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生物药剂学
生物药剂学
何仲贵
第一章生物药剂学概述
主要内容
生物药剂学概述
药物吸收（口服药物、非口服药物）
药物分布
药物代谢
药物排泄
药物相互作用
生物利用度与生物等效性
一、生物药剂学定义
（biopharmaceutics,biopharmacy）
生物药剂学是研究药物吸收（absorption），分布（distribution），代谢（metabolism），排泄（excretion）过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
定义
吸收---药物用药部位向体循环转化的过程。
分布---指进入体循环的药物随血液向组织和脏器转运。
代谢----指一种化学结构的物质转变成另一种化学结构的物质。
这个过程在酶的参与下进行，又称生物转化。
排泄---指药物或代谢物排出体外。
其它生物药剂学术语
转运（transport）（吸收、分布、排泄）
消除（elimination）（代谢、排泄）
处置（disposition）（分布、代谢、排泄）
研究生物药剂学的目的
正确评价药剂质量
设计合理的剂型、处方及生产工艺
为临床合理用药提供科学依据
使药物发挥最佳的治疗作用
生物药剂学研究内容
固体制剂的溶出速率与生物利用度研究。
研究改进药物溶出速率与提高生物利用度的方法。
研究生物药剂学的研究方法。
根据机体的生理功能设计控释制剂。
研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础。
研究新的给药途径与给药方法。
第二章口服药物的吸收
第一节药物的胃肠道吸收
一、生物膜的结构与功能
（一）膜转运
（membranetransport）
药物吸收必须通过生物膜（或细胞膜）称膜转运。
生物膜组成：
磷脂质、蛋白质和少量糖。
生物膜结构：
1935年提出：
细胞膜结构类脂质双分子层（非极性基向内，极性基向外），是对称的。
上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。
膜上分布许多通道或“孔”，称膜孔。
小分子水溶性物质，可通过简单的扩散穿越这些种充满水的小通道被吸收，而大分子不能通过。
1972年提出生物膜液晶镶嵌模型
该模型仍为脂质双分子层。
特点：
１、膜结构的不对称性。
２、膜的流动性。
膜结构的不对称性和流动性与物质转运、细胞融合、细胞识别、细胞表面受体功能调节等有密切关系。
（二）药物生物膜转运的机制
＊被动扩散
＊促进扩散
＊主动转运
＊胞饮作用
＊离子对转运
１、被动扩散（passivetransport）
被动扩散——物质服从浓度梯度由高向低转运的过程。
在被动扩散过程中，生物膜处于被动状态对转运没有积极作用。
被动扩散属于一级数率过程。
Ficks定理
根据Ficks定理
Ｊ=Ｄ*Ａ*△C/LJ—透过生物膜的速度
D－－扩散系数
Ａ－－表面积
△C－－浓度差
Ｌ－－膜厚度
给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。
而药物的浓度受给药剂量的影响。
Dose越大，吸收越大。
被动扩散特点
（1）顺浓度梯度（高→低）
（2）不需载体
（3）膜对通过的物质无特殊选择性，不受共存的类似物的影响，既无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性。
（4）扩散过程与细胞代谢无关。
故不消耗能量，不受细胞代谢抑制的影响，也不会因温度影响代谢水平而发生改变。
被动扩散途径
（1）溶解扩散
（２）限制扩散
溶解扩散——由于生物膜为类脂双分子层，非解离型的脂溶性药物可以溶于液态脂质膜中，因此更容易穿过细胞膜。
对于弱酸或弱碱性药物，解离程度受pH限制。
脂溶性大易吸收，但太强时，渗入类脂层后与脂质强烈结合，不易向体循环转运。
限制扩散
通过微孔途径转运，细胞膜上有许多含水的蛋白质的细孔，孔径0.4～1nm，孔径带负电荷，只有水溶性的小分子物质（最好不带负电）和水可由此扩散通过。
易化扩散（促进扩散）facilitateddiffusion
由于人们不能用溶解扩散和限制扩散解释一些速度很快的转运，从而推测有载体参与的促进作用，并称其为促进扩散。
目前对载体的理化特性尚未十分明确。
现已证明，单糖类，氨基酸，季铵盐,糖等的转运为促进扩散。
促进扩散特点
⑴对转运物质有专属性要求,有载体参与,可被结构类似物竞争性抑制。
⑵有饱和现象
（3）不耗能
（4）顺浓度梯度
主动转运（activetransport）
生物体内一些必要的物质如Ｋ＋、Ｎa＋、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运，称主动转运。
这个过程需要消耗能量。
主动转运特点:
（1）逆浓度梯度转运。
（2）与细胞内代谢有关，故需消耗能量，可被代谢抑制剂阻断，温度下降使代谢受抑制可使转运减少。
（3）需要载体参与,对转运物质有结构特异性要求，结构类似物可产生竞争抑制。
（4）有饱和现象。
（５）有吸收部位特异性。
主动转运方式
（1）原发性主动转运:
即转运过程与细胞的能量代谢直接关联，这种转运方式中，载体本身为非对称性。
它将酶反应与离子转运相结合。
单向转运离子，常见的例子有小肠上皮细胞侧底膜上的Na＋/K+泵，胃酸分泌的H+/K+泵以及转运Ca+的Ca+泵等。
（2）继发性主动转运：
即转运物质与原发性主动转运中的转运离子相偶合，间接利用细胞代谢的能量而进行转运。
继发性主动转运在细胞中单糖类和氨基酸等重要营养物质的吸收方面和常见，也是膜转运的最普遍方式。
Na+/k+泵特异性抑制剂和ATP代谢抑制剂可以阻断主动转运。
胞饮作用（pinocytosis）
由于生物膜具有一定的流动性，因此细胞膜可以变形而将某些物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外这个过程称为膜动转运。
其中向内摄入为入胞作用，向外释放为出胞作用，二者通称胞饮。
摄取固体颗粒时称为吞噬。
某些高分子物质，如蛋白质，多肽类，脂溶性维生素和重金属等，可按胞饮方式吸收。
胞饮作用对蛋白质和多肽的吸收非常重要。
并且有一定的部位特异性，小肠下部较明显
胞饮的过程
细胞外液中的质粒吸附在细胞表面的某特异部位
细胞膜下陷
膜闭合成小囊胞
进而离断、微粒进入细胞内
离子对转运
某些高度解离的药物如季铵盐，磺酸和吗啡衍生物可在生理条件下，其吸收机制不能由其它机制来解释，这些阳离子化合物与胃肠道中内源性阴离子化合物粘蛋白形成电中性的离子对复合物。
故以被动方式转运方式进入细胞膜吸收。
口服药物的吸收
吸收部位很多，胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，但以小肠吸收最重要，因为小肠的生理结构适宜于药物的吸收，同时，在各种给药途径中，口服给药占绝大多数，因此我们重点讨论消化道吸收。
三、胃肠道的结构与功能
胃肠道由胃，小肠和大肠三部分组成。
胃的表面积较小但一些弱酸性药物可在胃中吸收。
液体剂型能与胃壁更好地接触。
有利于药物在胃中吸收。
液体剂型能与胃壁更好地接触。
有利于药物通过胃粘膜上皮细胞。
故吸收较好药物在胃中吸收机制主要是被动扩散。
小肠的结构
小肠分为十二指肠、空肠和回肠，长度6---7m直径4cm。
小肠表面有环状皱壁、绒毛和微绒毛。
故吸收面积极大约为200平方米。
其中绒毛最多的是十二指肠，向下逐渐减少，根据FICK定律,被动扩散的速度与表面积成正比.因此小肠（特别是十二指肠）是药物,食物等吸收的主要的部位.小肠中药物的吸收以被动扩散为主.同时其它吸收机理也有存在.如小肠也某些药物主动转运的特异部位.
大肠的结构
大肠包括盲肠,结肠和直肠.
大肠无绒毛结构,表面积小,因此对药物的吸收不起主要作用,大部分运行至结肠的药物是缓释制剂，肠溶制剂或溶解度很小的残余部分。
但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好的吸收部位。
大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。
第二节影响药物吸收的生理因素
１、胃肠液成分与性质
２、胃排空
３、药物在循环系统的运行
４、药物在肠中滞留时间
5、食物的影响
一、胃肠液成分与性质．
不同部位的胃肠液有不同的PH值
胃pH为1~3，十二指肠pH4~5，空肠和直肠的pH为6~7，大肠pH为7~8。
空腹时胃液pH为1.2~1.8。
正常饮食后pH变为3~5。
食物和药品对胃肠道的pH有影响
如
（1）制酸药使pH上升
（2）抗胆碱药（阿托品，普鲁本辛）和脂肪，脂肪酸，能抑制胃液分泌。
（3）十二指肠溃疡时胃液pH值也下降。
十二指肠以下pH逐上升。
药物吸收部位的pH值对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。
如前所述，大多数药物的吸收是属于被动转运，即非离子型的脂溶性药物才容易通过细胞膜，而分子型和离子型的药物比例是由药物的PKa和胃肠道的pH值决定的。
pH低有利于酸性药物吸收；pH高有利于碱性药物吸收
二、胃排空
胃内容物从幽门向十二指肠排出，称胃排空。
是按一级速率进行的。
其速率为胃空速率。
胃空速率
它可用胃空速率常数或半衰期（胃排空一半内容物的时间）表示：
LgV=LgV0–Ke/2.303t
V:
t时刻胃内容物的体积
V0：
初始时胃内容物的体积
Ke：
胃空率常数
T：
时间
药物以小肠吸收为主，而胃空率反映了药物到达小肠的速度，故对药物起效快慢，药效强弱和持续时间均有明显影响。
当胃空率增加时
①多速药物吸收快，但有些药物胃排空速率增加肠内运行的速率增加，故吸收减少。
少数部位特异性主动转运的药物（VB2）吸收可变差。
②胃空率增加对胃中不稳定药物和希望速效的药物（止痛片）更为有利。
影响胃空速率的因素
胃内液体的量
空腹与饱腹
胃内容物成分
延迟胃排空的药物
胃内液体的量
胃排出速率随内容物体积的增加而增大。
胃的扩张可增加排空速率，当胃中充满内容物时对胃壁产生较大的压力，同时，胃所产生的张力也越大，从而促使胃的排空。
所以饮大量水有利于吸收
原因
①促使胃排空
②稀溶液进入肠液后又能充分与肠壁接触，有利于肠壁吸收。
例：
人口服阿斯匹林饮水量75ml→150ml吸收速度增加一倍
空腹与饱腹
一般在空腹时胃空速率比饱腹时快.在空腹时用满杯温水服药可以提供最好的溶解和吸收条件
但饱腹时
①虽食物使胃张力加大,血流量增加,但总的来说由于食物各种影响,饱腹时胃空速率慢于空腹.
②食物要夺取水分使胃肠道内液体减少,因而延迟药物的溶解、崩解
③食物还能引起内容物粘度增加,影响药物向粘膜壁扩散。
所以大多数药物空腹服用吸收好。
（除刺激性大，胃中不稳定，主动吸收药外一般都尽可能空腹）
例如：
①扑热息痛，空腹20分钟达峰；早饭后服2小时达峰。
生物利用度研究中，通常要求受试者禁食其目的就是为了减少吸收相的变异误差。
也有一些药物不受空腹、饱腹的影响
有些药物饱腹时吸收率高，例如：
主动转运的药物。
空腹时胃空速度快，大量药物同时到达小肠特定吸收部位，由于吸收机制出现饱和而吸收不完全。
另外，空腹时间过长也不好，影响药物吸收。
胃刺激性大，胃中不稳定。
胃内容物成分
脂肪是所有食物中消化较慢的食物，含大量脂肪的饮食能延迟胃空速率3-6小时以上：
有些药物（灰黄霉素）在进食高脂肪食物时吸收率显著增加
①食物中若有脂肪存在时往往刺激胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速。
②由于胆汁中胆盐具有表面活性作用，故一般能增加难加难溶性药物的吸收。
延迟胃排空的药物
外源性或内源性鸦片类抗胆碱能制剂都能延迟胃排空。
抗胆碱药（如阿托品）
麻醉药（如吗啡）
止痛药（如阿司匹林）
β肾上腺素受体激动剂（如异丙肾上腺素）
而β受体阻滞剂（如普萘洛尔）能加速胃排空。
三、药物在循环系统的转运
1、血液循环
2、淋巴循环
（一）．血液循环
１、肝脏首过作用
２、血液速度影响吸收
肝脏首过作用
胃肠道血液丰富，占心输出量28%
药物经胃肠道吸收入血，再经门静脉到达肝脏，再进入全身循环。
吸收的药物随血液首先到达肝脏。
肝脏是药物的主要代谢器官，因为药物进入全身循环前首先受肝脏代谢称“首过效应”。
首过效应对药物的生物利用度和疗效有重要作用。
血液速度影响吸收
正常情况下，吸收部位的药物不会蓄积，一般药物从剂型中溶出速度或化合物本身的可吸收性是药物吸收的体内限制过程。
然而，有些情况下，进入胃肠道血管内血流量会影响药物吸收，若药物以主动转运或其他特殊膜转运，则药物吸收需依赖于细胞代谢产生的能量。
如血流载氧量降低，细胞代谢产生的能量少，可能影响药物的吸收。
高强度体育锻练可使胃肠道血流减少，ＶＡ，３－甲基葡萄糖在体育锻练时吸收减少
饮酒，血流加速，吸收量增加，引起中毒。
吃饭同时服药，血流量增加，按理有利吸收但融合其他因素，通常并不增加吸收，反而减少。
。
（二）淋巴循环
淋巴循环由淋巴管，淋巴组织，和淋巴器官组成
毛细淋巴管全身分布很广，比毛细血管更有通透性，合成淋巴管，淋巴干，淋巴导管
药物吸收后随淋巴液经毛细淋巴管，淋巴管、淋巴干，淋巴导管经胸锁骨下静脉注入大循环。
淋巴循环不经门静脉循环运行进入肝脏，故（无肝脏首过效应）
肠道淋巴管是转运脂肪，脂溶性维生素，胆固醇和酶的主要途径。
脂肪，脂溶性维生素淋巴转运的过程
脂肪，脂溶性维生素首先生成增溶的胶团或在小肠腔内形成乳剂。
食物中的游离脂肪酸甘油酯及其代谢物，从混有胆盐的胶团中以被动扩散的形式穿过小肠和微绒毛膜进入吸收的细胞
最后形成乳糜微粒，这些乳糜微粒与脂蛋白结合后体积较大，不能穿过毛细血管，被乳糜管摄入，进而从淋巴转运分布至全身
影响药物淋巴吸收的因素
1、药物的脂溶性：
高度亲脂性（分配系数为1000）的药物，选择性地通过肠道淋巴吸收。
2、吸收部位：
实验发现小肠前端为药物吸收的主要部位。
3、赋形剂的作用：
乙醇和表面活性剂，常使难溶性药物生物利用度增加，油溶性赋形剂的淋巴转运比水溶液或水混悬液要容易.
４、乳糜微粒的流动：
摄入高脂肪可使肠道淋巴管内的淋巴液流动加快，淋巴流动与滤过压力，血液流动和毛细管的穿透力均有关。
近年来淋巴转运的一些新药
①如环孢菌素，干扰素和一些免疫调节药都是选择性的释放于淋巴的药物。
②癌细胞转换也通过淋巴途径而存在于淋巴结内，因此，利用抗癌药靶向淋巴转运可提高治疗效果，减少毒副作用。
四、药物在肠内运行速率和滞留时间
⑴药物在肠内运行
主要有两种类型：
推进（蠕动）与混合。
蠕动-始终向前推进的运动。
蠕动也以每秒钟1～2cm的速度推动肠内容渐进向下移动。
混合—是由于肠收缩的结果。
使肠内容物与肠上皮组织充分接触，药物被充分吸收。
所以肠混合运动增加可促进药物吸收：
①水溶性差的药物，混合运动可增加其溶解速率，从而增加药物的吸收程度
②药物的吸收速度与肠内表面粘膜面积直接相关，混合增加了接触面，从而促进了吸收。
空腹时有利于药物吸收
①加速胃排空
②减少药物在小肠内与食物发生相互作用
③食物与药物共存时会减少药物与肠粘膜接触的机会
④此外，在食物存在下，肠内容物粘性增加也降低了药物向肠粘膜表面扩散的速度
⑵药物在肠中滞留时间
由于小肠是药物主要吸收部位，故滞留时间增大也吸收增大。
尤其一些缓释制剂或肠衣片更需在肠中滞留时间长
饭后，胃肠反射导致蠕动增加从而加速内容物运行速度。
五、食物的影响
食物除影响药物的胃空速率之外，对药物的吸收影响也是多种多样的：
食物的存在，消耗胃肠内水分，使胃肠道内的体液减少，固体制剂崩解、药物溶出减慢。
食物除减慢一般药物的吸收外，尚能提高一些主动转运及有部位特异性转运药物的吸收率。
脂肪性食物会促进灰黄霉素等难溶性药物的吸收。
第三节影响药物吸收的药物本身理化因素
PKa与pH
油/水分配系数
药物溶出速率
药物在胃肠道中的稳定性
一、脂溶性与解离度
PKa与pH
由于细胞膜结构决定，非解离型的物质和脂溶性高物质吸收比较容易。
而药物解离程度又受环境pH及药物本身pka脂溶性决定。
pH－分配假说
溶液中未解离型和解离型药物之比与pka和消化道pH的关系可用Henderson-Hasselbalch公式：
弱酸性药物pKa-pH=logCm/Ci分子型/离子型
pH↓有利酸性药的吸收
弱碱性药物pKa-pH=logCi/Cm
pH↑有利碱性药物的吸收
例：
阿斯匹林pKa3.5
胃PH=2.5分子型/离子型=10倍（吸收好）
肠中PH=6.5分子型/离子型=1/1000
肠表面积大，吸收也好。
油/水分配系数
油/水分配系数是指药物在有机溶媒中的溶解度与水中溶解度的比值。
油/水分配系↑数脂溶性↑越易吸收但过大也不好，因为药物渗入类质脂双分子层中，与质脂强制结合，不易向体循环转运。
所以吸收不如的药物可修饰结构，增加脂溶性。
二、药物溶出速率
固体药物首先崩解，药物溶于胃液中，溶解的药物透过生物膜吸收，由此崩解，溶出为药物吸收的限速过程，溶出快，吸收快。
影响溶出的因素：
基于Noyes-Whitney方程讨论：
dC/dt=DS/h*（Cs-C）
式中D为药物的扩散系数，S为固体药物的表面积，Cs相当于药物的溶解度，C为t时间药物在溶液中的浓度，h为扩散层的厚度。
影响药物溶出速度的因素有：
1、表面积
2、扩散层的溶解度
3、¶à晶型
4、无定型
5、溶媒化物
6、制成盐
7、固体分散物
表面积
颗粒越小表面积越大，溶出越快，吸收越好。
通常溶解度小的药，微粉化增加吸收
常用方法（机器粉碎法，微晶结晶法，固体分散法）
扩散层的溶解度
扩散层溶解增加，则药物吸收↑
增加溶解度的方法：
（1） 制成高度亲水性的弱酸盐（青霉素）
（2） 在弱酸性药物剂型中合用碱性物质
如NaHCO3，CaCO3等可使弱酸性药物周围PH值升高，增加溶解度，减少对胃的刺激
（3）提高溶出介质的PH，服用大量抗酸剂（不可取）
晶型
化学结构相同的药物，不同的结晶条件下得到的不同晶型溶解度不同，吸收也不同。
在多晶型中往往只有一种晶型是稳定的，其它是亚稳定型可以逐渐转变为稳定型，但转变是比较慢的。
无定型
药物可以以晶型存在，也可以以无空型存在。
无定型通常比晶型易溶解，因而可能使两者产生明显的生物利用度差异。
例新生霉素和氯霉素棕榈酸盐
无定型>结晶型
溶媒化物
某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶媒化物。
溶媒是水则称为水合物
无水称为无水物。
这些药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物<无水物<有机溶媒化物
制成盐
制成盐可增加药物的溶解度，也可增加难溶药物的吸收
弱酸性药物制成的碱金属盐、弱碱性药物制成强酸性盐后，它们的溶解度增大，溶解迅速。
固体分散体
难溶性药物以分子状态或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中，是一种能增加溶解度和溶出速度的方法。
三、药物在胃肠道中的稳定性
胃肠道中的pH或消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶的作用，往往会使药物降解或失活。
解决的方法
包衣、制成衍生物
第四节剂型及制剂因素对药物吸收的影响
1、剂型对药物吸收的影响
2、制剂处方对药物吸收的影响
3、制剂的制备工艺对药物吸收的影响
一、固体制剂的崩解与溶出
1、崩解：
吊篮法
素片<15min;糖衣片，胶囊<1hr；
肠溶衣盐酸中>2hr;
pH6.8磷酸盐缓冲液中<1hr
2、溶出：
转篮法、浆法、小杯法
剂型对药物吸收的影响
溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片
二、制剂处方对药物吸收的影响
制剂生产往往添加附加剂，完全无活性的赋型剂是一存在的，它对药物的吸收产生一定的影响。
增粘剂
络合剂
吸附剂与吸附作用
固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响
表面活性剂对吸收的影响
包衣制剂的特性与吸收的关系
增粘剂
溶液中及混悬液中加入，目的增加药物的稳定性，改善制剂的物理性质，但影响药物吸收
机制
影响胃排空速度、肠道速度，减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度。
络合物
药物在溶液中可能与该制剂中的辅料发生相互作用：
1、形成络合物
2、吸附作用
3、形成胶团
它们使药物在吸收部位的浓度减少。
吸附剂与吸附作用
吸附分为物理吸附与化学吸附
物理吸附是可逆的，存在平衡关系。
化学吸附是不可逆的。
活性炭对些药物有很强的吸附作用，吸附解离趋势小，使药物的生物利用度减少。
固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响
药物颗粒的大小
固体制剂的辅料
稀释剂
粘合剂
崩解剂
润滑剂
润滑剂
崩解剂
表面活性剂对吸收的影响
低浓度时
①增加体液对疏水药物润湿，吸收↑
②改变上皮细胞通透性，吸收↑。
高浓度>CMC
①药包裹在胶团中，减少吸收
②使细胞膜崩解或溶解，使部分膜蛋白变性或以薄层包在细胞膜周围，从而干扰吸收。
包衣制剂的特性与吸收的关系
包衣影响药物的吸收
包衣制剂中药物吸收的难易，不仅与衣层的性质和厚度有关，而且与药物溶解性有很大关系。
制剂的制备工艺对药物吸收的影响
1、混合方法
溶媒分散法优于直接混合
2、制粒操作和颗粒
3、压片时的压力。
三、剂型对药物吸收的影响
一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序为：
溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片
溶液型制剂
口服溶液剂后，药物的吸收一般快而且完全。
影响溶液中药物吸收的因素有：
药物的理化性质，络合物的形成，溶液的黏度，渗透压，胶团的增溶作用及化学稳定性等。
乳剂
一般乳剂的吸收比油溶液快。
乳剂中的油脂可以通过淋巴系统吸收。
混悬剂
影响混悬剂中药物的吸收的因素主要有：
药物颗粒大小、晶型、附加剂、分散溶媒种类、黏度及各组分间的相互作用等。
散剂
影响散剂中药物的吸收的因素主要有：
药物颗粒大小、晶型、稀释剂、药物溶出速度、及各组分间的相互作用等。
胶囊剂
影响胶囊剂中药物的吸收的因素主要有：
药物颗粒大小、晶型、附加剂、药物溶出速度、及各组分间的相互作用、组分对囊壳的作用等。
片剂
影响片剂中药物的吸收的因素主要有：
药物本身的物理化学性质、片剂辅料和工艺过程如制粒、压片的压力、包衣等对片剂的崩解、溶出过程的影响。
及各组分间的相互作用等
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