2丁晓强继续医学教育教材AKI病理生理及其进展Word文档格式.docx
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虽然许多缺血性或中毒性AKI患者并没有细胞坏死的形态学证据，而表现为非致死性损伤或凋亡，但急性的肾小管细胞损伤通常还是称为急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis,ATN）。
在肾性AKI中也包括各类血管病，肾小球肾炎和肾小管间质疾病。
缺血性急性肾损伤
缺血性ATN的发病机制
缺血性AKI的发病机制仍未完全阐明，目前认为肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate,GFR）的下降主要涉及微血管内皮细胞损伤（肾血流动力学异常）和肾小管细胞损伤，最终引起GFR显著下降，且常发生于光镜下肾脏尚未出现显著病理改变的情况下。
肾缺血缺氧引起的肾内、肾小球内血流动力学异常可能是ATN的始动和持续进展的因素，其主要特点为肾血浆流量下降和表现为肾皮质血流量减少、肾髓质充血的肾内血流重新分布。
缺血性AKI时，肾脏灌注不足导致GFR下降的机制包括：
①肾小球滤过压的下降，可引起GFR直接下降。
滤过压下降原因是入球小动脉血管收缩和近端小管阻塞。
入球小动脉血管收缩是由内皮细胞损伤，引起血管活性物质失衡、血管收缩活性相对增强所致[1]；
②小管回漏，引起有效GFR下降。
进入小管/尿路的滤出液回漏至肾间质，进而重吸收回到体循环。
滤出液的回漏见于上皮细胞损伤脱落（基底膜裸露）以及细胞间紧密连接丧失的情况下。
在正常情况下，肾小管壁对部分滤出液成分不通透。
ATP耗竭时可发生紧密连接断裂，使得钠及其它溶质回漏进入肾间质；
③小管堵塞，坏死小管上皮细胞及T-H蛋白脱落形成管型造成堵塞（见图1）。
此外，炎症在AKI中起关键作用，炎症参与了急性缺血性肾损伤时的小管损伤及GFR下降的发病。
肾脏的解剖特性决定了它容易发生缺血性损伤。
众所周知，肾脏接受了约20%-25%的心输出量，而其中大部分血液直接流向了皮质区域。
从出球小动脉分枝出去的球后血管最终形成直小血管。
直小血管血流量低，这是逆流倍增的主要机制，以保证充分的水的重吸收和溶质的排出，但也使得髓质部位较肾脏其它部位低氧，如皮质部位的血氧分压约在50mmHg左右，而外髓部位仅10-20mmHg，因此血氧供应稍有下降便可致外髓发生缺氧性损伤。
局部的血管平滑肌细胞和内皮细胞受到缺氧性损伤后将导致细胞储备能量的耗竭和细胞骨架的破裂。
这种细胞的变形和微循环缺氧将直接导致内皮细胞和红细胞发生相互作用，使得红细胞淤积，这一现象犹如发生镰状细胞性血管闭塞。
已有研究采用电视显微镜技术发现，肾脏发生缺血性损伤后虽然肾小球毛细血管袢内血流量减少，但血液仍然是流动的，而管周毛细血管内却已经出现了血液的淤滞，并且再灌注后复流延迟甚至无复流[2]。
所以，髓质的缺氧通过内皮细胞结构破坏和内皮细胞与红细胞的相互作用使初始的肾损伤进一步扩大蔓延。
不仅如此，它还将使肾脏更加容易遭受其它形式的打击，如氨基糖甙类药物。
包括我们实验室在内的国内外较多研究都讨论过中性粒细胞在缺血/再灌注损伤AKI动物模型中的作用。
部分研究发现阻断中性粒细胞的迁移能力和活性可以减轻肾损伤，但也有研究报道抑制中性粒细胞的活性并不能对ARF产生保护作用。
炎症的发生起始于中性粒细胞迁移至血管内皮。
选择素及其配体的相互作用通过减慢中性粒细胞的迁移，使其牢固地黏附于内皮，然后进一步的迁移和扩散。
无论是在大鼠还是小鼠的实验中均发现阻断选择素配体可以产生一定的肾脏保护作用，但不能减轻中性粒细胞的浸润，提示基于选择素信号通路的治疗手段所产生的肾脏保护作用并不依赖中性粒细胞途径[3]。
根据上述研究结果，目前正在进行一个多中心的临床试验观察阻断选择素配体对尸肾移植后急性缺血性肾损伤的保护作用。
在选择素作用结束后，中性粒细胞发生黏附和迁移的调节因素是整合素和ICAM-1的相互作用。
研究显示通过阻断整合素CD11/CD18可以减轻大鼠IRI。
我们既往的研究也提示，发生IRI的大鼠肾脏内ICAM-1表达增加，而采用缺血预处理的方法可以降低ICAM-1的表达从而减轻肾脏IRI损伤[4-5]。
针对ICAM-1的临床试验也已开展。
最初的研究发现ICAM-1单抗可以降低高危移植患者发生移植物失功，但随后开展的RCT研究却发现，即使采用ICAM-1单抗短期内抑制了ICAM-1的活性也不能降低急性排异反应和迟发性移植物失功的发生率。
更重要的是，将上述实验结果应用于临床的主要逻辑性挑战在于提示ICAM-1单抗具有肾脏保护作用的相关动物实验中所设计的给药时间均在肾脏缺血发生前，而应用于人体只能是缺血发生后。
虽然经典的免疫学动物模型或AKI模型并未发现T细胞在缺血性ARF中的作用，但在人的ARF肾组织标本中却发现大量单个核细胞而非中性粒细胞浸润直小血管，且T细胞分泌的细胞因子也在实验性IRI动物模型中被发现[6]。
此外，在肾脏IRI中调节中性粒细胞的白细胞黏附分子（如选择素、CD11/CD18和ICAM-1）同样可以介导T细胞的黏附；
采用特殊染色法也发现在大鼠和小鼠的IRI肾组织中存在T细胞的浸润。
以上结果促使人们着手研究T细胞在肾脏IRI损伤中的调节作用，结果发现T细胞确实介导了AKI的发生。
但通过对ARF不同病情阶段进行的研究又发现特定的T细胞可能对ARF起不同的作用，如Th1可能是有害的，而Th2可能具有保护作用。
认识到T细胞在ARF中的作用使我们有机会将目前已广泛使用的作用于T细胞的相关药物用于ARF的防治。
此外，还有很多其它的炎症通路介导了AKI的发病，如Toll受体（TLRs）等。
有关细胞因子和趋化因子在ARF中的致病作用仍然是发展迅速的有前景的研究领域。
缺血性ATN的病理生理分期
引起肾脏缺血最常见的原因是肾血流量下降。
从肾前性氮质血症进展到缺血性ATN一般经历四个阶段：
起始期、进展期、持续期及恢复期（见图2、图3）。
在ATN之前常有肾前性氮质血症阶段，ATN不同于肾前性氮质血症之处在于ATN时肾小管上皮细胞出现损伤。
ATN好发于心脏大手术后、严重创伤、大出血、脓毒症和/或容量衰竭。
暴露于肾毒性药物或先前合并慢性肾脏病也均为ATN高危因素。
由于肾脏细胞修复再生需要一定时间，故肾脏灌注恢复正常后通常还需要1~2周ATN才能痊愈。
在缺血性ATN起始期（持续数小时至数周），由于肾血流量下降引起肾小球滤过压下降，上皮细胞坏死脱落形成管型导致小管内滤出液受阻，肾小球滤出液因上皮细胞损伤回漏进入间质等原因，GFR开始下降。
缺血性损伤在近端肾小管的S3段和亨氏襻升支粗段髓质部分最为明显。
因此处溶质主动转运功能（ATP依赖）非常活跃但在外髓部位局部氧分压较低，对缺血缺氧十分敏感。
缺氧损伤可引起局部细胞（小管上皮细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞等）能量储备（ATP）的耗竭、溶质主动转运受抑制，进而导致细胞骨架瓦解、细胞极性丧失、紧密连接完整性破坏、氧自由基形成。
如果肾血流量及时恢复，则肾损伤局限在此阶段。
如果肾血流量不能及时恢复，则细胞损伤进一步加重引起细胞凋亡、坏死。
在进展期，病变特征为肾内微血管充血引起内皮细胞损伤，缺血性损伤和炎症反应持续加重。
病变尤以皮髓交界处最为明显。
低氧还促使红细胞发生类似于镰状细胞血管闭塞危象时的沉积。
皮髓交界处内皮细胞功能障碍及白细胞粘附可进一步影响局部再灌注。
在持续期（常为1～2周），GFR仍保持在低水平（常为5～10mL/moin），尿量也最少，各种尿毒症并发症开始出现。
但小管细胞不断修复、迁移、增殖，以重建细胞及小管的完整性。
此期全身血流动力学改善但GFR持续低下，原因不明，可能与肾内血管的持续收缩、内皮细胞损伤后释放血管活性物质失调诱发髓质缺血、髓质血管充血、肾实质细胞或白细胞释放炎症介质和活性氧引起的再灌注损伤等有关。
此外，上皮细胞损伤还可通过管-球反馈引起持续的肾内血管收缩，远端肾小管的致密斑感受到近端肾单位重吸收障碍引起的远端钠排泄增加，刺激邻近的入球小动脉收缩，肾小球灌注和滤过下降，并形成恶性循环。
在缺血性ATN恢复期，小管上皮细胞逐渐修复、再生，正常的细胞及器官功能逐步恢复，GRF开始改善。
此期如果上皮细胞功能延迟恢复，溶质和水的重吸收功能相对肾小球的滤过功能也延迟恢复，可伴随明显的多尿期。
缺血性ATN的小管病理生理变化
缺血性ATN时，由于肾小管功能受损，引起肾小管钠再吸收能力下降（钠排泄分数FENa>
2）、水重吸收能力下降和GFR快速下降。
但动物模型和人类缺血性ATN时的肾小管病理生理变化并不完全相同。
在动物缺血性ATN模型，GFR的下降主要是由于坏死细胞碎屑堵塞小管引起的鲍曼氏囊内静水压升高所致，入球小动脉收缩则降低肾小球毛细血管静水压，进一步降低肾小球毛细血管内外静水压差。
动物缺血性ATN模型的特征是有效GFR的下降，有效GFR是指能使肾小球滤出液最终成为尿液的滤过率。
在人类缺血性ATN，Alejandro等[7]比较了同种异体肾移植术后早期移植肾滤过正常及滤过低下的患者，发现移植肾滤过低下患者的肾小球跨毛细血管静水压差显著低于滤过正常的患者（20-21mmHgvs34-45mmHg,p<
0.001），但两组患者的移植肾均只有约2%的近端肾小管细胞出现坏死（p>
0.05），只有约1%的小管细胞脱落进入肾小管管腔（p>
0.05）。
作者认为肾小球跨毛细血管静水压差下降是引起移植肾缺血后损伤导致滤过低下的主要原因，而入球小动脉收缩则是引起肾小球跨毛细血管静水压差下降的主要原因。
不过作者同时发现，虽然坏死小管细胞的比例低，但大约50%的近端小管细胞顶端刷状缘部分或全部消失。
随后，研究小组进一步发现，肾移植术后3~7天，移植肾仍处于ATN持续期的患者滤出液的57%发生跨小管回漏，但移植肾ATN处于恢复期的患者几乎没有发生跨小管回漏。
组化分析显示ATN持续期患者近端小管细胞的膜相关粘附复合物（membrane-associatedadhesioncomplexes）明显异常，但远端小管细胞以及ATN处于恢复期患者的小管细胞均未见膜相关粘附复合物的异常。
闭合小带复合物（zonulaoccludenscomplex）及粘附复合物（adhesionscomplex）染色显示小管细胞靠近顶端膜区的细胞骨架蛋白强度减弱、出现再分布[8]。
作者认为，近端小管细胞紧密连接及细胞-细胞粘附完整性的破坏可能为ATN持续期移植肾滤出液的回漏提供了一种旁细胞途径。
电子显微镜检查则显示ATN持续期和恢复期患者的近端小管细胞顶端膜区和基底侧膜区出现破坏，但未见明显的细胞脱落及小管基底膜剥脱。
进一步研究移植肾功能延迟恢复的患者，发现在缺血损伤后持续低滤过患者，可出现近端小管细胞极性消失伴Na+-K+-ATP酶分布异常及其它细胞骨架蛋白自基底侧膜区移向细胞浆，上述异常变化仅限于出现在近端小管细胞[9]。
Na+-K+-ATP酶功能正常对于维持细胞极性、维持肾脏上皮细胞间的紧密连接极为重要。
肾脏缺血时，肾小管ATP很快耗竭，引起Na+-K+-ATP酶活性抑制，引起紧密连接的破坏[8]。
紧密连接完整性的丧失可影响跨细胞通透性及细胞极性，使通透性增加进而出现回漏。
Na+-K+-ATP酶远离基底侧膜区的分布异常，可减少跨细胞钠转运，钠水再吸收减少，使输送到远端肾小管的钠离子增加，通过致密斑激活管球反馈，进而引起肾小球前小动脉收缩，使GFR下降。
Na+-K+-ATP酶分布异常还可解释缺血性ARF患者和移植肾功能延迟恢复患者的FENa升高。
正常静息状态下细胞外游离钙浓度约为细胞内的10000倍，ATP耗竭可抑制钙离子的主动转运，使细胞内游离钙增加，进而使钙离子依赖半胱氨酸蛋白酶活性增加，破坏肌动蛋白细胞骨架。
此外，细胞粘附连接含有连接肌动蛋白细胞骨架和信号蛋白的跨膜钙粘蛋白，ATP耗竭还可损害粘附连接，使整合素亚单位向顶端膜区再分布同时伴细胞基质粘附的丢失，导致细胞更易脱漏进入小管腔内。
向顶端膜区再分布的整合素亚单位仍保持功能活性，并在截留剥脱细胞及刷状缘细胞膜崩解碎片中发挥作用。
虽然坏死细胞碎片堵塞并非移植后低滤过的主要特征[8-9]，但在临床缺血性AKI患者尿沉渣中仍可见到细胞管型。
除导致小管上皮细胞骨架的结构变化之外，肾缺血期间ATP耗竭还可诱导上皮细胞生成粘附分子及化学因子[10]。
在体外实验及肾移植动物模型均发现近端小管细胞可产生大量吸引单核细胞及多形核细胞的化学因子。
在人类移植肾再灌注时，肾脏局部吸引中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞的化学因子浓度明显升高，且其表达量与缺血时间相关。
小管上皮细胞活化和吸引白细胞进入间质可正反馈调节上皮细胞和血管内皮细胞的炎症反应和细胞损伤。
缺血性ATN的血管病理生理变化
在正常生理状况下，肾血管内皮细胞发挥许多调节功能，包括血管通透性、血管舒缩、炎症反应及止血作用等。
内皮细胞功能受损可引起血管调节持续失调，进一步影响肾脏灌注及氧合，引起小管上皮细胞损伤以及GFR下降，使早期损伤转变为持续的缺血性损伤，AKI进入进展期。
在动物模型急性缺血性损伤与肾血流自身调节能力的丧失有关。
在缺血性ARF期间，血管内皮细胞对血管收缩物质敏感性增强，对血管舒张物质反应性减弱，交感神经和RAAS异常兴奋，可引起局部肾脏血管收缩。
Alejandro等[7]发现肾移植术后移植肾功能延迟恢复的患者，即使其血流动力学指标与移植肾功能正常恢复的患者相似，在移植肾再灌注后1h内肾血流量仍可下降近50%。
移植肾功能延迟恢复的患者，肾血管阻力显著升高，但其血浆肾素活性和内皮素水平与移植肾功能正常的患者相似。
肾脏缺血时自身调节能力的丧失可能和入球小动脉细胞内钙离子浓度增加有关。
在去甲肾上腺素诱导的ARF大鼠模型，肾内钙通道阻断剂可恢复肾脏的自身调节能力，改善肾脏血管对神经刺激反应敏感性的异常升高。
尸体肾移植患者围手术期使用地尔硫卓对功能延迟恢复的移植肾也具有保护作用。
肾血流量下降在缺血性ARF病理生理变化早期起极其重要的作用。
动物模型和人类缺血性ARF研究均发现缺血后再灌注期间肾脏总体血流量下降40%~50%。
在生理条件下，从皮质外层到內髓，肾脏氧张力逐步下降，肾皮质氧分压约为50mmHg，外髓部位氧分压仅为10~20mmHg。
因此，外髓部位对低氧更为敏感，非常轻微的血流量或氧输送下降就可引起缺氧损害。
缺血性ARF时肾内不同部位血流量的下降并不相同。
在缺血性ARF动物模型，持续灌注不足在外髓部位比在皮质外层、内髓部位更为明显。
局部血流量异常在肾缺血性损伤进展期起重要作用。
引起肾血量变化多样性的原因包括肾脏局部对内皮源性血管活性物质的敏感性不同、脱落小管细胞在外髓部位停留造成阻塞、炎症因子的局部反应造成内皮细胞的损伤、肿胀，进而增加血流阻力等。
在肾血流恢复正常以后，或皮质部位开始修复及再生以后，外髓部位仍灌注不足伴持续低氧。
肾脏外髓部位充血是急性肾缺血的另一个血管病理生理变化标志。
外髓部位充血可加重外髓部位的相关低氧，引起近端小管S3、亨氏襻部位升支粗段的缺氧损伤。
微血管充血可能与间质水肿、红细胞截留、白细胞附着及外渗有关。
缺血性损伤可引起内皮细胞活化，进一步促进内皮细胞表面粘附分子P-选择素、E-选择素和ICAM-1的上调，影响内皮细胞-粒细胞、内皮细胞-红细胞间的相互作用，最终引起局部微血管充血。
在缺血性ARF动物模型，抑制ICAM-1和选择素可改善肾功能不全，提高存活率。
活化粒细胞可参与炎症级联反应，造成内皮细胞损伤，并通过释放细胞因子、蛋白酶、氧化损伤介质改变内皮细胞的通透性[11]。
粒细胞耗竭动物模型显示对缺血性ARF有保护作用，中性粒细胞和/或T细胞缺乏的动物模型也显示对缺血性ARF有不同程度的保护作用。
此外，自然杀伤细胞和巨噬细胞也参与缺血性肾脏损伤。
但也有研究发现，假手术组小鼠在肾脏未经受缺血的情况下，淋巴细胞也会向肾脏迁移。
腹部手术也会引起淋巴细胞向肾脏迁移。
故肾缺血动物模型中某些细胞的迁移可能是由手术本身引起的。
内皮细胞和肾血管平滑肌细胞均有动态变化的细胞骨架，内皮细胞的基本结构由肌动蛋白丝网状结构组成的细胞骨架维持。
在肾动脉钳夹模型中，Sutton等发现缺血再灌注损伤可引起皮髓交接处血管内皮细胞基底和基底外侧部位肌动蛋白的聚合，改变内皮细胞的屏障功能，使血浆从血管腔内漏出，引起间质水肿加重，使原本已经下降的髓质血流量更为减少。
肌动蛋白丝的聚合和解聚由肌动蛋白结合蛋白家族调节。
目前认为肌动蛋白解聚因子/丝切蛋白家系（actindepolymerizingfactor/cofilin,ADF/cofilin）可能在缺血性损伤时肌动蛋白细胞骨架的变化中起一定作用。
调节ADF/cofilin介导的缺血性内皮细胞肌动蛋白骨架变化可能是治疗缺血性AKI的一种重要疗法。
此外，炎症反应时氧化损伤还可引起人类肾脏内皮组织的细胞-细胞间紧密连接中闭锁蛋白（occludin）的分布异常，使内皮细胞对溶质的通透性增加。
脓毒症性急性肾损伤
脓毒症性AKI时肾脏的血流变化
既往认为低动力型（如出血性、心源性甚至脓毒性）休克时，引起ARF的主要原因是肾脏缺血。
故对于危重病患者，恢复足够的肾血流量是保护肾脏最主要的方法。
但在心输出量正常或增加时，肾血流量究竟如何变化，目前尚有争论。
部分关于脓毒性ARF的动物研究发现，脓毒症或内毒素血症模型建立以后，肾脏总体血流量出现下降，引起肾小球滤过下降。
如果肾脏低灌注状态严重且持续时间较长，还可进一步导致细胞死亡、急性肾小管坏死和ARF。
但也有部分研究提示，严重脓毒症或脓毒性休克时，肾脏循环参与了全身血管的扩张，故肾脏血流量和肾小球滤过并不减少。
脓毒性ARF病情的进展并不发生在肾脏低灌注状态下，而是发生在肾脏灌注充足甚至增加的状态下[12]。
Langenberg等[13]分析了迄今有关脓毒症时肾血流量变化的动物和临床研究资料，发现159个动物研究中，62%报道脓毒症时肾血流量下降，38％报道肾血流量无变化或升高。
多元回归分析提示心输出量是肾血流量的独立预测因子。
高心输出量型脓毒症与肾血流量维持不变或增加相关；
低心输出量型脓毒症（如脓毒性和心源性混合型休克）与肾血流量降低相关。
值得注意的是，ICU大多数脓毒症患者存在高心输出量状态。
现有的3项临床研究均报道脓毒症时肾血流量升高，但测定方法不够准确。
有作者认为，在脓毒症早期的24h～48h，肾血管活性变化在肾小球滤过压的下降中起重要作用。
脓毒症时，即使肾血流量显著增加，也可发生肾小球滤过压的丧失。
但脓毒性ARF可能只代表了ARF的一个亚型（充血性ARF）。
理论上推测，如果GFR取决于肾小球滤过压，也就是取决于入球小动脉和出球小动脉间的舒缩平衡。
如果入球小动脉收缩，则肾小球滤过压下降，尿量和GRF也跟着下降。
然而，如果入球和出球小动脉均扩张，且出球小动脉扩张更为明显，则肾血流量明显增加，而肾小球内压力和GRF则下降。
上述情形可能与临床上发生脓毒症时的情况类似。
但是迄今有关严重脓毒症或脓毒性休克时肾血流量变化的资料甚少。
在低动力状态下，肾脏低灌注状态可能很重要。
但在高动力型脓毒症时（脓毒症患者合并重症ARF时常见的状态），肾脏低灌注可能在ARF的发病过程中并不起关键作用。
但对于脓毒症时肾血流量的变化情况，尚需进一步深入研究。
有学者[14]利用激光多普勒连续测定高动力型脓毒症绵羊的肾髓质和皮质血流量，发现脓毒症时两者血流量均无变化，而使用缩血管药物（去甲肾上腺素）后，两者血流量均显著增加。
与以往高动力型脓毒症引起肾髓质缺血损伤的观点相左，说明血流动力学因素确实在脓毒性ARF中起重要作用，且通过调节全身血压和心输出量，可以进行干预。
此外，利用磁共振技术实时测定脓毒性休克绵羊的肾血流量，发现ATP数量维持不变，也提示缺血或生物能量衰竭并不是脓毒症时GFR丧失的最主要原因。
由此说明，脓毒症时肾内血流动力学的变化可引起肾功能的变化。
但是，采用缩血管疗法干预脓毒性ARF与现行的脓毒症时肾脏复苏疗法有所不同，值得进一步深入研究。
此外，即使血流动力学变化很重要，也只代表了肾功能丧失的部分机制，其他机制现在仍不甚清楚。
脓毒症性AKI时肾脏的非血流动力学损伤机制
现有研究表明，总体肾脏或肾内血流动力学变化均无法完全解释脓毒性ARF的发病机制，提示除血流动力学变化之外，尚有其它机制参与脓毒性ARF，如免疫异常、肾毒性药物等。
脓毒症的特征是机体释放大量的严重细胞因子、花生四烯酸代谢产物、血管活性物质、血栓形成物质及其它生物活性介质。
大量研究提示，上述炎症介质及神经内分泌机制可能参与脓毒症时器官损伤的发病机制。
肿瘤坏死因子（TNF）在G-脓毒性休克的发病机制中起主要作用，TNF介导大量针对内毒素血症的宿主反应。
TNF对肾脏的直接毒性作用目前已经明确。
Knotek等发现，基于TNFp55受体（TNFsRp55）的TNF中和疗法对野生型小鼠LPS诱导的ARF具有保护作用。
使用TNFsRp55预处理的小鼠GFR下降仅为30%，而未中和处理组小鼠GFR下降75%，提示TNF在脓毒性ARF中起重要作用。
Cunningham等采用腹腔内注射大肠埃希杆菌LPS建立小鼠脓毒症模型，发现LPS诱导的ARF可归因于肾脏内TNF对其受体TNFR1的直接作用。
TNF受体缺陷小鼠可抵抗LPS诱导的ARF，小管细胞凋亡和中心粒细胞浸润较轻。
虽然TNF受体阳性肾脏移植至TNF受体阴性小鼠后发生LPS诱导的ARF，但TNF受体阴性肾脏移植至TNF受体阳性小鼠后不发生LPS诱导的ARF。
故认为在脓毒性ARF时，TNF直接介导内毒素发挥效应。
上述观察结果提示，脓毒症时肾毒性/免疫机制在介导肾脏损伤中起重要作用，而血流动力学因素并不单独发挥作用，甚至并不是起主要作用。
此外，凋亡在AKI的病理生理中也起重要作用。
大量研究发现，在急性缺血性和肾毒性肾损伤模型中，人类肾小管性细胞通过凋亡和坏死两种方式死亡。
在许多刺激因素作用下，内皮细胞发生凋亡，特别是TNF、Fas配体引起的免疫介导细胞损伤。
在AKI不同阶段，凋亡发挥的作用并不同。
早期，细胞凋亡损伤肾脏和肾功能，但在恢复期，细胞凋亡是调节细胞数量和形态的有利手段。
细胞发生凋亡还是坏死可能是由缺血的时间长短来决定的。
Schumer等证实，经过非常短暂的缺血时间（5min），再灌注后24-48h就可发生凋亡细胞，但不发生细胞坏死。
进一步延长缺血时间，则明显发生细胞坏死，但再灌注后24-48h仍有大量凋亡细胞。
还有研究发现，静脉注射大肠埃希杆菌诱导脓毒症绵羊模型后3h，小管细胞就开始表达早期相的凋亡前蛋白如BAX及抗凋亡蛋白如Bcl-xL，提示在脓毒性肾脏早期凋亡级联反应就已经启动。
调控凋亡疗法可能有助于治疗脓毒性ARF。
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