药物环糊精超分子体系研究进展Word文档格式.docx
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阿司匹林与-CD的包合物也是类似的情况[8]（Figure2）。
Figure2.Theproposedstructuresofdoxorubicin-γ-Cyclodextrincomplex
（left）andaspirin-β-cyclodextrincomplex（right）.
1.3.环糊精应用于药物
人们了解CD已经有一百多年的历史。
在最初的五十年，人们主要集中于对CD的结构和理化性质的基础性研究，到1953年才出现第一个关于将CD应用于药物调制的专利[9]。
然而由于分离纯化技术的原因导致CD有毒的错误报道[10]，限制了CD在药物中的应用。
直到70年代经过充分的毒理实验证实CD无毒后，其应用研究才得以迅速发展。
随着生化技术，有机合成技术以及分离技术的发展使母体CD的生产成本日益降低，CD衍生物的制备也日趋容易，各种CD类包合材料不断出现，为CD在医药工业及其他工业中的应用奠定了现实基础。
60年代以来报道的CD在医药方面应用的研究论文已达1799篇，并逐年快速上升。
根据美国专利局网站的在线检索，目前世界已经公布的总计达10,519,888件的各国专利中涉及到CD应用的专利多达3695件，其中关于CD在医药方面的应用专利有949件（在线检索网址：
Cyclodextrin/Pharmaceuticals）。
实际证明，CD及其衍生物是一类优质的药物包合材料，现在，CD在医药方面的应用研究主要包括：
1）母体CD的合成及修饰或衍生化；
2）CD与各种药物的包合作用及应用；
3）CD及其衍生物对手性药物合成、拆分以及分析应用等。
其中CD及其衍生物的设计合成是研究的物质基础，其应用研究则可归结为药物-CD超分子体系的研究。
作为药物包合材料，CD及其衍生物主要有下列几个方面的应用[11]：
增加药物的水溶性；
提高药物的稳定性；
促进药物吸收，提高药物的生物利用度；
减轻药物对机体的刺激及副作用；
作为缓释和靶向制剂的载体材料。
除此以外CD还能够使液态药物固体化、改变药物的不良气味、减少药物的挥发损失、防止制剂中的药物-药物、药物-赋形剂或辅料的相互作用等。
例如[12]：
非甾体抗炎药布洛芬由于水溶性差影响了口服生物利用度，制作成CD-布洛芬包合物可使布洛芬溶解度显著增加，不良气味也得以消除，口服生物利用度得到较大幅度提高；
β-CD-吡罗昔康包合物使吡罗昔康溶解度增大了4倍，生物利用度提高的同时可显著降低胃肠道副作用；
尼卡地平盐酸盐的β-CD包合物使尼卡地平口服生物利用度提高2倍。
现在已有12种使用CD及其衍生物的药物制剂产品分别在9个国家上市使用（见表1）。
其中使用量最大的是非甾体抗炎药Piroxicam[13]，Chiesi制药公司的β-CD吡罗昔康片，1998年7月已在我国注册（注册证号：
X980367）商品名喜来通（Brexin），规格为20毫克/片及20片/盒[14]。
表1.国外上市的药物-环糊精及其衍生物包合物制剂产品
药物-环糊精类型
商品名
上市公司
上市国家
PGE/β-CD
Piroxicam/β-CD
PGE/α-CD
OP-1206/β-CD
Benexate/β-CD
Iodine/β-CD
DexamethasoneGlyteer/β-CD
Nitroglycerin/β-CD
CetotiamhexetilHCIβ-CD
Cephalosporin:
ME1207/β-CD
Itraconazole/HP-β-CD
Ziprasidone/SBE--CD
Prostandin
Prostavasin
Brexin
Cycladol
Brexidol
ProstarmonE
Opalmon
Ulgut
Lonmiel
Mena-Gargle
Glymesason
NitropenNippon
PansporinT
Meiact
Sporanox
Zeldox
Ono
SchwarzPharma
Chiesi
Masterpharm
Robapharm
Promedica
Nycomed
Launder
Teikoku
Shionogi
Kyushin
Fujinaga
Kayaku
Takeda
MeijiSeika
Janssen
Pfizer
Japan
Germany,Italy
Italy
Belgium,Netherlands
Switzerland,Italy
France
Scandinavia
Germany
USA
Sweden,USA
国际上CD的开发应用已引起我国同行的重视。
近年来，我国药学研究人员已进行了大量研究和探索，90年代以后，国家对超分子化学及CD相关产品研究的支持力度日益增强，CD修饰及应用研究在我国已逐步开展，根据对中国期刊全文数据库的联机检索，1994年以来我国关于CD的研究有明显加快的趋势，其统计结果见表2。
表2.国内环糊精研究论文及专利年度统计
分类
1994年
1995年
1996年
1997年
1998年
1999年
2000年A
合计
总论文数（篇）
医药论文（篇）
专利B（件）
39
13
22C
48
22
10
72
20
5
85
16
114
21
9
62
27
88
37
508
153
A.截止2000年9月；
B.不包含外国公司申请的专利；
C.1988年-1994年。
80-90年代，国内的研究只局限于天然的β-CD与各种药物包合应用的研究，其中能够反映我国特点的是β-CD在中药方面的应用[15]。
但目前我国总体研究水平、技术应用能力及新型CD分子微囊材料的开发等方面与国际发展水平有较大的差距，我国研究报道的药物-CD包合物产品虽然很多，但真正能够进入市场使用的产品却很少，提高我国的药物-CD包合应用的研究水平势在必行。
我们认为，制约我国药物-CD包合应用发展的关键在于我国CD产品品种单一，不能满足日益扩大的研究和应用的需求，因此首先必须加强新型CD衍生物的设计合成研究及相关产品的开发，尤其要加强具有自主创新知识产权的1类CD分子微囊材料的开发研制；
其次还需加强药物-CD超分子体系的应用基础研究。
90年代后期以来，这两方面的研究已有所加强，目前我国已有数个CD包合的药物制剂产品投入使用，许多产品正在研制开发中。
经过“九五”技术攻关，羟丙基-β-CD（HP-β-CD）已经作为新药用辅料开始试生产，地高辛/HP-β-CD分子包合物口服液已获得国家批准进入临床研究；
北京大学将青蒿素/HP-β-CD包合物开发为口服制剂和静脉注射剂，正在申报临床研究。
2．药物-环糊精超分子化学
2.1.环糊精结构及性质
Villers在1891年发现CD，20世纪初分离出-CD和-CD，70年代初（由美国CPC公司）开始使用粮食在CGT-ase（CD葡糖转位酶）催化下进行大规模生产。
CD是一类由D-葡萄糖通过（14）糖苷键连接而成的环状低聚物，到目前为止研究得比较多的是，和-CD3种，分别由6，7和8个葡萄糖单元组成（Figure1），其主要物理性质可参见表3。
CD的表示，一般习惯采用各种结构简式（Figure3）。
Figure3.Variousrepresentationsofcyclodextrins.
Figure4.Molecularmodelof-cyclodextrinviewedfromtheprimaryface（left）andside（right）.
表3.三种环糊精的结构及其主要物理性质
性质
-CD
葡萄糖单元数
分子式
分子量
平均内径（Å
）
空穴深度（Å
结晶状态（无水）
比旋度
溶解度（g/100gH2O）
碘色反应
6
C36H60O30
972.86
7.9-8.0
针状
+150.5°
14.5
青
7
C42H70O35
1135.01
8
棱柱状
+162.5°
1.85
黄
C48H80O40
1297.15
+177.4°
23.2
紫碣
CD是由多个葡萄糖单元组成的具有圆台型形状的环状低聚物，其葡萄糖单元的命名方法为：
把某一个葡萄糖单元定为A环，与A环的4位相连的葡萄糖单元为B环，而与B环的4位相连的葡萄糖单元则为C环，以此类推。
因此，从其圆台型的较窄边的6位OH基所在的伯OH基面（PrimaryFace）看，为顺时针的A→B→C…环，而从较宽的一边的2，3位OH基所在的仲OH基面（SecondaryFace）看，则为逆时针的A→B→C…环。
CD的结构特点之一是内部有一个疏水空穴，而外侧有2、3和6位OH基存在而具有亲水性，因此能够以疏水相互作用包合各种客体分子。
3种CD中-CD水溶性最小，制备相对较容易，因此价廉易得，应用广泛。
CD的结构修饰主要是通过2、3和6位OH基的烷基化，酯化以及磺酰化等反应引入各种基团以改进其某种性质，其中磺酰化反应尤为重要，通过该反应可以为各种衍生物的合成提供起始物，因此在CD的修饰中是一类重要的中间体。
CD中的OH基的反应活性为6-OH基>
2-OH基>
3-OH基，因此根据反应条件的不同可以实现选择性修饰。
同时根据不同的实际要求，CD的结构修饰有不同OH基面的单修饰和多修饰之分，修饰基也有单官能团和多官能团的不同，内容极其丰富，研究极具挑战性。
近年来CD的结构修饰已经从单官能团、单一修饰向多官能团、多修饰发展，最近更是发展到不同取代基多取代多官能团的不对称结构修饰，以及更具有挑战性的两面同时修饰。
2.2环糊精-药物的分子自组装
药物和CD在适当条件下，以非共价弱相互作用方式通过分子自组装的复杂过程形成药物-CD包合物，即药物-CD包合物的制备是一个分子自组装过程。
另外，由于分子识别的作用结果，使药物与CD的结合在空间上具有选择性，从而包合物表现出空间结构的专一性。
非共价弱相互作用和空间结构专一性是超分子体系的两个基本特点。
制备药物-CD包合物、研究包合物的生物活性及理化性质等都要以此出发。
在药学应用领域，为寻找更为有效的药物-CD包合物产品，必然要对药物-CD超分子体系的制备和理化性质进行仔细而深入的研究。
通过大量的研究，人们已获得了许多关于包合物性质的信息，已经掌握了许多制备、鉴定包合物的基本方法。
目前世界各国已公布668篇关于CD分子自组装得到的各类包合物的专利，其中有关药物-CD包合物的专利达225篇，许多专利都有详细的包合物制备方法研究和性质的讨论[16]。
除专利以外，还有大量的研究论文报道[17]。
由于组成包合物的CD和药物品种很多，相互关系及构成的体系极其复杂，把握其基本作用特点和规律对药物-CD包合物的制备就显得特别重要。
药物-CD分子自组装过程中除考虑主体环糊精分子外，客体药物分子大小、分子极性、官能团类型、溶解性能、电荷等也都是必须考虑的因素。
CD对所包合的客体药物分子大小有一定要求，根据我们的经验，这可以应用分子力学（MM2）计算进行预测。
一般来说，截面积小于萘环的线形分子或支链型分子易于与β-CD及其衍生物有效的包合，而大于萘环的多元稠和环状分子较难包合。
超分子体系的分子间弱作用之中[18]，对于药物-CD超分子体系而言，疏水作用、氢键力是最重要的。
了解这些非共价键力的性质，我们才有可能设计制备出具有特定性质及较高应用价值的药物-CD包合物产品。
与化学反应十分相似，药物-CD包合物的分子自组装过程也相应地存在体系的热力学和动力学问题。
药物-CD包合物制备中，通常是主体CD和客体药物分子（P）通过分子识别及组装复合成超分子（CDP），用通式表示即为：
此过程相当于一个化学反应，相应有包合自由能ΔG、包合焓ΔH、包合熵ΔS和包合平衡常数Ka（Ka=[CDmPn]/（[CD]m[P]n））。
到目前为止测定的天然CD及其衍生物的包合物形成过程的ΔH与ΔS中，绝大多数包合过程的ΔH为负，而ΔS也常为负，因此CD的包合过程被认为是“焓驱动”的。
由于药物-CD主客体分子间为弱相互作用，故Ka值一般不大，常不超过103数量级。
Ka是重要的热力学数据之一，目前报道的文献已经包含了大量的这类数据[19]。
药物-CD主客体包合的反应性（包合能力）取决于ΔG的大小，由式ΔG=ΔH-TΔS可知：
ΔH越负（放热越多），TΔS越小，反应性越大。
通常情况下ΔH起决定作用。
ΔH的大小与主客体间非共价键作用的强弱、主客体空间几何构型、溶剂化能等因素有关。
一般来说，相互作用力越强，主体结构柔软性越强，超分子体系的溶剂化能越大，ΔH就越大，包合越易进行。
与化学反应相比，药物-CD包合的ΔH一般较小，大约为102kJ/mol范围，绝大多数包合过程为放热反应。
药物-CD包合过程的熵变ΔS影响因素较多。
首先是溶剂化作用的影响，因包合过程一般是在溶液中进行的，主、客体分子及超分子体均存在溶剂化。
主体和客体分子的溶剂化会引起熵增加；
而主客体包合成超分子使熵显著减小；
最后，超分子再溶剂化，又使熵减小，因此总的溶剂化结果是使熵成为不利因素。
另外，环糊精主体分子的刚柔性、可极化性等也会对熵变产生重要的影响。
除此之外，超分子体系的熵补偿效应，即超分子体系可通过各种成对作用及结构的可变性，能将微分熵效应降至最小，也即具有较强的熵补偿能力。
这样多方面的影响，其结果使体系的熵减小并不大，一般在2～45kJ/mol范围。
ΔG、ΔH、ΔS都是温度T的函数，由于药物-CD主客体作用前后体系热容发生变化，温度T既有所变化，一般这种变化不是很大且随热力学性质的变化方向一致，因此，ΔG与温度T为近似的线性关系，或表述为lnKa与1/T为线性关系，即Ka受温度影响。
由ΔH、ΔS值和ΔG=ΔH-TΔS关系式可知，温度越高，ΔG或lnKa值越小，超分子体系越不稳定。
因此一般来说，升高温度对超分子的制备是不利的。
形成药物-CD包合物的Ka叫做包合常数，Ka值越大包合物越易生成，制备相对越容易。
实践证明，药物-CD包合物制备除了与热力学性质的包合常数Ka值有关外，还与制备时使用的具体药物分子结构特点、CD或衍生物结构、溶剂类型和数量比例、反应温度、化合物浓度等因素相关，即与反应动力学有关。
化学动力学也适合于超分子体系，对于药物-CD主客体间的包合反应CD+P，当达到平衡时，正向缔合速率常数k1，逆向解离常数k-1，正向包合反应一般为二级反应，逆向离解则为一级反应，动力学平衡常数K=k1/k-1。
在药物-CD包合物实际制备中，一般是主体CD化合物大大过量，在此情况下，正向包合就变为假一级反应。
目前药物-CD包合的研究主要以实用为本，基础性系统研究少见，有关超分子体制备的动力学研究报道不多，相关的认识主要是经验性的结论。
一般来说，主体化合物CD与不同药物的包合，表观上包合平衡常数相差并不显著，但由于各组分及包合物溶剂化效应的不同以及分子中各基团作用选择性及空间位阻大小的差异，使得微观上的动力学性质可能产生较大差异。
动力学性质的差异决定了制备不同的包合物需要采用特定的不同工艺和条件，但目前有关这方面的相关性研究还没见有报道，因此加强药物-CD包合物的反应动力学研究具有重要的理论意义和潜在的应用价值。
2.3包合物制备方法
针对不同的CD主体化合物和药物性质、溶剂、投料比例，在包合制备反应时应采取不同的方法。
制备包合物前最好先测定包合常数，对包合性能、制备条件进行初步评价将有利于包合制备的成功。
水溶液法也称液－液法。
预先将CD或衍生物制成一定浓度的水溶液，用与水混溶的有机溶剂配制客体药物分子的较浓溶液，在搅拌或超声震荡条件下，将药物溶液滴加入CD或衍生物的水溶液中。
经一段时间搅拌或超声处理使包合进行完全，然后采用浓缩、加沉淀剂，再过滤、洗涤、干燥或直接冷冻干燥等方法即获得包合物。
水溶液法制得的包合物最好采用冷冻干燥法干燥，冷冻干燥法使包合物外形疏松，制成粉针剂溶解性能好。
但实际应用中大都是用烘干法干燥，也有用喷雾干燥法的。
水溶液法包合过程中，影响制备的因素主要有投料比、有机溶剂、温度、时间、搅拌方式等。
这些影响因素因具体制备要求而有所不同，一般认为投料比及包合温度较为重要。
对水溶解度小的β-CD，控制包合温度常常对制备起决定作用，因为β-CD及药物的溶解度皆随温度的升高而增大，升高温度使反应物浓度提高，进而可加快包合速度提高包合率；
但另一方面，包合温度的上升，会对包合热力学平衡不利，将降低包合率。
因此，β-CD的包合物制备通常存在一个最佳包合温度，实验证明温度一般在30℃～60℃范围为宜。
水溶性好的β-CD衍生物如HP-β-CD和磺丁醚-β-环糊精（SBE-β-CD）的包合物制备，由于在较低温度下，主体分子即可达较高浓度，因此温度的影响相对减小，而有机溶剂比例、时间、搅拌及加料方式等即可能成为主要因素。
固-液研磨法将CD或衍生物固体用适量的水研匀后，再加入能与水混溶的有机溶剂溶解的药物溶液，充分搅拌和研磨成糊状，然后再经干燥即得包合物。
该法操作简单，设备要求不高，因此具有较高的应用价值。
根据经验，水溶性好的β-CD衍生物的包合物比β-CD更易于用此法制备。
气-液法该法对中药制剂尤其重要，中药的挥发性组分流失常常是影响其制剂产品的关键因素，将含有挥发油或芳香化合物的中药组分与CD或衍生物制备成包合物可以有效地防止挥发性组分的流失，显著提高制剂的稳定性。
操作过程是将挥发性组分的蒸汽吹入CD溶液中，在适当温度下使之包合，经后处理即得粉末状CD-挥发油包合物。
2.4包合物的鉴别
CD包合物的鉴别方法很多，简单而方便的有显微镜成像法、薄层层析法（TLC）、红外光谱法（IR）、差示热分析法（DSC）等；
精细复杂的方法有质谱法（MS）、核磁共振谱法、X-射线衍射分析法和气相色谱内标法等[20]。
前者方法简单，常以对照比较的方式定性说明包合物与主客体分子的差异，从而即可证明包合物的存在
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