阿莫西林工艺规程Word格式文档下载.docx
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由β－内酰胺酶产生菌葡萄球菌、大肠杆菌或克雷白
杆菌引起。
1.1.10.5.尿路感染：
由大肠杆菌。
克雷白杆菌或肠杆菌引起。
1.1.11.贮藏：
密闭，在阴凉处保存。
二、生产工艺流程
.
图例：
30万级区域 非洁净区
3、原始料及中间体的质量标准
编码
名称
每片组成（mg）
75万片组成（kg）
阿莫西林（以无水物计）
200
150
克拉维酸钾（以克拉维酸计）
28.5
21.375
微晶纤维素
60
45
预胶化淀粉
30
22.5
交联聚乙烯吡咯烷酮
微粉硅胶
8
6
硬脂酸镁
2
1.5
糖精钠
5
3.75
桔味香精粉
1.125
共计
365
273.75
共制：
75万片
4、工艺过程
1.1工艺过程及条件：
1.1.12.本产品的粉碎、过筛、配料、压片、内包装均应在30万级区域进行，控制温度18℃－26℃、湿度≤48％，空调净化系统必须提前1小时开启。
洁净区内各操作间清场合格，有发放的《清场合格证》并在有效期内，方可开始生产。
原辅料领料依据生产指令，填写需料送料单，从库房领取原辅料。
1.1.13.本产品的外包装在一般生产区进行。
1.1.14.粉碎过筛
1.1.14.1.粉碎过筛所用主要设备名称、型号、数量、编号、制造厂家等
编号
设备名称
型号
数量
制造厂家
4IASPW-101
万能粉碎机
300Azx
1组
上海天祥制药机械厂
4IASPW-102
振动筛
XZS-400
1台
宝鸡中药机械厂
4IASPW-2-05
二维混合机
HD-200
温州市制药设备厂
1.1.14.2.粉碎过筛前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。
1.1.14.3.称量、复核阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、糖精钠、桔味香精粉、硬脂酸镁的名称、数量、件数、合格证号、外观性状，符合要求准确无误后，将相关信息分别记入批生产记录。
1.1.14.4.称取处方量的阿莫西林150.0kg、克拉维酸钾21.375kg、微晶纤维素45.0kg、预胶化淀粉22.5kg、糖精钠、3.75kg桔味香精粉1.125kg加入二维混合机中，干混10－15分钟，至混合均匀后取出粉碎过80目筛。
粉碎过筛后的物料称量后装入内衬PE膜（聚乙烯膜）的不锈钢桶中存放，桶内外均贴上标签。
1.1.14.5.按规定清场，填写粉碎过筛记录。
5、设备一览表
设备一览表及主要设备生产能力。
规格型号
产量
制造单位
100-200kg/h
单轴混合机
CH200/2
200L/次
2台
宝鸡制药机械厂
摇摆式颗粒机
YK－160
300-400kg/h
热循环烘箱
TG－Ⅲ烘盘数量
江阴干燥设备厂
V型混合机
VGH500－1000
600L/次
西安制药机械有限公司
压片机
ZPY129
3-7.8万/h
上海天祥健台制药机械厂
高效包衣机
BG150C1
150kg/锅
北京航空工艺研究所
泡罩铝塑包装机
DPT－130
4.5万/h
锦州欧仕包装机械厂
自动喷墨打码机
VIDE DJET37E
7500次/h
美国VIDEOJET公司
热封收缩机
HS－5035
邯郸宏浩包装机械公司
塑料带捆扎机
NKJ－ⅡA
30件/h
中国船舶工业公司
折纸机
RD－29
宁波荣华办公用品有限公司
6、设备流程和设备检修
1.1.14.6.制粒。
1.1.14.7.制粒前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。
1.1.14.8.称量、复核已粉碎过筛的阿莫西林、克拉维酸钾、微晶纤维素等混合物料的数量。
1.1.14.9.制粒：
将混合物料加入干法制粒机中，启动设备，调整送料速度和挤压力，使制得的颗粒硬度适中。
1.1.14.10.将制得干颗粒，过24目筛整粒。
1.1.14.11.干颗粒和处方量的硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶加入二维混合机中，混合10－15min，制得颗粒中间体。
测定颗粒中间体的松密度，堆密度，用标准分样筛进行粒度分析，不能有粒度大于24目的颗粒。
1.1.14.12.制好的颗粒中间体装入内衬PE膜的不锈钢桶中，每桶25kg，桶内外均贴上中间产品标签，加盖密封，交中转站贮存。
填写中间产品交接单，通知过程控制人员取样送检。
1.1.14.13.按配料岗位清场SOP进行清场，生产过程中及时填写生产记录。
1.1.14.14.压片
1.1.14.15.压片前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。
1.1.14.16.选择阿莫西林克拉维酸钾分散片专用冲头，安装好GZPK132高速压片机模具并清洁消毒。
1.1.14.17.从中转站领取检验合格的阿莫西林克拉维酸钾分散片颗粒中间体，控制片重为0.365g，先调节好填充量，然后调节压力，使压出的素片片重（0.365g±
5%）、厚度（3.5-3.7mm）、硬度（≥6kg/cm2）、脆碎度、外观等符合质量要求。
1.1.14.18.压片过程中，每20min测量一次片重、片厚、硬度，每小时测脆碎度一次，控制片重差异在±
5%之内，随时检查片子外观。
1.1.14.19.压片结束，压好的素片装入洁净内衬PE膜（聚乙烯膜）袋的不锈钢桶中，每桶25kg，桶内外均贴上中间产品标签，加盖密封，交中转站贮存。
填写中间体交接单，通知过程控制人员取样送检。
1.1.14.20.按压片岗位清场SOP进行清场，生产过程中及时填写压片制造记录。
1.1.14.21.内包装（铝塑包装）：
1.1.14.22.安装阿莫西林克拉维酸钾分散片铝塑包装机模具，结束后清场。
1.1.14.23.铝塑包装前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。
1.1.14.24.设定铝塑包装机设备参数，设备进行预热。
1.1.14.25.领取PVC和铝箔，复核数量、件数、质量。
1.1.14.26.从中转站领取检验合格的阿莫西林克拉维酸钾片中间体，复核批号、规格、数量、件数、质量。
1.1.14.27.根据工序制程传递卡更换生产批号，将PVC和铝箔装入工位，并经车间工艺员确认合格。
1.1.14.28.设定热封温度200－220℃，上板温度135－155℃，下板温度130－150℃，运行频率28，成型空气压力0.6－0.8Mpa，待设备参数达设定数值后，开机试压，试压出的铝塑板检查批号、外观、气密性，合格后将片子中间产品加入铝塑包装机加料斗内开始包装。
1.1.14.29.铝塑包装生产过程中，主操作要对封合质量、批号、填充状况及PVC、铝箔的质量连续检查，并每小时检查一次铝塑板气密性和铝箔背面文字。
1.1.14.30.包装好的铝塑板经挑拣，整理，计数后，每10板用皮筋扎为一捆，装入周转筐内，每周转筐40捆。
筐内、筐外均贴上中间产品标签，交中转站贮存。
1.1.14.31.按铝塑包装岗位清场SOP进行清场，生产过程中及时填写铝塑包装生产记录。
1.1.14.32.外包装材料准备：
1.1.14.33.喷码：
（小盒喷印批号、生产日期、有效期）
1.1.14.33.1.喷码前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。
1.1.14.33.2.领取小盒，复核小盒批号、数量、件数、质量。
1.1.14.33.3.开启自动喷墨打码机，按工序制程传递卡设定批号、生产日期、有效期至，经车间工艺员确认后开始喷印。
1.1.14.33.4.生产日期、产品批号、有效期喷印在小盒的侧面，字迹清晰，间距适宜，本产品的批号、生产日期及有效期的编码方法举例说明如下：
批号：
由6位数字组成，前二位为年份，第3,4位为月份，后两位为本月产品顺序号。
如：
030602为本厂2003年6月份该产品生产的第二批产品。
生产日期：
以本批产品的配料日期为本批的生产日期，年份为四位数，月份为二位数，日期为二位数，格式举例说明如下：
2003年06月01日
有效期：
年份为四位，月份为二位数，日期为二位数。
本产品有效期为一年半。
举例说明如下：
如批号030602批，生产日期2003年06月05日，则本产品的有效期为2004年12月04日;
如批号030601批，生产日期2003年06月01日，则本产品的有效期为2004年11月30日。
1.1.14.33.5.喷码过程中，及时拣出喷码不合格及漏喷的小盒，不合格的小盒计入废盒中，漏喷的小盒重新喷码。
喷码合格的小盒计数后，每100个扎为一捆，每四捆编一个序列号（序列号按顺序编号，由三位数字组成，不够三位数的前面用零补齐，例如：
001、002、…、088、…、101等），序列号写在小盒周转标签上，将该序列号标签捆在该序列号小盒上面，将其放入周转盘中存放。
1.1.14.33.6.生产结束后，将喷印好的小盒按数量交入外包中转站，废盒子按规定程序进行销毁。
1.1.14.33.7.按喷码工序清洁标准操作规程清场，生产过程中及时填写生产记录。
1.1.14.34.折说明书
1.1.14.34.1.折说明书前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。
1.1.14.34.2.按需料送料单领取说明书，复核说明书批号、数量、件数、质量。
1.1.14.34.3.对说明书正反两面逐张进行检查，拣出不合格说明书，每400张扎为一捆，计数存放。
1.1.14.34.4.用折纸机按规定的折叠方法折叠说明书，每400张扎为一捆即为一个序号（序列号编号方法同小盒），将该序列号标签捆在说明书上面。
生产结束，将折叠好的说明书按数量交外包中转站。
不合格说明书按规定程序销毁。
1.1.14.34.5.按折说明书工序清洁标准操作规程清场，生产过程中及时填写生产记录。
1.1.14.35.纸箱印批号、填写装箱单。
1.1.14.35.1.开始生产前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。
1.1.14.35.2.领取纸箱、装箱单，复核产品名称、规格、数量、质量等，不合格品退库房进行更换。
1.1.14.35.3.按工序制程传递卡的要求，在纸箱上相应位置采用黑色油墨用规定大小的号码（高5mm宽3mm）印上批号、生产日期、有效期至、序列号（序列号印在“防潮图标”右下侧的黑色直线上方，序列号按顺序编号，由三位数字组成，不够三位数的前面用零补齐，例如：
001、002、…、088、…
1.1.14.35.4.生产过程中损坏或印错号码的纸箱、装箱单按规定程序进行销毁。
1.1.14.35.5.生产结束按工序清洁标准操作规程清场，生产过程中及时填写生产记录。
1.1.14.35.6.外包装.
1.1.14.36.外包装前，操作工对工作区域、设备、容器、工具、衡器进行自检，经车间工艺员确认合格后准予生产。
1.1.14.37.按批包装指令单领取并核对小盒、说明书、纸箱、装箱单的批号、规格、数量、件数等均应符合要求。
1.1.14.38.由外包班长从中转站接收铝塑板中间体、小盒、说明书、纸箱分发给相应岗位的操作工进行手工包装。
1.1.14.39.包装规格：
2板/小盒，10盒/包，30包/箱
1.1.14.40.包装要求：
每箱的300小盒产品装完后，均要进行清场，将本箱产品所余的材料全部清理完毕，方可开始下一箱产品的生产。
每箱小盒生产结束后，将装好的小盒交薄膜收缩人员进行收缩，每10小盒收缩为一包，每箱产品共收缩30包。
结束后将本箱的30包产品全部装入同一纸箱内。
1.1.14.41.每箱包装好的产品放入填写完整的装箱单，用胶带封箱，每一纸箱打两道平行包装带，位置适中。
1.1.14.42.生产过程中过程控制人员随机进行抽检。
1.1.14.43.包装过程中出现的不合格中间体、包装材料，全部交班长进行更换。
1.1.14.44.生产结束，成品由外包班长、库管员和车间材料员及时办理入库手续。
1.1.14.45.每批废料集中由中转站和过程控制人员复核登记并记录，按销毁程序做销毁处理。
1.1.14.46.外包装结束后，按规定清场，填写包装生产记录。
7、操作工时和生产周期
劳动组织定员与批工时消耗。
工序
定员（人）
批工时消耗
备注
配料
4
32小时
压片
铝塑（挑拣）
15
120小时
喷码
包装
17
136小时
中转站管理
3
24小时
车间管理
7
56小时
制水
1
8小时
合计
56
448小时
8、技术安全防火措施
1.1技术安全、工艺卫生及劳动保护。
1.1.15.技术安全。
1.1.15.1.各工序生产结束后由工序班长及时进行收率计算，车间工艺员复核，防止产生偏差等事故，发现收率超出合理范围，有显着差异，则须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，经批准方可按正常产品处理，或进行下一道工序。
1.1.15.2.中间体传入下工序时，必须由中转站管理员、下工序班长及车间工艺员监督员同时复核并签名，办理交接手续。
1.1.15.3.生产过程中必须有车间工艺员人员监督管理车间工艺员人员进行生产过程控制。
1.1.15.4.生产操作严格按工艺流程进行，各生产工序衔接合理。
1.1.15.5.药品生产的全过程必须及时、真实的填写批生产记录、批包装记录，过程控制记录，以及设备原始操作记录。
批生产记录和批包装记录在成品入库暂存后8小时以内，交生产技术部进行审核，生产技术部收到批记录后4小时以内，交质量保证部进行审核。
1.1.15.6.每一生产操作间，每一台设备，每一物料容器，有能够证明正在加工的产品物料，批号及数量的状态标志。
1.1.15.7.各工序散落在地上的物料，均作废料处理。
1.1.16.工艺卫生。
1.1.16.1.生产介质：
纯化水按纯化水取用的检验程序进行。
1.1.16.2.原辅料的领料传递按传递程序进行，在缓冲室除尘、消毒、脱外包和计量。
1.1.16.3.生产各工序所用的设备，均按生产设备清洁程序执行，可移动的设备及部件在清洗室清洗消毒。
不可移动的设备在各自岗位区域进行清洗，并经车间工艺员人员检查，挂已清洗卡片，凡闲置时间超过规定时间，必须重新清洗。
1.1.16.4.不锈钢和塑料容器在生产前需清洗，干燥后使用，并由各班长（主操作）接收，车间工艺员人员监督检查。
1.1.16.5.直接接触药品的用具、工具需清洁消毒，干燥后使用，并通过车间工艺员人员检查。
1.1.16.6.生产开始前和结束后均要严格执行清场制度，清场结束，经检查合格后发放清场合格证，凭有效合格证方可开始生产。
生产过程中产生的废水废物要及时进行清理和清洁，保证工作现场清洁有序，清洁效果由操作工进行自查，由生产主管和车间工艺员人员检查。
1.1.16.7.生产厂房及环境卫生按清洁程序进行清洁，并定期进行洁净区（室）洁净度监测。
1.1.16.8.生产操作时不得裸手接触药品。
1.1.16.9.洁净区只限于该区的操作人员进入，不得串岗和脱岗，非生产人员和外来人员，需经批准后进入。
1.1.16.10.生产操作区内不得存放非生产物料，严禁吸烟和带入生活用品，食品及个人杂物等。
1.1.16.11.生产人员进入洁净室必须保持个人的清洁卫生并不得化妆、佩戴首饰。
1.1.17.劳动保护。
1.1.17.1.工作前严格按更衣程序更换工作服、鞋等。
1.1.17.2.生产期间的工作服和工鞋按时更换清洗。
9、生产技术指标
1.1技术经济指标的计算及控制。
标准
99.0%
98.0%
包衣
99.5%
铝塑包装
100.0%
%
1.1.18.批成品率计算及控制标准。
1.1.19.工序批平衡率计算及控制标准。
1.1.19.1.计算方法：
1.1.19.2.控制标准：
≥99%
≥99.5%
100%
1.1.20.控制标准：
工序或材料
≤1%
≤2%
≤0.5%
小盒
说明书
纸箱
装箱单
收缩膜
包带
胶带
铝箔
PVC
十、原料中间体成品检验方法
1.2.成品质量标准。
1.2.1.性状:
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
1.2.2.鉴别
1.2.2.1.鉴别
（1）:
取本品1片，研细，加无水乙醇10ml，超声振荡10分钟，过滤，取滤液1ml，挥干溶剂。
残渣加盐酸羟胺的饱和甲醇溶液与氢氧化钠的饱和甲醇溶液各5滴，水浴上加热至发生气泡，放冷，加1moI／L盐酸溶液0.5ml，使成酸性，加三氯化铁试液0.5ml，置热水中加热1分钟，溶液即显红棕色。
1.2.2.2.鉴别
（2）:
取含量测定项下的对照品溶液及供试品溶液，照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录VD）测定，记录色谱图。
供试品溶液中阿莫西林克拉维酸钾峰应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
1.2.3.检查
1.2.3.1.溶出度:
取本品，照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC第一法），以磷酸盐缓冲液（PH6.8）900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过：
精密量取续滤液2.0ml置10mL量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）稀释至刻度，摇匀;
另取阿莫西林克拉维酸钾对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，取上述两种溶液，照紫外分光光度法（中国药典2000年版二部附录IVA），在272nm波长处测定吸收度，计算出每片溶出度，限度为标示量的80%，应符合规定。
1.2.3.2.有关物质:
取含量测定顶下阿莫西林克拉维酸钾分散片细粉适量（相当于阿莫西林克拉维酸钾20mg）．精密称定，置20ml量瓶中，加甲醇约10ml，超声5分钟，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。
照阿莫西林克拉维酸钾项下的有关物质检查测定法测定，供试品溶液的色谱图中，各杂质和峰面积不得大于对照溶液主蜂面积的2.0倍（0.4%）。
小于对照溶液主峰面积0.2倍的杂质峰忽略不汁，杂质峰总面积不得大于对照溶液主峰面积的5.0倍（1.0%）。
1.2.4.其它:
应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2000年版二部附录ⅠA）。
1.2.5.含量测定:
照高效液相色谱法（中国药典2000版二部附录ⅤD）测定。
1.2.5.1.色谱条件与系统适用性试验:
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-甲醇-冰醋酸（35：
65：
0.35）为流动相，检测波长为275mn。
阿莫西林克拉维酸钾与双氯灭痛的分离度应大于2.0，计算阿莫西林克拉维酸钾色谱峰的理论塔扳数应大于2500。
1.2.5.2.标准溶液的配制:
称取阿莫西林克拉维酸钾对照品30mg，置500ml量瓶中，加甲醇超声使溶解，稀释至刻度，摇匀。
该溶液作为标准溶液。
1.2.5.3.供试品溶液的制备与测定:
取本品10片，精密称定，研细。
取片粉适量（约相当于阿莫西林克拉维酸钾15mg），精密称定，置250ml量瓶中，加甲醇超声振荡5分钟，使溶解，稀释至刻度，摇匀；
滤过，弃去初滤液，续滤液作为供试品溶液。
分别精密吸取20μ1供试品溶液和标准溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
依法计算，即得。
1.2.5.4.类别:
非甾体抗炎药。
1.2.5.5.规格:
50mg。
1.2.5.6.贮藏:
密闭，在干燥处保存。
1.2.5.7.有效期:
暂定二年。
1.3.半成品控制和检查方法。
1.3.1.半成品控制标准，参见车间工艺员/QC内控质量标准。
1.3.2.各工序的半成品质量控制由岗位主操填写取样单，由车间工艺员人员取样QC人员进行相关项目检验，并出具报告单。
1.3.3.各工序生产的中间产品由车间工艺员抽样，在过程控制室进行相关项目测试并出具报告单。
1.3.4.中间体、半成品按产品规定的内控质量标准，作为交接验收的依据，中转管理员负责中转，由车间工艺员人员进行监督执行。
1.3.5.药品外包后由外包主操作和车间工艺员共同检查后，放入合格证，封箱，打包。
由外包主操、车间工艺员和仓库人员共同办理入库手续。
1.4.原辅料、包装的消耗定额。
（见下页表）
分类
单位
理论消耗
原料
阿莫西林克拉维酸钾
Kg
0.36
辅
料
0.67
羧甲
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