龙胆泻肝丸用于细菌性阴道病的Ⅱ期临床试验方案Word格式文档下载.docx
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5家中心计划共纳入病例176例。
按3：
1的比例，试验组132例，对照组44例。
七、给药方案
于月经干净第3-7天开始治疗。
1、试验药用法
试验组：
龙胆泻肝丸：
口服，一次6g，一日2次。
甲硝唑安慰剂：
口服，一次400mg，一日2次。
对照组：
甲硝唑：
龙胆泻肝丸安慰剂：
2、疗程：
7天为一疗程，用药2周。
3、合并用药规定
除试验用药外，不得使用其它治疗细菌性阴道病的中、西药及与本病治疗相关的其他治疗。
八、疗效与安全性评价标准
（一）细菌性阴道病疗效判定标准（参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》有关内容制定）
（1）临床控制：
WOMAC评分减少≥95%。
（2）显效：
WOMAC评分减少≥70%，＜95%。
（3）有效：
WOMAC评分减少≥30%，＜70%。
（4）无效：
WOMAC评分减少不足30%。
（二）证候疗效评定标准（参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》有关内容制定）
（1）临床痊愈：
中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积减少≥95%。
中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。
中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。
中医临床症状、体征均无明显改善，证候积分减少不足30%。
注：
计算公式（尼莫地平法）为：
[（治疗前积分－治疗后积分）÷
治疗后积分]×
100%。
（三）单项证候疗效标准（计算消失率）
（四）不良事件轻重程度判断标准
1、轻度：
受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响；
2、中度：
受试者难以忍受，需要停药中止试验或做特殊处理，对受试者康复有直接影响；
3、重度：
危及受试者生命，致死或致残，需立即停药或做紧急处理。
九、试验进度安排
初步拟定自试验用药、相关物资及经费到位之日起12个月内完成全部观察工作。
临床试验方案（正文）
一、研究背景资料
龙胆泻肝丸是由湖北武汉市东山制药厂有限公司研制开发的中药制剂。
该制剂由龙胆草、黄芩、桅子、泽泻、柴胡、当归、车前子等中药组成,组成，具有清肝胆、利湿热的功效。
二、试验目的与观察指标
1、通过观察治疗前后症状体征积分变化，及与甲硝唑治疗的比较结果，评价龙胆泻肝丸治疗细菌性阴道病，湿热带下证的临床疗效。
（疗效性指标：
症状疗效，证候疗效，中医证候单项指标。
）
2、通过观察血、尿常规、便常规，心电图、肝（ALT）、肾（BUN和Cr）功能及出现的不良事件，对其安全性作出进一步评价。
三、试验总体设计
本试验采用阳性药对照、区组随机、双盲双模拟、多中心临床研究的方法。
所选病证为细菌性阴道病，湿热带下证，按3:
1比例分为试验组和对照组。
两组分别使用龙胆泻肝丸和甲硝唑，疗程为14天。
试验组为132例，对照组为44例，共计176例。
由湖北省人民医院、湖北中南医院、湖北协和医院、湖北同济医院和武汉市中心医院等单位共同承担。
对照药选择及理由：
甲硝唑是临床常用药，与试验用药功效相近，故我们选用甲硝唑作对照。
四、受试者的选择与退出
（一）细菌性阴道病的中西医诊断及量化分级标准
1、西医诊断标准
参照妇产科学，下列6项中有2项阳性者即可诊断为细菌性阴道病。
①匀质、稀薄、白色阴道分泌物，常粘附于阴道壁;
②阴道PH值＞4.5（PH值常为4.7～5.7，多为5.0～5.5）;
③氨味试验阳性，加入10%氢氧化钾（氨试验）有鱼腥样气味；
④线索细胞占全部上皮细胞20%以上者为阳性。
2、中医诊断标准:
参照《中药新药临床研究指导原则》（2002年）、王爱芹、曹慧娟主编的《实用中西医结合妇科学》（1996年第1版）,结合带下病的临床特点制定。
"
带下病:
带下量多,色黄,质粘稠,有臭气或如泡沫状或色白如豆渣状,伴局部及全身症状。
湿热下注证:
主症:
阴部疹痒、带下增多。
次症:
口苦而腻,坐卧不宁,纳谷不香,接触痛,尿痛,尿频数,尿黄,舌质红,苔黄腻,脉细数或滑数。
具备主症1项以上及次症2项以上,结合舌脉象,即可诊断。
3、细菌性阴道病的病情分级标准：
参照《中药新药临床研究指导原则》并根据中医证候积分及病原学检查判定病情。
轻度:
积分≤24分;
中度:
积分25～31分;
重度:
积分≥32分。
4、中医证候及体征检查分级量化标准
证候分级量化标准
主症
带下量
正常
（0分）
阴部潮湿不舒
（2分）
内裤有污迹不需垫卫生巾
（4分）
内裤污染明显垫卫生中
（6分）
色清
白带色
色微白或淡黄
（1分）
色白或黄
色灰白或黄绿如脓
（3分）
清稀
质稠薄
白带质
质稍稠
质稠厚
无味
有异味
白带味
腥臭
自秽
无
外阴阴部不适偶感疫痒
外阴痉痒
外阴阴部痛痒尚能忍受
外阴阴部痒痛剧烈难以忍受
次症
口苦而腻
有
纳谷不香
接触痛
尿急、尿频、尿痛痛
尿黄
坐卧不宁
舌脉:
舌质红,苔黄腻,脉滑或滑数
证候积分和=主症+次症。
局部体征（妇科检查）评分标准
细菌性阴道病
阴道分泌物（色黄稀薄
呈泡沫状）
阴道分泌物稍多
阴道后弯窿有堆积分泌物,量多
阴道内分泌物多并流出阴道口外
阴道粘膜
充血
充血、肿胀
阴道宫颈粘膜散在出血点或草莓状突出
外阴皮肤
充血
潮红充血
可见溃破
（二）受试者入选与排除标准
1、纳入病例标准：
（1）符合西医诊断标准；
（2）中医辩证属于湿热下注证者；
（3）年龄在18一50岁之间;
（4）签署知情同意书。
2、排除病例标准：
（1）不符合诊断标准者；
（2）年龄在18岁以下或50岁以上者；
（3）有药物过敏史者,过敏体质
（4）合并有心血管、肝、肾和造血系统肿瘤等严重原发性疾病,精神病患者。
（5）两周内做过相关治疗者。
（6）重度官颈糜烂,子宫内膜炎,妇科肿瘤,盆腔炎,性病等引起的白带异常或阴痒患者。
（7）在参加其他药物临床试验的患者；
（8）加本项临床试验的医务工作者。
（9）除滴虫、老年性阴道炎及外阴白斑,糖尿病、白塞氏病所引起的外阴瘙痒。
如果以上任何一项回答“是”，则患者不能纳入研究。
（三）受试者中途退出试验条件
1、脱落病例标准
[研究者决定退出]
（1）出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。
（2）试验过程中，患者发生其他疾病，影响疗效和安全性判断者。
（3）受试者依从性差（试验用药依从性＜80％或＞120％），或自动中途换药。
[受试者自行退出]
（1）无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者。
（2）受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。
2、脱落病例的处理
对于中途退出试验病例或失访脱落病例，研究者应积极采取措施，尽可能完成最后一次检测，以备对其疗效和安全性进行分析。
所有脱落病例，均应在病例报告表中，填写试验结论表及病例脱落的原因。
一般情况下有6种，即发生不良事件（包括药品不良反应和过敏反应）、缺乏疗效（病情恶化或出现并发症）、违背试验方案（包括依从性差）、失访（包括患者自行退出试验）、被申办者中止和其他。
（四）剔除病例标准
1、严重违反纳入或排除标准，本不应随机化者；
2、纳入后未曾用药者；
3、其他。
（五）中止试验（中途停止全部试验）的条件
1、试验中发生严重安全性事件，应及时中止试验；
2、试验中发现临床试验方案有重大失误，或者方案虽好但在实施中发生严重偏差，难以评价药物疗效，应中止试验；
3、试验中发现药物治疗效果较差，不具备临床价值，应中止试验；
4、申办者要求中止试验；
5、行政主管部门撤销试验。
五、治疗方案
（一）试验药物
1、试验药：
龙胆泻肝丸（由武汉市东山制药厂生产），每次口服6g，每日两次，规格：
3g/丸。
国药准字Z61021555；
由武汉市东山制药厂有限公司生产，批号：
1104003，有效期24个月。
2、对照药：
甲硝唑，每次口服400mg,每日两次，规格：
每粒100mg，12粒/板。
国药准字Z23020295；
由青岛宜利制药有限公司提供，批号：
100101。
有效期24个月。
（二）试验药与对照药的实际用量
试验药或对照药，按试验2周所需的最大数量，另加10%的富余量发放给受试者。
（三）药品的随机编盲与应急信件
1、随机编盲
采用分层区组随机设计法。
分层因素为5家中心，并按3:
1比例随机分为试验和对照组。
样本含量为试验组132例，对照组44例，共176例（含脱落放大10%），由5家中心共同完成。
分两级设盲：
一级设盲以组1、组2表示，二级设盲再分别指定组1、组2的试验组、对照组归属。
临床研究负责单位的专业统计人员会同申办单位代表（编盲者），负责用SAS软件产生中心编码分配随机数字、试验病例分配随机数字、处理组分配随机数字，及其《中心编码分配情况》（用于指定各中心分配的处理编码范围）、《试验病例随机编码表》（即“处理编码”，一级盲底）、《处理组分配情况》（二级盲底）。
申办者指定“与本次临床试验无关人员”按《试验药物包装表》进行药品（试验药与对照药）的分配包装。
上述两级盲底，连同随机数字的初始值、区组长度等，一式两份，密封后交由临床研究负责单位统计室和申办单位有关负责部门共同掌握。
全部药品编码过程应由编盲者书写成《编盲记录》存档。
2、应急信件的设立
本试验设立“应急信件”，信封上注明“龙胆泻肝丸临床试验应急信件”字样、药品编号，以及在紧急情况下的破盲规定等内容；
“应急信件”内含信纸，纸上印有相应的药品编号和组别，写清可能出现的不良反应的处理措施。
“应急信件”应密封，随药品分发至各中心，在试验结束后收回。
紧急破盲和揭盲程序，见本方案相关部分。
（四）药品包装、分发与保存
按照双盲双模拟方法包装药物。
每个受试者一个大包装，内含两个中包装，每个中包装内含试验药物及安慰剂14天量，内外包装分别贴统一标签。
1、标签上内容包括：
龙胆泻肝丸临床试验用药、批准文号、药物编号（按处理编码编制的试验药物顺序号）、功能与主治、服用方法、装量、批号、生产厂家、贮存条件等。
包装标签样式：
仅供临床研究使用
国药准字Z61021555药物编号：
001
龙胆泻肝丸临床研究用药
适应症：
细菌性阴道病（湿热下注证）
功效：
清肝胆、利湿。
用法用量：
包装规格：
每丸重3g，8丸/盒。
批号：
1104003
有效期：
24个月
贮存：
室温干燥处。
申办单位：
武汉市东山制药厂有限公司
注解：
由于有效期和盲法的原因，标签的批号用最早的批号。
2、试验用药品的分发与回收：
受试者入选后，由试验用药品管理员（每单位设试验用药品管理员，负责试验药品的保存、发放、回收、记录和返还或追还）按入选时间的先后顺序确定受试者编号，并根据随机编码表载明的组别依次发放药物，及时填写《试验用药使用记录》。
试验药物于用药开始时发放，并于最后复诊时回收剩余药物（或空盒）。
全部试验结束后，由药品管理员负责将剩余药品集中返还申办单位，填写《试验用药返还证明》存档。
3、试验用药品的保存：
建立试验药品试验期管理制度，设专柜保管试验药品，并储藏在通风、干燥、温度适宜的场所，由试验用药品管理员进行统一管理。
（五）用药方法
1、用法：
2周。
（六）药品清点和受试者用药依从性判断
1、试验用药品的清点
每次复诊时，观察医生应清点患者剩余的药品或空盒，询问是否按时按量服药，有无遗失、漏服、少服等情况，并及时记录在《病例报告表》中，以用于临床用药依从性的判定。
2、受试者依从性判定
在临床试验过程中，受试者的依从性主要是按规定用药，应使受试者充分理解按时用药的重要性，严格按规定用药，避免自行加用其他治疗方法。
受试者用药依从性的判定，采用药物计数法，必要时结合询问法：
试验用药依从性＝（已服用的处方总药物量／应该服用处方的药物总量）×
l00%
（七）合并用药规定
试验期间所有的合并用药（即其他疾病的治疗药物/治疗措施）均应详细记录。
包括药物名称、每日总剂量、使用原因、开始日期、中止日期或末次就诊时仍在使用等。
六、临床试验步骤
（一）各中心的任务分配
中心名称
中心编号
分配例数
湖北中南医院
01
16
湖北省人民医院
02
湖北协和医院
03
48
湖北同济医院
04
武汉市中心医院
05
64
合计
176
（二）研究工作的进度与活动安排
初步拟定自试验用药、相关物资及经费到位之日起6个月内完成全部观察工作。
（三）病例观察的具体步骤
1、受试者筛选：
对拟纳入的病例，先诊查病史、症状体征等情况，做相关的实验室检查，符合入选条件又不符合排除标准者，在取得本人的知情同意、签署“知情同意书”后，即可入选。
应将受试者的筛选情况记录在案，填写《受试者筛选表》存档。
2、正式开始试验：
确定入选后，开始按时间先后顺序、随机编码依次发放试验药物，并按要求进行药品发放登记，开始用药。
按要求认真书写《研究病历》并填写《病例报告表》，记录受试者的性别、年龄、病史、症状、体征，以及血常规、尿常规、便常规、心电图、肝功能（ALT）、肾功能（BUN和Cr）、B超等内容。
3、观察时点：
安全性观测指标在治疗前后各进行一次。
疗效观测指标中中医证候积分、相关各项症状在治疗前、用药第8天、治疗后、痊愈者停药1月后随访,各观测和记录1次,阴道分泌物检查（病原体检查）在治疗前、治疗后、痊愈者停药1月后随访,各检查1次。
4、病例随访：
对于发生不良事件（包括实验室检查出现异常）者，应追踪观察，直到得到妥善解决或病情稳定。
5、CRF表的填写：
在观察过程中，应认真及时填写CRF表，研究结束后应及时完成此表，并报本中心项目负责人，以供审查、核实。
七、不良事件的观察
（一）试验药品的常见不良反应
前期临床试验结果，未发现本药物有毒副作用。
（二）不良事件的记录
在《研究病历》和《病例报告表》中，设置“不良事件记录表”，要求研究者如实填写不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。
并判断不良事件与试验药物的关系，其五级判断标准。
1、不良反应评价指标（包括症状、体征、试验指标）
①不良反应出现的时间与用药时间吻合；
②不良反应与该药已知不良反应有关；
③不良反应不能用其它原因解释；
④不良反应停药后减轻或消失；
⑤不良反应在给药后再现。
2、不良反应判断标准
①肯定有关：
反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型，停药后改善，重复给药再出现该反应。
②可能有关：
反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它治疗方式有可能产生该反应。
③可能无关：
反应出现不太符合用药后合理的时间顺序，反应不太符合所疑药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它的治疗方式有可能产生该反应。
④肯定无关：
反应出现不符合用药后合理的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型，病人的临床状态或其它的治疗方式可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。
⑤无法判定：
反应出现与用药后的时间顺序无明确关系，与该药物已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。
肯定有关、可能有关、无法判定3项可视为药物的不良反应。
（三）不良事件的轻重度判断
轻：
轻度不适，受试者可以忍受不影响治疗，不需要特殊处理，对受试者康复无影响。
中：
中度不适，受试者难以忍受，需要特殊处理，对受试者康复有直接影响。
重：
危及受试者生命，致死或致残，需立即做紧急处理。
（四）严重不良事件的处理
在试验中如出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措施，保护受试者安全，并在24小时内报告当地省级药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局主管部门、申办者和监查员、临床研究负责单位伦理委员会，并通报各参试单位。
申办者将保证满足所有法律法规要求的报告程序。
（五）应急信件的拆阅和处理
随药品发放的应急信件，只有在该患者发生了严重不良事件、需立即查明所用药品的种类时，由各研究单位的主要研究者拆阅，称为紧急破盲。
一旦破盲，该患者即被停止试验，应作为脱落病例处理，同时将结果通知研究负责单位、申办者和监查员。
研究者应在病例报告表中记录揭盲的理由、注明日期并签字。
（六）未缓解的不良事件的随访
所有在疗程结束时尚未完全缓解的不良事件（包括药品不良反应），均应追踪观察至妥善解决或病情稳定。
八、临床试验的评估
（一）观测指标
Ⅰ、安全性观测:
1、一般体检项目,包括呼吸、心率、脉搏、血压、体温等。
2、局部皮肤、粘膜变化、对阴道局部的刺激性反应、全身反应等。
3、血、尿常规检查。
4、心电图。
5、肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Cr）。
Ⅱ、疗效性观测:
主要指标:
（l）中医证候积分
（2）阴道分泌物检查（病原体检查）
次要指标:
（3）相关各项症状
（二）病证疗效评定标准
1、中医证候疗效判定标准:
采用疗效指数法
疗效指数＝
×
100%
痊愈:
治疗后临床症状基本消失,疗效指数≥95%。
显效:
治疗后临床症状明显减轻,70%≤疗效指数<
95%。
有效:
治疗后临床症状减轻,30%≤疗效指数<
70%。
无效:
治疗后临床症状无变化,疗效指数<
30%。
2、中医主要症状疗效判定标准:
参照《中医证候分级量化评分标准》,将外阴疹痒、带下量0、2、4、6分分别评定为无、轻度（1级）、中度（2级）、重度（3级）:
将白带色、质、味0、l、2、3分分别评定为无、轻度（1级）、中度（2级）、重度（3级）。
其变化减为0为显效,减1或2级为有效,级别不变或增加为无效。
3、临床疗效判定标准:
参照《中药新药临床研究指导原则》（2002年版）制定。
中医证侯的主症消失,阴道分泌物检查正常,疗效指数≥95%,停药一个月经周期后无复发。
中医证侯的主症消失、次症明显减轻,阴道分泌物检查正常,95＜疗效指数≤70%。
中医证侯的主症、次症减轻,而阴道分泌物检查异常,或阴道分泌物检查下降一个等级,70%<
疗效指数≥30%。
治疗后症状及检查无明显变化,疗效指数<
4、局部体征（妇科检查）疗效评定标准:
症状消失。
症状明显好转,减轻两个级别。
进步:
症状好转,减轻一个级别。
症状无改变,或减轻不明显。
5、特殊检查单项指标
致病菌治疗后检查阴性为有效。
阴道清洁度:
I°
Ⅲ降至Ⅱ°
治疗前后无变化
九、数据管理
（一）《病例报告表》的记录要求
1、全部病例，无论是符合试验方案的病例还是脱落病例，均应按本方案规定，在完整准确书写《研究病历》的基础上，认真填写《病例报告表》。
各临床试验参加单位主要研究者应对本中心试验数据的真实性负责。
2、原始化验单必须齐全并粘贴在《研究病历》上。
《病例报告表》中记录的实验室检查数据或描述，要与《研究病历》中的原始检验报告核对无误，监查员应对此负责。
3、对实验室检查项目在临床可接受范围以外的数据，无论疗前疗后，研究者均应加以核实，属于非试验疾病或非允许合并的疾病所致者，应及时复查，确属异常者，疗前不能入选，疗后要追访至正常。
4、有关填表说明，见《研究病历》、《病例报告表》。
（二）数据库的建立和数据的锁定
1、负责本研究统计工作的单位，负责建立“龙胆泻肝丸临床试验专用数据库”及全部试验数据的录入工作。
采用Access数据库进行数据管理，数据录入采取二次录入方式，并对两人独立完成的数据库进行逐项核查、更正，确保录入数据的准确无误。
2、全部病例数据录入完成后，有关数据管理人员进行数据的逻辑核查，对所有核查疑问，数据管理员应填写“数据库核查疑问表”，通过监查员向研究者发出询问，研究者应尽快予以解答，数据管理员据此进行数据的修改、确认，必要时可再次发出疑问表，最后完成《数据盲态核查报告》，由主要研究者、申办者、统计分析人员和监查员在盲态下对数据进行最后审核，并按统计分析计划，划分分析人群后对数据库进行锁定。
3、一级揭盲后，进行统计分析。
然后，将《统计分析报告》提交临床试验工作会议，由各参试单位主要研究者讨论，进行二级揭盲。
最后，由各参试单位主要研究者完成临床试验分中心小结表，临床研究负责单位主要研究者完成多中心总结报告。
（三）揭盲规定
揭盲程序分两级。
数据锁定后，交统计人员进行统计分析时，进行一级揭盲，开出A、B组。
统计分析结束后，进行二级揭盲，开出试验组与对照组。
揭盲地点：
一
升级会员 