药剂学药物制剂的设计原则Word文档格式.docx

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将一些药物制备成脂质体、微球、乳剂等剂型，不仅提高了药物的有效性，还能减少毒副作用。

前列腺素E1具有强烈血管扩X作用，在制备成乳状型注射液后，其有效性比溶液型注射液有数倍的提高，剂量降低至原来的1/10~1/5，同时还减小了药物对血管的剌激性。

3、稳定性

稳定性是保证药物制剂安全性和有效性的基础。

不仅要考虑在处方配伍及工艺过程中的药物稳定性，而且还要考虑在贮存期以及使用期间的稳定性。

药物的化学不稳定导致有效剂量降低，形成新的未知（或已知）毒副作用的有关物质；

药物制剂的物理不稳定性导致液体剂型的沉淀、沉降、分层等，固体制剂的变形、破碎、软化、液化等现象；

药物的生物学不稳定性导致制剂的污损、霉变、染菌等严重问题。

所有这些问题或使制剂的有效剂量发生变化、制剂的均匀性变差，或使药品外观发生不良变化等，从而影响治疗及影响病人及医护人员的顺应性。

制剂设计中的稳定性考虑不仅是与处方成分配伍有关，也与采用的制备工艺有关，如前述所提及的葡萄糖注射液、维生素C、阿司匹林等受湿、热和处方润滑剂等添加剂的影响，而且还需要考虑制剂的合理包装，特别是引湿性较强、光敏感的药物制剂还必须严格防潮、避光包装。

有些在制剂处方和工艺设计中难解决的稳定性问题，通过制剂包装材料的选择则比较容易解决。

4、顺应性

顺应性指病人或医护人员对所用药品的可接受程度（acceptance）。

如前所述，从给药途径而言，口服是应用最广泛的、最容易被接受的给药途径，而注射剂需要专业技术人员操作、注射时的疼痛感等使许多人，特别是儿童患者不易接受。

而直肠用药，对婴幼儿而言是一种较好的给药途径，在欧洲许多患者也比较乐意接受栓剂，但在我国的应用则不够广泛，需要进一步推广。

所以从顺应性出发，只要口服给药安全有效，则在剂型选择上一般总是以口服制剂为首选。

顺应性的范围也包括对剂型及制剂的外形、外观、色泽、嗅味、使用方法等多面的考虑。

较小的体积、较少的数量、明快的色彩、良好的口味会受到更多患者的欢迎。

胶囊、囊形片较圆形片更容易吞咽。

解决一些药物的苦味是颗粒剂、咀嚼片、液体制剂处方设计和工艺设计中的专门技术。

细腻、洁白、水性、涂展性好等优点使乳剂较油膏剂更为普遍。

缓释制剂的发展的原因之一就是减少了病人每天用药的次数，方便了病人。

更重要的是，优质的外观将进一步提高患者和医护人员对优良内在质量药品的信任度。

相反，即使偶然的外观瑕纰都可使患者不能放心用药，甚至影响治疗效果。

在制剂的设计中，除了上述原则外，生产成本往往是列入考虑的重要因素。

在保证质量和达到相同的治疗目的情况下，选择适宜剂型、辅料及工艺以降低成本无论对生产者或对患者以及对于全社会均具有重要意义。

药物经济学的迅速发展将加强药品价格核算在药品生产及应用中的地位。

二、制剂处方与工艺的优化

1、一般性考虑

在掌握了药物的理化性质和确定了可以应用的辅料后，进一步的工作是根据制剂要求设计处方和工艺。

处方的设计包括对辅料种类的选择也包括对辅料用量的选择。

工艺的设计包括对工艺的类型及工艺过程中具体的制备条件如温度、压力、搅拌速度、混合时间等的选择。

一些研究者常常可以根据自已对相同剂型及制剂的经验，在原有的基础上进行适当的调整而设计出符合要求的处方及工艺，但在很多情况下，需要对入选的辅料、辅料用量、工艺及工艺条件，采用优化技术，设计一系列处方或处方与工艺的组合方案，制备试验用制剂样品并进行试验。

常用的优化技术有正交设计、均匀设计、单纯形优化法、拉氏优化法等。

所有这些方法都是应用多因素数学分析的手段，按照一定的数学规律进行设计，根据试验得到的数据或结果，建立一定的数学模型或应用现有数学模型对试验结果进行客观的分析和比较，综合考虑各方面因素的影响，以较少的试验次数及较短的试验时间确定其中最优的方案或者确定进一步改进的方向。

近年来，随着计算机技术的发展，专家系统、人工智能神经网络等优化设计技术得到迅速的发展。

有关优化技术的原理及应用实例已有大量的数理统计学专著及教材可供读者参阅和借鉴。

2、优化设计的要素优化技术是一类适合各行各业、具有普遍意义的应用数学方法，因此，将药物制剂处方工艺设计的实践知识和成熟的经验与这些数学方法结合，是保证优化技术成功的关键。

在进行优化设计之前，应确定优化设计的几个要素。

¹

制剂的目标参数；

º

各目标参数的对该制剂的重要性；

»

辅料或工艺种类的实用性；

¼

辅料用量及工艺参数的适宜范围；

½

辅料、工艺相互间的影响。

制剂的目标参数是指制剂应达到的特性，也即优化设计中的应变量。

例如对片剂的要求包括崩解时限或溶出度，脆碎度、片重差异或含量均匀性以及片剂的外观等。

对注射液的要求包括溶解性、澄明度、剌激性、外观等。

要求优化方案达到的目标参数越多，设计的方案中所考虑的辅料及工艺因素就越多，设计方案就越复杂，实验时间的次数随之增加。

因此，只选择重点的目标参数，而忽略一般的目标参数或者将它们留待优化后解决，可以简化设计，抓住主要问题。

例如某个难溶性药物的片剂处方的优化设计，主要以溶出度为目标参数，针对性地选择辅料及工艺，而对于脆碎度、片重差异等很可能不是主要问题，则可以在取得优化结果后再考虑。

在优化方案中，需要确定优化的因素及水平。

优化的因素通常是指作为自变量存在、对处方目标参数有重要作用或影响的辅料或工艺的种类，优化的水平则是指对于每个因素可能选择的几个不同的范围。

同一个药物的处方有很多辅料可供选择，但在一个方案内不可能选择太多种辅料或工艺，某些辅料或工艺只能作为固定不变的因素存在，所以需要确定哪些是在方案中作为变量的因素（辅料或工艺），那些是不作为变量的因素而在方案中需要固定的辅料或工艺。

另外，在应用优化技术设计处方及工艺时还需要注意因素之间相互影响以及同一因素对不同的目标参数可能同时存在的正反两面的影响。

例如在选择表面活性剂增加药物的溶解度时，可能减弱防腐剂的效力，此时就需要把两者的相互作用列入考虑范围。

所有这些都需要方案的设计者除了对目标参数的了解，还应具备有一定的经验，需要熟悉不同辅料的性质、应用范围、各种工艺的特点以及实用性等，才能作出恰到好处的选择。

在必要时需要进行一些初步的摸索。

否则，优化的结果可能并非是好的结果。

三、制剂（固体、液体）稳定化原理与克服不稳定性的基本原则

在药物制剂设计中应针对药物的稳定性问题及影响因素，从处方、工艺、包装和贮存条件等多方面采取相应的稳定化措施。

在某些情况下，也可以通过改变剂型达到稳定目的，例如将注射液改变为采用冷冻干燥工艺制备的注射用无菌粉末，使用时再行溶解。

1．调节pH

pH对药物的水解及氧化降解速率有重要影响。

如阿司匹林在pH2~3的水解速率最小，而在pH4以上降解速度显著增加。

盐酸吗啡注射液在pH3~4稳定，在近中性时立即氧化。

H+，OH-对药物降解的催化作用称为特殊酸碱催化（specificacid-basecatalysis），降解反应速率常数k与H+、OH-浓度的关系如下：

k=k0+kHCH+kOHCOH式中CH和COH分别是H+和OH-的浓度，k0、kH、kOH分别是H2O（或其它溶剂分子）、H+和OH-的催化速率常数。

分别在酸性pH及碱性pH条件下测定药物的降解速率常数k，用各自k值或lgk对pH值作图，可以得到pH-降解反应速率曲线如图2-13所示。

不同药物酸碱催化的程度不同，有的仅受H+催化，有的仅受OH-催化，有的则同时受H+、OH-和水分子的催化。

某些药物既受碱催化降解也受酸催化降解，则在某一pH最稳定，在pH-lgk图上出现最小值；

如果降解反应与pH无关或者水分子或其它溶剂分子的催化作用大于酸或碱的催化作用，在pH-lgk图中即表现为水平线。

从pH-lgk图可以了解药物的最稳定的pH，为处方设计中确定所需调节的pH范围。

稳定pH的选择还需要考虑生理的可接受性，如注射剂的pH范围一般在pH3~9。

另外，调节pH也要考虑到某些难溶性解离药物的溶解性质，防止药物从溶液中沉淀（参见第二节，药物溶解度与pKa及pH的关系）。

图2-13pH与降解反应速率常数关系图

在液体制剂中通常用盐酸或氢氧化钠调节pH，有时也可以采用醋酸、乳酸、三乙醇胺等有机酸碱。

在固体制剂中多用枸椽酸、酒石酸、苹果酸等有机酸和碳酸钠、磷酸氢钠等调节pH。

2.选择缓冲剂及其浓度醋酸盐、磷酸盐、枸椽酸盐、硼酸盐等缓冲剂也是液体制剂或注射液中常应用的pH调节剂，缓冲剂的应用有利于减小pH的变化而稳定pH。

但这些缓冲对中的共轭酸碱对一些药物的降解可产生催化作用，这种由共轭酸碱产生的催化作用称为广义酸碱催化（generalacid-basecatalysis）或一般酸碱催化。

如磷酸根阴离子对青霉素和链霉素水解的催化，醋酸根阴离子对葡萄糖水解的催化等。

用不同缓冲剂调节某药物溶液在相同的pH时，如果出现不同的降解速度，则可以确定某种缓冲剂的共轭酸碱对该药物的广义酸碱催化作用。

配制一系列盐与酸的比例相同但浓度不同的缓冲对，调节药物溶液在恒定的pH，可以发现，随着缓冲对浓度的增加，药物的降解速度进一步加快，说明了广义酸碱催化作用随缓冲剂浓度而发生变化。

通过实验，可以选择没有降解催化作用的缓冲对或尽可能地减少缓冲剂的浓度以提高制剂的稳定性。

3.防止光化和氧化

（1）遮光和遮光剂对于容易氧化或光化的药物，稳定的重要措施是防止药物与氧及光的接触。

药物光降解的防止方法主要是避免在强光下操作、采用遮光包装材料或遮光容器。

棕色玻璃可以阻止波长小于470nm的光线透过，利用棕色安瓿灌装并在包装合内加盖黑色衬纸等是防止一些注射液光解变色的常用方法。

对于一些容易光化变色药物的片剂和胶囊剂，可以在片剂包衣处方或胶壳处方中加入二氧化钛、滑石粉或色淀等遮光剂等。

（2）驱氧和应用惰性气体空气中氧可以直接引起药物的降解，减少与药物直接接触的溶剂及容器中的氧含量是防止氧化的重要措施之一。

在生产注射液或液体制剂时，如果药物容易氧化，可以通过临用前加热制备用水（必要时冷却）以驱逐水中溶解的氧。

氧在水中的溶解达平衡时，25℃的水中含氧量为5.75ml/L，50℃时，为3.85ml/L,在100℃的水中已几乎没有氧存在。

丙二醇、甘油和乙醇等溶剂中氧溶解量较小，油溶液中氧溶解量相对较大。

在溶剂中充填惰性气体以置换溶解的氧也是常用的抗氧化措施。

在水中充填CO2至饱和时，残余氧含量为0.05ml/L,充填氮气时，残余氧含量为0.36ml/L。

氮气的置换效果比CO2略差，但CO2可能降低溶液的pH，使之酸化或者与处方成分发生相互作用，所以不如氮气使用广泛。

减少药物与氧接触机会的方法是在包装时向容器中充填惰性气体，例如在注射液安瓿熔封、注射用冻干粉末压盖以及软膏管封口时均可同时采用充填操作。

充填的惰性气体必须符合药用纯度及安全性要求。

对于采用软塑料包装的固体制剂，也可以采用真空包装技术。

（3）抗氧剂为避免包装、容器及制剂中残存的少量氧诱发药物氧化降解，在制剂处方中常加入少量的抗氧剂（antioxidants）。

抗氧剂可以分为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂两类。

许多水溶性抗氧剂是比药物更容易氧化的强还原剂，它可以消耗制剂中残余的氧而保护药物不被氧化。

常用的水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和亚硫酸钠等。

前两种适用于偏酸性环境，后两种适用于偏碱性环境。

硫代硫酸钠在偏酸性条件下，形成亚硫酸并析出硫的微细沉淀。

半胱氨酸、蛋氨酸、抗坏血酸（维生素C）等也用作水溶性氧化剂。

油溶性抗氧剂主要是一些可提供质子的、具有酚羟基结构的化合物。

如没食子酸丙酯、（PG）、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、特丁基对苯二酚（TBHQ）[13]等。

这类抗氧剂主要用于脂性易氧化药物和油脂性辅料的稳定。

其作用机理是，通过与自氧化反应中的自由基结合而形成稳定产物，从而阻止反应的发生和进行。

如果制剂已经发生严重氧化或加入的抗氧剂浓度不足，则不能阻止氧化的进行。

α-生育酚（维生素E）、卵磷脂、抗坏血酸棕榈酸酯[13]等也可以作为油溶性抗氧剂使用。

常用的抗氧剂见表2-5。

有时在制剂中混合应用两种以上抗氧剂以提高稳定效果，如BHA与BHT结合使用，卵磷脂可用作维生素E抗氧的增效剂，两者与抗坏血酸棕榈酸酯或没食子酸丙酯结合使用等对油脂的稳定具有更好的作用。

但应注意的是，一些药物和辅料可与抗氧剂发生相互作用而改变药物的性质或使抗氧剂失效。

如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与生理活性的磺酸盐化合物，亚硫酸钠在pH5左右可使维生素B1分解、亚硫酸氢盐使氯霉素失活，甘露醇、酚类、醛类、酮类物质可降低亚硫酸盐类抗氧剂的活性等。

表2-5常用抗氧化剂

水溶性抗氧剂

常用浓度/%

油溶性抗氧剂

亚硫酸钠

0.1~0.2

叔丁基对羟基茴香醚（BHA）

0.005~0.02

亚硫酸氢钠

二丁甲苯酚（BHT）

焦亚硫酸钠

没食子酸丙酯（PG）

0.05~0.1

甲醛合亚硫酸氢钠

0.1

特丁基对苯二酚（TBHQ）

0.005~0.03

硫代硫酸钠

维生素E

0.05~0.5

硫脲

卵磷脂

0.025~0.25

维生素C

0.2

抗坏血酸棕榈酸酯

0.002~0.05

半胱氨酸

0.00015~0.05

蛋氨酸

硫代乙酸

0.005

硫代甘油

（4）金属离子螯合剂原辅料及生产过程中带入的微量金属离子对自氧化反应有显著催化作用，它们缩短氧化作用的诱导期，增加自由基生成速度。

如0.2mmol/L的铜能使维生素C氧化速度提高10000倍。

因此除严格控制原辅料的质量和可能带入金属离子的操作过程及设备外，还可以加入与金属离子螯合剂如依地酸（EDTA）、枸椽酸、酒石酸、磷酸或它们的盐、枸椽酸酯、二巯基乙基甘氨酸等。

因为螯合剂只能阻止金属离子的催化作用，而不能阻止氧化的发生，故一般作为抗氧剂的增效剂与之联合使用。

依地酸二钠常用量为0.005%~0.05%。

4.其它稳定化方法

（1）控制生产及贮存温度如前所述，提高温度将加速降解反应的进行，温度每升高10℃，反应速度增加2~4倍。

在许多生产过程中都需要采用加热操作，如溶解、干燥、灭菌等。

对于不稳定的药物选择最适的加热温度和加热时间，保证在既达到规定要求又不影响药物的稳定。

例如应避免对葡萄糖注射液的长时间热压灭菌，降低阿司匹林湿颗粒的干燥温度等。

对于那些对热非常敏感的药物如青霉素、链霉素等抗生素以及干扰素、白介素、重组人生长激素等生物技术产品，则不能采用加热灭菌，只能选用过滤除菌等工艺。

药品应贮存于阴凉处，控制温度在20~25℃范围。

特殊药品应在4~8℃或更低的温度下冷藏。

（2）控制湿度和水分在有水存在时，一些药物可能发生水解，在生产及贮存中减少药物与水的接触是防止水解的重要措施。

阿司匹林遇水分解成水杨酸，所以在制备其片剂时，如果采用全粉末直接压片工艺而避免含水的湿法制粒及干燥过程，有利于保证其质量。

对于容易吸湿的固体制剂，除保持贮存环境的干燥外，可在包装瓶内附加硅胶等干燥剂。

（3）改变剂型和工艺对稳定性较差的药物，可以针对降解反应类型在剂型设计、工艺中采取相应措施。

在水溶液中稳定性差的药物可以选择固体剂型或者选择非水溶液制剂。

例如将青霉素等采用冷冻干燥工艺制备成注射用无菌粉末等。

对湿热不稳定的药物可以采取直接压片工艺减少水分及干燥温度的影响，如前述阿司匹林片。

一些药物的吸湿及光敏性问题，可以通过用高分子辅料将药物微囊化、用环糊精制备成包合物、采用防潮或遮光材料包衣等方法解决。

四、矫味、着色与防腐的应用原则

1.概述

药物制剂除了保证安全、有效和稳定外，提高或改善病人用药的顺应性也是一项很有治疗意义和经济意义的工作。

一些药物的苦味、腥臭等不良嗅味常使病人不愿意用药，或者在服药时引起呕吐反应，一些药物制剂的外观或色泽可能使人产生厌憎或抵触情绪，甚至对药品的质量产生怀疑。

应用矫味剂与着色剂能在一定程度上掩蔽与矫正某些制剂的不足，使病人乐意服用，从而保证治疗的顺利进行。

特殊的色、香、味也可以作为一种药品的识别特征和品牌特征。

防腐剂是水性液体制剂或乳膏等含水半固体制剂常用添加剂，以防止制剂在贮存中滋生细菌或霉菌，保证制剂的生物学稳定性。

矫味剂、着色剂和防腐剂在制剂中的用量一般都很小，在药物治疗中起到辅助作用，但这些成分的加入也可使制剂的处方或工艺复杂化，有些则可能与药物产生相互作用，或者一些添加剂本身就有一定副作用，所以，应掌握在不影响药效等制剂质量的前提下必要时使用和限量使用这一原则，防止它们的滥用。

2.矫味剂

矫味剂（flavoringagents）是指能够掩蔽药物的不良嗅味或改善药物嗅味的一类添加剂。

矫味剂有甜味剂、芳香剂、胶浆剂以及泡腾剂等类型，可根据不同制剂的嗅味及矫味要求选择应用或合并应用。

芳香剂（spices）包括天然的植物挥发性芳香油或用芳香油调配的芳香水剂，如薄荷油、橙皮油、丁香油、香兰素、生姜油等，这些挥发油既可矫味也有一定防腐效能。

也包括用苯甲醛、桂皮醛、丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、香茅醛等各种合成香料成分相互调配而成的香精，如香蕉香精、桔子香精、柠檬香精、樱桃香精、草莓香精等。

甜味剂（sweeteningagents）的种类很多，如蔗糖、单糖浆、蜂蜜以及橙皮糖浆、枸椽糖浆、樱桃糖浆、甘草糖浆等各种果味糖浆。

果味糖浆既可增甜，还具有芳香气味。

应用糖浆时合用山梨醇、甘油或其它多元醇可以防止蔗糖的结晶，甘油本身也可用作甜味剂，同时又具有防腐作用。

对于糖尿病等一些不能服用蔗糖或对糖不能耐受的病人，或者为了满足一些病人减少蔗糖摄取或防止龋齿的要求，可以选用另一些天然甜味剂或合成甜味剂，如山梨醇、麦芽糖、木糖醇等，但价格较高。

也可使用糖精（saccharin,邻磺酰苯甲酰亚胺）、甜菊苷（stevioside）、甘草酸二钠等，这些甜味剂的甜度比蔗糖大几百倍，用量很少就可达到矫味的目的。

如糖精钠常用量为0.03%,甜菊苷常用量为0.025%~0.05%。

这些甜味剂的味感与蔗糖略有不同，如能与适量蔗糖配合使用则更加适口。

甜味剂对掩蔽苦味有较好效果，但在用糖浆矫味时常因粘度增加而使残留的苦味持久，加入薄荷油等芳香剂可改进其效果。

阿司帕坦（aspartame）又名蛋白糖，其化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，甜度是蔗糖的200倍，甜味与蔗糖接近，但热稳定性较差，不耐高温，甜度受pH影响，食用后在体内分解为相应的氨基酸，故苯丙酮酸尿症患者不能使用。

美国FDA在1992批准了另一种甜味剂阿沙苏法（acesufame），这也是一种非营养性甜味剂，甜度约为蔗糖的130倍，比阿司帕坦的热稳定性好[14]。

蔗糖、糖精钠和阿司帕坦的矫味特性的比较见表2-6。

表2-6甜味剂的比较

性质

蔗糖

糖精钠

阿司帕坦

来源

天然产物：

甘蔗、蜂蜜

化学合成：

邻磺酰苯甲酰亚胺，石油副产品

天门冬酰苯丙氨酸甲酯

相对甜度

1

300

180~200

苦味

无

中等或强度

回味

中等或强度，有时有金属味或苦味

热量

4/g

酸稳定性

好

很好

尚可

热稳定性

差

胶浆剂具有粘稠、缓和的性质，可以干扰味蕾的味觉而起矫味作用，常用的胶浆剂有阿拉伯胶、西黄蓍胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠等，胶浆剂与甜味剂结合使用可增进矫味效果。

泡腾剂是利用碳酸氢钠与枸椽酸或其它有机酸生成CO2，使溶液呈现酸性而麻痹味蕾而起矫味作用，与甜味剂和芳香剂混合使用可得清凉饮料类的佳味。

3.着色剂着色剂（colouringagents）是指改变制剂外观色泽的一类添加剂，分为天然色素、合成色素和不溶性色淀3类。

色素在制剂中的用量通常在0.0005~0.001%，为了保证色泽的均匀性和产品批与批的一致性，推荐采用色素的稀溶液或分散液进行混合。

另外，色素本身应对热、光、pH以及制剂中的抗氧剂、还原剂等其它辅料稳定，否则，生产和贮存时色泽的变化将影响药品的使用。

食用天然色素主要来自安全无毒的植物、矿物和微生物。

常用的有焦糖（深棕色）、叶绿素铜钠（绿色）、氧化铁（棕红色）、姜黄素、β-胡萝卜素（红黄色）、苏木、紫草根、红曲红（红色）等。

目前我国已研制开发了30多种天然色素。

焦糖俗称糖色，是将蔗糖加热至180~220℃并继续加热1.5~2h使失去两分子水而形成的深棕色稠膏状物。

目前我国批准食用合成色素主要有苋菜红、胭脂红、柠檬黄、胭脂兰（靛兰）和日落黄等。

最大用量不得超过万分之一。

不同色素可以调配成其它多种色泽，如苋菜红10%与柠檬黄90%可配成琥珀色。

选用色素时，一般考虑将制剂的色泽与制剂的嗅味相协调，如薄荷味、留兰香味选用绿色，橙皮味选用橙黄色，樱桃味选用红色等。

另外，要注意病人对色泽的心理。

如安眠药常用暗色，咳嗽糖浆常用咖啡色或樱桃色等。

外用制剂则可用伊红、品红、美兰、苏丹黄G等外用色素。

上述合成色素均为水溶性钠盐，有色离子可与具有相反电性的物质反应生成不溶性盐