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目的:
研究吡仑帕奈的制备方法,使其反应条件温和,操作简便,工艺稳定,原料价廉易得,产物收率高,三废易处理,环境污染小,制备成本低,适合工业化大规模生产。
方法:
以吡仑帕奈-4、苯硼酸和吡仑帕奈-7为起始原料,经Chan-lam偶联反应、溴代反应、Suzuki偶联反应、精制和成水合物反应,最终得到成品吡仑帕奈。
本文系统的研究了各因素对吡仑帕奈-5和吡仑帕奈-6制备的影响。
结果:
投料比例的不同,对吡仑帕奈-5和吡仑帕奈-6的收率有较大影响。
结论:
吡仑帕奈-5收率范围为70.0%80.0%,吡仑帕奈-6收率为75.0%85.0%
关键词:
吡仑帕奈-4;
苯硼酸;
吡仑帕奈-7;
溴代反应;
偶联反应
StudyonSynthesisofperampanel
ABSTRACT:
Objective:
Thestudyonpreparationofperampanel,makeitsmildreactionconditions,simpleoperation,theprocessisstableandcheaprawmaterial,highproductyield,"
threewastes"
easyhandling,environmentalpollutionissmall,thepreparationoflowcost,issuitableforindustrializedmassproduction.Methods:
Perampanel-4,phenylboronicacidandPerampanel-7asthestartingmaterial,byChan-lamcouplingreaction,brominationreaction,Suzukicouplingreaction,refiningandintohydratereaction,finallygetfinishedperampanel.Thispaperstudiedtheeffectsofvariousfactorsonperampanel-5andperampanel-6preparation.Results:
Theproportionofthematerialisdifferent,havegreatinfluenceontheperampanel-5andperampanel-6.Conclusion:
Perampanel-5yieldrangeis70%~80%,perampanel-6yieldrangeis75%~85%.
KEYWORDS:
Perampanel-4;
Perampanel-7;
Benzeneboricacid;
Brominegenerationreaction;
Couplingreaction
1.前言
吡仑帕奈由日本卫材(Eisai)公司研发上市,分子式C23H15N3O。
2012年7月和10月分别被欧洲EMA和美国FDA批准,用于对12岁以上、伴有或不伴有继发行全身大发作的部分发作癫痫病患者进行辅助治疗。
吡仑帕奈是一种α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸受体拮抗剂,它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性,减少神经元过度兴奋。
这是FDA批准的首个具有该作用机制的抗癫痫药物。
日本卫材制药公司中国于2001年6月申请吡仑帕奈化合物专利CN1245386C,并于2006年3月获得授权。
结合相关国内外相关专利文献,主要确定了四条制备吡仑帕奈的合成路线,通过努力摸索,基于相关专利路线,最终确定了合成工艺路线。
参考相关文献报道及实际研发情况总结如下:
1).合成路线一专利CN1245386C
该合成步骤长,起始物料价格昂贵。
2).合成路线二专利CN1738618B
该合成路线用到毒性较大的溴素作为溴代试剂,同样存在着起始原料价格昂贵,生产成本过高的不足。
3).合成路线三Synthesis2012,44,p57~62
该合成路线采用毒性较大的有机锡化合物,且需要在超低温的情况下进行,对设备要求较高不适合大规模的工业化生产。
4).合成路线四Synthesis2012,44,p57~62
该合成路线反应步骤过长,起始原料不易获得,反应过程须用到毒性较大的有机锡化合物,不适合工业化生产。
经过相关文献专利的调研及成本、操作可行性各方面综合考虑,初步选定出一条适宜工业化生产,且成本相对较低的合成工艺路线。
我们的工艺在是合成路线三的基础上进行了优化改进。
在保证步数足够的情况下,可以避免使用大有机锡化合物、正丁基锂和单质溴等危险试剂,减少超低温等不宜操作的合成过程,有利于工业化生产。
改进后的合成路线如下图所示:
因此,制备吡仑帕奈-6改进后的合成工艺步骤如下:
1).Chan-lam偶联工序:
该步反应使用的反应试剂与专利文献中的基本一致,主要是反应细节存在差异,对文献Synthesis2012,44,p57~62中的提供的合成方法进行适当优化。
主要包括是对苯硼酸、吡啶以及无水醋酸铜的投料量进行了对比优化,确定了该步反应的工艺参数。
2).溴代工序:
所使用的反应试剂与文献中报道的基本一致,主要是后处理细节存在差异,同时增加的精制纯化过程。
同时也对N-溴代丁二酰亚胺的投料量进行了对比试验,并且确定了重结晶溶剂的用量。
相比文献工艺,经优化后工艺得到产品质量较好,不易带入杂质。
本研究的有益效果在于:
吡仑帕奈-6的制备方法,反应条件温和,操作简便,工艺稳定,原料价廉易得,产物收率高,三废易处理,环境污染小,制备成本低,适合工业化大规模生产。
2实验
2.1反应试剂与仪器
表1反应试剂
Tab1Reactionreagent
试剂
化学结构
供应商
标准
吡仑帕奈-4
(SM-1,PER-4)
北京偶合科技有限公司
企业标准
苯硼酸
(SM-2)
无水醋酸铜
—
内控标准
吡啶
国家标准
氨水
N-溴代丁二酰亚胺
异丙醇
N,N′-二甲基甲酰胺
行业标准
纯化水
药典标准
表2实验所用仪器
Tab2Instrumentforexperiment
主要设备
设备规格
设备材质
设备用途
旋转蒸发仪
GF-21
玻璃
减压蒸馏
反应瓶
20L
反应、结晶
真空干燥箱
FDS232
不锈钢
干燥
抽滤瓶
MK-2
过滤
布氏漏斗
30mm
搪瓷
鼓风干燥箱
ZK103
2.2反应方程式
2.3实验方法
2.3.1吡仑帕奈-5的制备
室温下,向10L反应瓶中依次加入2.44LN,N′-二甲基甲酰胺、560.3g吡啶、305.0g吡仑帕奈-4和432.7g苯硼酸,搅拌10±
5min。
加热升温至35~40℃,搅拌至体系成澄清溶液,保温搅拌30±
加入64.2g无水醋酸铜至体系中,搅拌10±
向体系中通氧气,气速为0.5±
0.1L/min,保温搅拌6~8h。
TLC点板监控反应至无原料点,展开剂为二氯甲烷/甲醇=10:
1(v/v)。
将反应液缓慢倒入装有25.0L5%氨水的50L塑料桶中,10±
5min倒毕,充分搅拌30±
抽滤,用少量纯化水洗涤反应瓶,同时洗液洗涤滤饼。
将湿品放入鼓风干燥箱中,控制烘箱温度5060℃,干燥1012h,得到340.7g土黄色固体,即吡仑帕奈-5。
收率77.5%。
收率范围:
70.0%80.0%。
2.3.2吡仑帕奈-6的制备
室温下,向10L反应瓶中加入2724mlN,N′-二甲基甲酰胺和340.5g吡仑帕奈-5,搅拌10±
加热升温至35~40℃,搅拌至体系澄清,搅拌30±
加入293.3gN-溴代丁二酰亚胺,保温搅拌6~8h。
将反应液滴加至装有27.0L纯化水的50L塑料桶中,30±
5min滴毕,充分搅拌30±
将湿品放入鼓风干燥箱中,控制烘箱温度5060℃,干燥1012h,得到淡黄色固体,即吡仑帕奈-6粗品。
室温下,将所得物加入到10L反应瓶中,再加入异丙醇3405ml,搅拌10±
加热升温至55~60℃,保温搅拌2.5~3.0h。
停止加热,降温至室温,搅拌析晶6~8h。
抽滤,用少量异丙醇洗涤反应瓶,同时洗液洗涤滤饼。
将湿品放入鼓风干燥箱,控制烘箱温度5060℃,干燥810h,得到353.0g淡黄色固体,即吡仑帕奈-6精制品。
回收率78.6%。
回收率范围:
75.0%85.0%。
3结果与讨论
3.1反应过程分析与产物表征
3.1.1薄层色谱(TLC)分析
TLC条件:
青岛海洋化工生产GF254荧光板,展开剂为环己烷:
乙酸乙酯=1:
1(左边为吡仑帕奈-5原料点,右边为吡仑帕奈-6产物点,下图显示右边已经没有原料点,表示反应完全)
图1反应过程中的薄层色谱分析
左边:
吡仑帕奈-5右边:
吡仑帕奈-6
3.1.2液相色谱分析纯度
照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录ⅤD)测定。
用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂;
流动相A为水相(0.05mol/L的醋酸铵加0.1%的三乙胺,冰醋酸调pH值至7.0),流动相B为乙腈,按下表进行梯度洗脱:
表1流动相比例
时间(分钟)
流动相A(%)
流动相B(%)
80
20
5
60
40
35
50
37
10
90
42
45
55
流速为每分钟1.0ml,检测波长为230nm,柱温为25℃。
取本品12.5mg,精密称定,加50%甲醇溶液适量,超声10min使溶解,加80%甲醇稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;
精密量取供试品溶液10μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。
供试品溶液色谱图中如有杂质峰,按峰面积归一化法计算,杂质总和不得过0.5%。
表2液相纯度分析表
这个是HPLC面积归一法测的液相纯度,峰面积100说明没有检测到其他杂质,或者说其他杂质没有过0.05%的鉴定限不积分。
3.2实验条件探索
3.2.1吡仑帕奈-5的制备
根据国外相关期刊报道并结合类似物合成的一般性方法,该反应以吡仑帕奈-4即5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮为起始原料进行Chan-lam偶联反应有以下三种方法可以尝试。
1.合成方法一:
HeterocyclicCommunications2012,18,p193~197
该文献中介绍了Chan-lam偶联的反应条件,即以二氯甲烷为反应溶剂,向体系通入一定气速的氧气,吡啶作碱,在4A分子筛和醋酸铜的催化下进行偶联反应。
但是经小试试验得知,该方法虽然可以使底物与苯硼酸进行偶联反应,且较为彻底,但是底物在二氯甲烷中溶解度较低,须使用约50倍量的二氯甲烷进行溶解反应体系巨大;
后处理也较为复杂,须过滤去除醋酸铜等无机物后,减压旋除二氯甲烷后,用一定量的N,N′-二甲基甲酰胺将底物溶解后,倒入稀氨水中析出沉淀;
收率较低,摩尔收率约为24.0%,且产品性状外观较差。
因此,该方法不是合适的合成方法。
2.合成方法二:
JournalofMedicinalChemistry2012,55,p10584~10600
该文献中提到了一种改进合成方法,主要区别在于使用三乙胺作碱,以二氯甲烷作为反应溶媒,在醋酸铜的催化下,即可进行Chan-lam偶联反应,省去了通氧的操作。
但是经小试试验验证,虽然可减少对通氧设备的依赖,但是相比合成方法一,其同样具有溶剂量大、后处理繁琐以及收率低等的缺陷。
3.合成方法三:
CN1245386C
化合物专利中提供的方法是将底物溶解到一定量的N,N′-二甲基甲酰胺中,以吡啶作碱,无水醋酸铜催化,通入一定气速的氧气或空气,室温下搅拌反应。
反应完毕后,将反应液倒入稀氨水中析出沉淀。
该方法经小试验证,该方法具有反应体系小、摩尔收率高、后处理简单等优点。
结合以上三种合成方法得到的试验结果,基于高收率、后处理简单以及便于工业化操作的考虑,本工艺选用合成方法三,并对其可能对反应进程有影响的工艺参数进行优化改进。
第一步Chan-lam偶联反应考察了苯硼酸、吡啶以及无水醋酸铜对反应和收率的影响,基于收率高的原则确定了各个物料的摩尔当量。
另外,由于所得产物纯度很高,在不影响后续反应的情况可以直接投料,无须结晶纯化,即使有少量杂质可也可在后续精制过程中得到有效去除。
具体研究过程见下表:
各影响因素对吡仑帕奈-5制备的影响
投料量a
反应条件
收率b
备注
PER-4:
苯硼酸:
吡啶:
无水醋酸铜:
DMF:
2.0g
2.13g(1.5eq)
3.67g(4.0eq)
0.21g(0.1eq)
16ml
混合物料,通氧气,35~40℃下反应6小时。
65.2%
考察苯硼酸摩尔当量对反应的影响
吡啶:
2.84g(2.0eq)
16ml
72.2%
2.84g(2.0eq)
4.59g(5.0eq)
0.21g(0.1eq)
72.1%
考察吡啶摩尔当量对反应的影响
0.42g(0.2eq)
74.8%
考察醋酸铜摩尔当量对反应的影响
50g
71.0g(2.0eq)
91.7g(4.0eq)
10.5g(0.2eq)
400ml
75.1%
积累原料
注:
[a]DMF为N,N′-二甲基甲酰胺
[b]此收率为反应液倒入稀氨水中得到的摩尔收率
3.2.2吡仑帕奈-6的制备
溴代反应工序主要参考化合物专利CN1245386C提供的合成工艺方法,即N,N′-二甲基甲酰胺为反应溶剂,以N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂进行溴代反应。
主要考察了N-溴代丁二酰亚胺的用量以及反应温度对反应进程的影响,同时考察了不同结晶溶剂对产品质量的影响。
N-溴代丁二酰亚胺的摩尔当量在1.2和1.3时可以得到最大收率,而使用异丙醇热打浆可以有效的去除产品的杂质,提高产物质量,有利于后续反应的进行。
各影响因素对吡仑帕奈-6制备的影响
PER-5-
20130222:
NBS:
1.58g(1.1eq)
混合物料,35~40℃下反应6小时。
88.2%
考察NBS摩尔当量对反应的影响
1.72g(1.2eq)
92.3%
1.87g(1.3eq)
92.1%
PER-6-
20130225:
甲醇:
1.0g
8ml
混合物料,55~60℃下反应2小时。
降至室温析晶
78.9%
考察甲醇对产品的精制效果
20130224:
异丙醇:
89.2%
考察异丙醇对产品的精制效果
43.0g(1.2eq)
400ml
600ml
混合物料,反应2小时。
粗品用异丙醇热打浆2小时。
82.6%
[a]DMF为N,N′-二甲基甲酰胺;
NBS为N-溴代丁二酰亚胺。
[b]前四个反应收率为粗品摩尔收率;
后三个反应为精制反应后的回收率。
4结论
本研究通过对吡仑帕奈的合成路线的选择,研究各因素对制备中间体吡仑帕奈-5和吡仑帕奈-6的影响,发现苯硼酸的摩尔当量和吡啶的摩尔当量对吡仑帕奈-5的收率有影响,收率在70.080.0%。
NBS的摩尔当量对吡仑帕奈-6的产率有影响,且异丙醇的精制效果比甲醇好,吡仑帕奈-6的收率在75.085.0%。
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致谢
大学生活一晃而过,回首走过的岁月,心中倍感充实,当我写完这篇毕业论文的时候,有一种如释重负的感觉,感慨良多。
首先诚挚的感谢我的论文指导老师。
他在忙碌的教学工作中挤出时间来审查、修改我的论文。
还有感谢药学院所有老师们,你们严谨细致、一丝不苟的作风一直是我工作、学习中的榜样;
你们循循善诱的教导和不拘一格的思路给予我无尽的启迪。
感谢三年中陪伴在我身边的同学、朋友,感谢他们为我提出的有益建议和意见,有了他们的支持、鼓励和帮助,我才能充实的度过了我的大学生活。