吉非替尼的生产工艺设计Word文档格式.doc
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3
设计绘制物料流程图
4
整理打印装订课程设计说明书等有关资料
合计
5天
七、课程设计考核方法及成绩评定
本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。
评分的主要依据为：
说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。
八、课程设计教材及主要参考资料
1．《化工设计概论》，侯文顺主编，北京：
化学工业出版社，2005年
2．《化工工艺设计》，丁浩主编，上海：
上海科学技术出版社，1989年
3．《化工工艺设计手册》，上海医药设计院主编，北京：
化学工业出版社，1981年
目录
1设计产品的名称及化学结构 4
1.1产品名称 4
1.2化学结构式：
4
2课程设计
（1）中已确定的最佳工艺流程 4
3物料衡算（要有具体计算过程） 6
3.1反应器的物料衡算 6
3.1.1计算依据：
6
3.1.1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氰（Ⅲ）的合成 6
3.1.1.24-甲氧基-3-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（IV）的合成 7
3.1.1.32-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（V）…………………………………………………7
3.1.1.42-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（VI）的合成． 8
3.1.1.5N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-（3-吗啉基）丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒（Ⅶ）的合成 8
3.1.1.64-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉（I）的合成 8
3.1.2物料衡算 10
4物料流程图 15
5总结 16
1设计产品的名称及化学结构
1.1产品名称
中文名：
吉非替尼
俗名：
易瑞沙
化学名：
N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉-4-胺
英文名：
Iressa
图1吉非替尼结构式
2课程设计
（1）中已确定的最佳工艺流程
生产工艺流程示意图如图2：
3-羟基-4-甲氧基苯储槽
氯化钠
盐酸羟胺储槽
过滤器
反应器
加热器
混合器
甲酸钠储槽
甲酸储槽
N-（3-氯丙基）吗啉储槽
干燥机
碳酸钾储槽
DMF，碘化钾储槽
减压蒸馏
二氯甲烷
硝酸和硫酸混合液储槽
CH2Cl2
水相废液
澄清池
搅拌机
CH2C12：
MeOH（30：
1）洗脱剂
中和塔
Na2S2O4储槽
水
减压蒸馏塔
浓盐酸
无水硫酸镁
甲苯，HAc，DMF-DMA混合液
3-氯-4-氟苯胺储槽
乙酸乙酯
循环冰水
HAc
MeOH储槽
氨中和塔
水槽
冷甲醇储槽
循环水
产物
图2生产工艺流程示意图
3物料衡算（要有具体计算过程）
按一批50kg，历时三天，纯度为99.5%，吉非替尼产量为：
50×
99.5%=49.75kg
3.1反应器的物料衡算
吉非替尼的合成路线图
图3吉非替尼合成路线图
3.1.1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氰（Ⅲ）的合成
图43-羟基-4-甲氧基苯甲氰（Ⅲ）的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中，加热至85℃。
将盐酸羟胺加入到反应液中，于85℃搅拌反应5h，冷至室温，加入氯化钠溶液。
过滤，水洗，干燥，得到白色固体即化合物Ⅲ。
m.p.129～131℃（文献[4]值：
收率94％，m.p.129～130℃）。
3.1.1.24-甲氧基-3-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（IV）的合成
图54-甲氧基-3-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（IV）的合成
将化合物Ⅲ、K2CO3、N-（3-氯丙基）吗啉（自制）和DMF加入到反应釜，加热至85℃反应10h。
减压蒸馏溶剂，剩余物加入水，用CH2Cl2萃取3次，无水MgSO4干燥，旋干溶剂，得到金黄色粘性液体即化合物IV，直接用于下一步反应。
3.1.1.32-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（V）的合成
图62-硝基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（V）的合成
在反应釜中加入化合物IV和HAc，将反应液置于冰浴中，缓慢加入H2SO4和HNO3的混合溶液。
缓慢升温至室温，搅拌反应50h。
加入水稀释，用50％NaOH溶液调pH值至11，生成大量黄色固体。
加入CH2C12至混合溶液中以溶解黄色固体。
分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。
合并有机相，水洗有机相3次，无水MgSO4。
干燥，蒸除溶剂，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体即化合物V，m.p.132～134℃。
3.1.1.42-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（VI）的合成．
图72-氨基-4-甲氧基-5-（3-吗啉基）丙氧基苯甲氰（VI）的合成．
在反应釜中加入化合物V、Na2S2O4和水。
室温搅拌2h，加热至50℃搅拌过夜。
然后升温至70℃，在2h内缓慢滴加浓HCl，继续加热1h。
冷至室温，用50％NaOH水溶液调pH值至11。
CH2Cl2萃取3次，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得到粘稠的液体，用CH2C12：
1）洗脱残余物，得到高粘度液体即化合物VI。
3.1.1.5N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-（3-吗啉基）丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒（Ⅶ）的合成
图8N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-（3-吗啉基）丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒（Ⅶ）的合成
将化合物VI、甲苯、HAc和DMF—DMA的混合物加热至105℃并搅拌3h，所生成的甲醇通过油水分离器收集。
减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物Ⅶ，直接用于下一步反应。
3.1.1.64-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉（I）的合成
图94-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉（I）的合成
将化合物Ⅶ和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。
反应混合物加热至125～130℃，搅拌3h，然后冷却到室温，加入到冰水中，用50％NaOH水溶液调pH值至9，加入乙酸乙酯，混合物搅拌1h，固体沉淀物过滤，所得粗产品溶于MeOH，冷却至20℃，剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCl。
沉淀物过滤，用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。
固体溶于水中，室温搅拌1h。
冷至5℃，过滤，用2L冷水洗涤，得到白色的吉非替尼盐酸盐。
将同体加入到水中，用氨水调pH值至8。
过滤，干燥，得到白色固体即化合物吉非替尼。
m.p.194~195℃。
a.吉非替尼产量：
49.75kg；
理论产量：
55.28kg；
相对分子量：
446.9kg/kmol；
理论摩尔量：
0.12kmol
b.化合物I的理论产量：
49.75/0.9=55.28kg
c.反应后各产物的单程收率如表1
表1产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol
物质
单程收率
理论摩尔量/kmol
化合物III
0.53
0.21
化合物IV
0.59
0.19
化合物V
0.66
0.17
化合物VI
0.73
0.15
化合物VII
0.81
0.14
化合物I
0.90
0.12
d.化学参数如表2
表2化学参数
主要物质
3-氯-4-氟苯胺
3-羟基-4-甲氧基苯
盐酸羟胺
N-（3-氯丙基）吗啉
H2SO4
DMF—DMA
HNO3
H2O
Na2S2O4
摩尔质量kg/kmol
145.6
168.2
70.5
163.6
98
120.2
63.0
18.0
174.1
312
甲酸钠
甲酸
K2CO3
碘化钾
DMF
甲苯
104.0
60
138.2
166
73.1
86
143
242
287
257
3.1.2物料衡算
第一步
3-羟基-4-甲氧基苯，苯甲酸，甲酸
反应器
（a）.反应器进口原料中各组分的质量
3-羟基-4-甲氧基苯168.2×
0.21=35.32kg
盐酸羟胺70.5×
0.21=14.81kg
甲酸60×
0.21=12.6kg
苯甲酸104×
0.21=21.84kg
（b）.反应器出口产物的质量
3-羟基-4-甲氧基苯35.32×
0.1=3.53kg
盐酸羟胺14.81×
0.1=1.48kg
甲酸12.6×
0.1=1.26kg
苯甲酸21.84×
0.1=2.18kg
化合物III143×
0.21=30.03kg
第二步
化合物 III，N-（3-氯丙基）吗啉
碘化钾，碳酸钾，DMF
N-（3-氯丙基）吗啉163.6×
0.19=25.95kg
碘化钾166×
0.19=31.54kg
碳酸钾138.2×
0.19=26.26kg
DMF73.1×
0.19=13.89kg
N-（3-氯丙基）吗啉25.95×
0.1=2.60kg
碘化钾31.54×
0.1=3.15kg
碳酸钾26.26×
0.1=2.62kg
DMF13.89×
0.1=1.39kg
化合物IV242×
0.19=45.98kg
第三步
化合物IV，H2SO4和HNO3
H2SO498×
0.17=16.67kg
HNO363×
0.17=10.71kg
H2SO416.67×
0.1=1.67kg
HNO310.71×
0.1=1.07kg
化合物V287×
0.17=48.79kg
第四步
化合物 V，Na2S2O4
（a）.反应器进口原料气中各组分的质量
Na2S2O4174.1×
0.15=26.12kg
Na2S2O426.12×
0.1=2.61kg
化合物VI257×
0.15=38.55kg
第五步
化合物VI，甲苯
DMF-DMA120.2×
0.14=16.83kg
甲苯86×
0.14=12.04kg
DMF-DMA16.83×
0.1=1.68kg
甲苯12.04×
0.1=1.20kg
化合物VII312×
0.14=43.68kg
第六步
化合物VII和3-氯-4-氟苯胺
3-氯-4-氟苯胺145.6×
0.12=17.47kg
3-氯-4-氟苯胺17.47×
0.1=1.75kg
化合物I49.75/0.9=55.28kg
a.反应器物料平衡表如表3（按一批3天算）
表3反应器物料平衡表
组
分
质量和流量
反应器进口
反应器出口
kg
kg/h
kg/h
35.32
0.49
3.53
0.049
12.6
0.18
1.26
0.018
14.81
1.48
0.021
苯甲酸
21.84
0.30
2.18
0.03
30.03
0.42
25.95
0.36
2.60
0.036
31.54
0.44
3.15
0.044
碳酸钾
26.26
2.63
13.89
1.39
0.019
45.89
0.64
16.67
0.23
1.67
0.023
10.71
1.07
0.015
48.79
0.68
26.12
2.61
38.55
0.54
DMF-DMA
16.83
1.68
12.04
1.20
0.017
43.68
0,61
17.47
0.24
1.75
0.024
55.28
0.77
4物料流程图
5总结
以廉价易得的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料合成了抗肿瘤药吉非替尼。
先将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的醛基转化成氰基，再与N-（3-氯丙基）吗啉缩合，依次经硝化、还原、与DMF-DMA反应、与3-氯-4-氟苯胺反应合成得到吉非替尼。
该线路相对于合成方法一来说减少了反应步骤，相对于反应方法二、三、四来说，节约了成本并且总收率提高到了约33%。
总的来说，该线路原料价格便宜，条件温和，操作简单，适合于工业化生产。
在完成课程设计的过程中，我熟悉了用visio软件画图，物料衡算等基本技能
经过一个星期，终于完成了这份课程设计，更加熟练掌握了画图软件的使用。
当接到老师布置的任务，明确了自己需要做什么，就行动起来了。
首先是去图书馆查阅资料，进一步熟悉了数据库的使用。
然后是整理资料，看文献，总结了该化合物的合成方法，也从中温习了一些基本的单元反应，基础的化学知识。
最困难对我来说，就是画图软件的使用了，刚刚开始画一条合成路线需要很久，总是这里出错，那里出错。
到最后，越来越熟练，画图速度提高了许多。
过来就是新合成路线的设计了，看了许多文献，从他们的原料易得、价格、能耗、原子经济效益、环境污染等角度总结了一条最优的新合成路线。
从这几天的学习中，我学会了独立解决目标化合物的设计，从多方面考虑最优路线的设计，更加懂得了学习的重要性。
参考文献
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[10]肖华玲,王鹏,王玉杰,李英霞.吉非替尼合成方法改进[J],中国海洋大学学报（自然科学
版）.2010,40（8）.
化学化工学院课程设计评分表
专业班级姓名学号
评价单元
评价要素
评价内涵
满分
评分
知识水平
30%
文献查阅与
知识运用能力
能独立查阅文献资料，并能合理地运用到课程设计之中；
能将所学课程（专业）知识准确地运用到课程设计之中，并归纳总结本课程设计所涉及的有关课程知识
30
课程设计方案设计能力
课程设计整体思路清晰，课程设计方案合理可行
说明书质量
50%
文题相符
与课程设计任务书题目相符，内容与文题相符
50
写作水平
整体思路清晰，结构合理，层次分明，语言表达流畅，综合概括能力强
写作规范
符合课程设计说明书的基本要求，用语、格式、图表、数据、量和单位及各种资料引用规范（符合标准）；
符合课程设计规定字数
学习表现
20%
工作量
课程设计工作量饱满，能按时完成课程设计规定的工作量
20
学习态度
学习态度认真，遵守课程设计阶段的纪律，作风严谨，按时完成课程设计规定的任务，按时上交课程设计有关资料
指导教师评定成绩：
实评总分 ；
成绩等级
年月日
注：
按优（90-100分）、良（80-89分）、中（70-79分）、及格（60-69分）、不及格（60分以下）五档制评定成绩。
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