘产品。
如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性，则将来生产的溶出特征符合规定的产品可保持生物等效。
通过此项研究，可以为溶出度限度的合理设定提供依据。
采用绘图方法确定的药品溶出度标准可更好地确保稳定的药品质量和性能。
根据研究的样品数，绘图研究可提供体内外相关性信息和/或体内数据与体外数据间的关系。
（五）体内-体外相关性
对于高溶解性（BCS1类和3类）药物，采用常规辅料和生产技术制备的普通口服固体制剂，建立体内外相关性较为困难。
对于水溶性差（如BCS2类）的药物，有可能建立体内外相关性。
对于一种药物制剂，如果能够建立其体内体外
升级会员 