药厂产品工艺验证方案.docx

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药厂产品工艺验证方案

XXX工艺验证方案

编写

职务

签名

日期

工艺员

年月日

审核

部门

签名

日期

验证小组

年月日

生产管理部

年月日

质量部QC

年月日

质量部QA

年月日

批准

职务

签名

日期

质量负责人

年月日

1、概述：

XXX是公司的主要产品，为满足生产需求，现增加2200批量，按GMP要求，需进行工艺验证，同步验证该产品的配制时限及灌封时限。

验证前已对厂房、公共设施（净化空调系统、压缩空气系统、纯化水系统）、关键设备进行确认，并符合要求。

XXX工艺规程和各岗位操作规程已批准执行。

为保证产品质量及符合GMP的要求，对该产品进行验证。

2、目的：

确认按制定的XXX工艺规程、各岗位操作规程能生产出符合预定质量标准的产品。

3、适用范围

此方案适用于公司XXX增大批量的工艺验证及配制时限、灌封时限

4、职责

4.1参与验证部门的职责

部门

职责

质量负责人

负责验证方案、报告的审批；签发验证证书。

质量部QA

负责验证的计划和验证实施的协调工作，

负责验证方案和报告的审核、验证证书的发放；

负责监督验证实施；对验证过程的偏差、变更进行调查处理

负责验证文件的归档工作；

验证小组

负责验证方案的起草，并负责验证需要的培训工作；

承担验证项目的具体实施工作；并负责对验证偏差的调查；

负责验证资料和数据的记录、收集、评价工作；

根据验证结果，出具验证报告，整理验证资料递交质量部；

生产管理部

负责审核验证方案和验证报告，负责协调、确保验证顺利进行。

质量部QC

负责QC检测项目的取样方法及检测方法的制定，并负责验证的取样及检测工作。

4.2验证小组成员

验证小组成员

工作部门

职责

XX车间

验证小组组长，负责组织实施验证方案。

负责验证方案及报告的起草；

参与验证实施，负责验证数据汇总分析记录。

生产管理部

负责审核验证方案和验证报告、参与验证偏差调查

质量部QC

负责取样和检测样品，并出具报告。

质量部QA

监督验证实施过程，参与验证偏差调查。

5、参考或引用文件

●《药品生产质量管理规范》2010修订版及其附录

●《中国药典》2015版

●《药品生产验证指南》2003版

●《药品GMP实施指南》2010版

6、风险分析确认

XXX生产系统进行风险分析，评估整个系统在运行过程中各种工艺因素对产品的影响，并确定是否需要验证。

以下风险分析方法、评估等级标准参照文件《质量风险管理规程》的FMEA法，如果S、P、D值等于或超过4，RPN值等于或超过8，应考虑对该项目进行验证。

项目

潜在的风险

严重性

（S）

发生可能性（P）

可识别性（D）

RPN

验证活动和措施

操作人员

身体健康状况

影响产品质量。

3

2

4

24

确认生产操作人员身体健康。

操作规范

4

4

3

48

确认是否对有关操作者进行了相关培训。

培训合格。

生产环境

洁净区环境不符合要求，给产品带来微生物污染、尘埃粒子污染。

3

3

3

27

确认洁净厂房符合GMP要求；产品生产过程，环境监控符合要求。

公用设施

工艺用水、净化压缩空气不符合要求，影响产品质量。

4

2

3

24

各公用设施系统经过确认，符合要求。

设备

设备故障不断，无法正常运行，影响产品质量。

4

3

2

24

确认设备在确认有效期内，能正常运行。

原辅

料

不适用的原辅料，影响产品质量。

4

2

3

24

确认原辅料由合格供应商提供，并化验合格。

操作规程

操作规程不合理，影响产品质量。

4

3

2

24

确认所使用的文件经过批准。

配料：

生产

批量

批量增大，影响产品的均匀性，产品质量稳定性。

4

2

2

16

按规定的批量生产，所配药液应符合预定质量标准。

原辅

料称

量

主药称量不准确，含量不合格。

辅料称量不准确，影响产品稳定性。

3

2

4

24

确认电子计重秤、称重显示器已校验，物料按工艺处方称量，称量应复核。

主药分散

料液粘稠度

影响药液分散、混悬效果

3

2

3

18

确认主药初分散体积、精研机进料泵频率、主机转速等参数符合铝碳酸镁混悬液工艺规程要求

精研机进料速度

4

3

3

36

精研机主机转速

4

3

2

24

加热

保温

煮沸时间

影响药液分散、混悬效果，增加微生物污染水平。

3

2

3

18

确认按工艺规程执行。

煮沸温度

搅拌时间

影响产品均匀性。

4

2

4

32

药液进行含量检测，证明配制药液的均匀性。

灌封

装量

不足标示装量

4

3

3

36

按工艺规程进行过程控制，在灌装过程取样检测装量。

封口质量

塑瓶铝箔封口不严

4

4

3

48

按工艺规程进行过程控制，灌封过程取样检查封口情况。

药液放置

时间过长，微生物污染

4

2

3

24

生产过程检查存放时限符合工艺规程要求。

包装

包装材料、包装三期错误，影响产品质量，造成用药错误，客户投诉。

4

2

1

8

印制时检查、校对；

包装前检查核对包材。

7、验证先决条件确认

7.1.主要生产设备确认：

7.1.1目的：

进行产品验证前，确认生产该产品用到的主要设备已经过相关确认、处于有效期内且完好待用。

7.1.2确认项目、方法及可接受标准

设备名称

设备编号

确认方法

可接受标准

检查各设备的验证证书、设备状态标识。

设备确认处

于有效期内且完好待用。

7.1.3确认结果记录于：

“附表01：

主要生产设备确认记录”。

7.2.主要相关文件确认

7.2.1目的：

确认在本次验证中将要用到的工艺规程、操作规程、检验操作规程及记录均已得到批准并可用。

7.2.2确认项目、方法及可接受标准

文件名称

文件编号

确认方法

可接受标准

检查各文件版本、内容

详细、准确、可操作，为批准的现行文件。

7.2.3确认结果记录于：

“附表02：

文件检查确认记录”。

7.3生产人员身体健康及培训确认

7.3.1目的：

确认参与执行本方案的操作人员及QA、QC人员均都已经过培训，熟悉方案的内容，且直接与药品接触的人员均已经过健康体检合格。

7.3.2确认项目、方法及可接受标准

项目

确认方法

可接受标准

直接与药品接触的人员身体状况

查阅人员最近一次的身体检查档案。

按照要求进行了规定项目的检查，检查结果符合健康标准，并在有效期内。

相关培训

查阅培训记录

已接受本次方案相关内容的培训。

7.3.3确认结果记录于：

“附表03：

验证人员确认表”。

7.4测试用仪器仪表确认

7.4.1目的：

进行本次验证前，确认验证中需要使用到的检测仪器经校验合格、在有效期内并能正常运行。

7.4.2确认项目、方法及可接受标准

名称

确认方法

可接受标准

量筒

现场检查校验标识、设备状态标识。

有校验或检定合格，并在有效期内且完好待用。

7.4.3确认结果记录于：

“附表04：

测试用仪器、仪表确认记录”。

7.5公用系统确认

7.5.1目的：

在进行本次验证前，确认生产铝碳酸镁混悬液所涉及到的厂房、空气净化系统、工艺用水系统等公用设施已经过相关确认或验证，处于有效期内且日常监控结果符合规定。

7.5.2确认项目、方法及可接受标准

项目

确认方法

可接受标准

液体车间厂房及设施确认

检查验证证书和日常监测报告

公共系统经过确认合格，验证证书处于有效期内；

日常监测结果符合规定。

液体车间净化空调系统确认

净化压缩空气系统确认

液体车间纯化水系统确认

7.5.3确认结果记录于：

“附表05：

公用系统确认记录”。

7.6验证用物料确认

7.6.1目的：

在进行本次验证前，确认用于生产铝碳酸镁混悬液的所有原辅料检验合格，并经QA部门审核放行，数量满足生产要求。

7.6.2确认项目、方法及可接受标准

物料名称

确认方法

可接受标准

领料、称量时核对物料状态标识

物料经QA放行，在有效期内；品名、规格、数量满足生产要求。

7.6.3确认结果记录于：

“附表06：

验证用物料确认记录”。

8、生产工艺验证：

8.1生产工艺概述：

8.1.1配料：

。

8.2验证批次：

本验证采用连续生产的3批铝碳酸镁混悬液（批量：

2200L）进行验证，具体如下：

序号

规格

批量

批号

包装规格

1

2

3

8.3工艺流程图

8.4关键工艺参数确认：

8.4.1目的：

确认产品生产过程各关键工艺参数符合现行工艺规程要求。

8.4.2关键参数确认项目、方法及可接受标准：

岗位

项目

可接受标准

确认方法

配料

原辅料复核

主药初分散体积

精研机进料泵频率

精研机主机转速

煮沸保温时间

煮沸温度

冷却温度

配制体积

搅拌时间

灌封

灌装速度

装量

封口质量

包装

数量

准确，与标示数量一致

包装过程随机抽查，每批2次

标签、纸盒、纸箱“三期”

正确、清晰、完整，与待包装产品一致

贴标质量

包装线上取10瓶检查，贴标应平整、端正、牢固、字迹清晰，倾斜度不得大于3mm.。

装盒、装箱

包装线上取10盒、3箱检查，瓶、盒、说明书、合格证等数量应准确无误，排放整齐，封箱应牢固、严密；不得检出渗漏瓶。

8.4.3确认结果记录于：

“附表07：

关键工艺参数确认记录”。

8.5关键步骤的中间产品的质量评估

8.5.1目的：

对各关键工艺步骤的中间产品进行取样检查，评价其关键质量属性的均一性及与质量标准的符合性。

8.5.2中间产品质量评估

工艺步骤

评估项目

评估方法及标准

取样计划

取样量

取样

位置

样品编号

主药分散

颗粒细度

配液

含标示量

微生物限度

搅拌结束用经灭菌的取样瓶取样，每批1个样

100ml/样

配液罐取样口

W-1-N

配制结束用经灭菌的取样瓶取样存放12小时

W-2-N

配制结束用经灭菌的取样瓶取样存放16小时

W-3-N

配制结束用经灭菌的取样瓶取样存放20小时

W-4-N

配制结束用经灭菌的取样瓶取样存放24小时

W-5-N

灌装

装量

每个灌装头取1瓶检查，不少于标示装量

每批按灌装时间前、中、后取样，每批共取3个样

10瓶/样

灌装机出口

G-前-n-N

G-中-n-N

G-后-n-N

（n:

1~10）

封口

随机取连续的8瓶检查，封口严密、平整。

8瓶/样

封口机出口

F-前-n-N

F-中-n-N

F-后-n-N

（n:

1~8）

含标示量

按，含标示量91.0～109.0%。

RSD≤3%

按灌装时间前、中、后取样，每批取3个样

100ml/样

灌装机出口

G-前-N

G-中-N

G-后-N

微生物限度

按《XXX检验操作规程》检验，符合内控标准。

灌装开始8h取样

100ml/样

配料罐取样口

G-1-N

100ml/样

灌装机出口

G-2-N

灌装开始9h取样

100ml/样

配料罐取样口

G-3-N

100ml/样

灌装机出口

G-4-N

灌装开始10h取样

100ml/样

配料罐取样口

G-5-N

100ml/样

灌装机出口

G-6-N

灌装开始12h取样

100ml/样

配料罐取样口

G-7-N

100ml/样

灌装机出口

G-8-N

灌装开始14h取样

100ml/样

配料罐取样口

G-9-N

100ml/样

灌装机出口

G-10-N

备注：

N代表验证批次，用1,2,3表示；

检验结果记录于“附表08：

关键步骤的中间产品的质量评估记录、附表09：

灌封质量检查记录”。

8.6成品质量评估:

8.6.1目的：

对XXX成品进行取样检查，评价其关键质量属性的均一性及与质量标准的符合性。

8.6.2检验方法：

按《XXX检验操作规程》、《成品取样操作规程》取样检验。

8.6.3检验项目及标准：

检验项目

法定标准

内控标准

性状

鉴别

制酸力

颗粒细度

碱度

沉降体积比

含标示量

装量

包装

微生物限度

需氧菌

霉菌和酵母菌

大肠埃希菌

8.6.4检验结果记录于“附表10：

成品质量检验结果汇总”。

9、偏差处理：

9.1验证过程中出现的各类不符合项均应填写“偏差处理单”并对偏差进行编号，偏差编号同时记录在相应验证记录中偏差编号项下。

9.2所有偏差都应进行偏差分析，评估偏差危害程度，判断是否为关键偏差，如果是关键偏差需要调查并采取纠偏措施，对适当的判断，调查、纠偏措施及纠偏措施有效性的确认应记录在“偏差处理单”。

确保不会对后续验证和产品质量带来负面影响。

9.3将本次验证的偏差记录在偏差汇总表中。

“附件三：

偏差汇总表”。

汇总表包括：

是否已成功解决，对验证结果是否有影响，记录偏差号、发生日期、验证记录编号，偏差处理的附件、解决日期。

9.4偏差处理相关记录应附在验证报告中。

10、变更

10.1涉及到方案变更时，需要对其进行风险评估分析。

评估的结果决定是否需要重新制定验证方案还是修改可接受标准。

10.2对变更进行编号，记录变更的风险评估分析和结果。

10.3将本次验证的变更记录在变更汇总表中。

“附件四：

变更汇总表”。

汇总表包括：

变更偏号、发生日期、变更简述、批准日期。

10.4验证变更相关记录应附在验证报告中。

11、最终结论及评估

由验证执行人员负责收集验证执行过程中的相关资料和数据，起草验证报告并做最终的总结及评价。

由生产部及质量部QA对验证方案和验证报告进行审核，审核应包括：

a）执行过程中是否有遗漏？

b）实施过程中对验证方案有无修改？

修改原因、依据以及是否经过批准？

c）过程中的记录是否完整？

d）结果是否符合标准要求？

偏差及对偏差的说明是否合理？

是否需要进一步补充确认？

由质量管理负责人对最终结论进行批准。

12、再验证周期

12.1.每三年进行一次周期性再验证。

12.2.厂房与设施、关键设备、主要原辅料等影响产品质量的关键因素变更时应及时进行再验证。

12.3.生产处方、生产批量、工艺或工艺参数变更时，应进行再验证。

13、验证附件清单：

编号

附件名称

附件一

铝碳酸镁混悬液工艺验证进度计划表

附件二

铝碳酸镁混悬液工艺验证记录

附表01：

主要生产设备确认记录

附表02：

文件检查确认记录

附表03：

人员身体健康及培训确认表

附表04：

测量用仪器仪表确认记录

附表05：

公用系统确认记录

附表06：

验证用物料确认记录

附表07：

关键工艺参数确认记录

附表08：

关键步骤的中间产品的质量评估记录

附表09：

灌封质量检查记录

附表10：

成品质量检验结果汇总

附件三

偏差汇总表

附件四

变更汇总表

14、文件变更历史

文件版本号

变更原因、依据及变更内容

00

新文件建立