水凝胶翻译Word格式.docx

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的药物控释和组织工程应用。

权雍肋垩出生于韩国首尔，1968年，他获得了学士学位

在纤维和聚合物科学首尔国立大学学位

（1992）,和他的M.S.（1994年）和博士（1998）首尔国立度

大学高分子化学。

他在举行博士后岗位

科学与技术（1998）韩国学院和大学

密歇根大学（1998-2001年）。

彼现为助理研究员

的生物和材料科学在密歇根大学。

他的研究

兴趣包括设计，修改和表征

生物材料的药物控释和组织工程应用。

他的

目前的研究活动主要集中在阐明之间的相互作用

聚合物和细胞，可降解的聚合物支架和递送生长因子的组织工程

胶原己被用作组织培养的支架或人造皮肤由于准备附看许多不同的细胞类型和它的基于细胞的降解。

附件细胞的胶原蛋白可通过化学改变修改，包括纤连蛋白的结合，硫酸软骨素，透明质酸或低水平的酸到胶原matrix.32胶原凝胶具有被用于重建的肝脏，皮肤

33,34的血船，35和小intestine.36明胶是胶原蛋白的衍生物，通过形成破骨胶原的天然三螺旋结构成单链分子。

有两种类型的明胶，明胶A和B。

明胶明胶的制备通过热变性前酸处理，而明胶B由碱处理处理这导致高的蔑酸content.37明胶容易通过改变温度形成凝胶它的解决方案。

它己经在许多组织中被使用由于其生物相容性工程应用和缓解凝胶化。

明胶凝胶也已用于递送的生长因子，以促进血管化设计的新tissue.38然而，凝胶的弱点一直是一个问题，并且的化学修饰方法数量已经研究，以改善机械性能明胶gels.39,40B.透明质酸透明质酸是葡糖胺聚糖的组成部分之一在天然细胞外基质和戏剧在伤口愈合的显著作用。

玻尿酸可以可以通过共价交联形成水凝胶与各种酰月井衍生物（图4）41,42和激进的甲基丙烯酸缩水甘油酯的聚合。

43透明质酸是透明质酸酶降解，它存在于细胞中和serum.44透明质酸具有表现出优良的潜力为组织工程应用，例如人造皮肤，45面部皮植入物，46会愈合，47和软组织augmentation.48然而，透明质酸，需要彻底纯化以除去杂质和内毒素可能潜在的疾病传播或者作为在引发免疫response.49在佐剂此外，透明质酸凝胶通常具有较低的机械属性。

这些问题都限制了透明质酸的应用程序。

C.纤维蛋白血纤维蛋白已被用作密封剂和粘合剂在外科手术中，因为它起着在自然中起重要作用伤口愈合。

纤维蛋白胶可以从以下来生产病人自己的血液，并可以作为自体支架构建组织工程。

无毒性降解或炎症反应是由这个预期身体的天然组分。

由纤维蛋白凝胶形成纤维蛋白原在室温酶促聚合温度在thrombin.50一个有趣的存在纤维蛋白的特点是降解和期间由细胞相关的酶活性重塑细胞迁移和伤口愈合，其降解率可以通过apronitin,一"

被控制蛋白酶inhibitor.51纤维蛋白凝胶可促进细胞迁移，增殖，和基质合成通过掺入血小板衍生的生长因子和转化生长因子A.52Bidomain肽因子在一个域中XHIa的底物和生物活性肽含有RGD序列在另一个域己期间共价结合到纤维蛋白凝胶通过转谷氨酰胺酶的作用下凝结XHIa因子，从而导致凝胶的潜在神经applications.53纤维蛋白凝胶也已利用组织工程与骨骼肌细胞，51平滑肌细胞，54和chondrocytes.55然而，纤维蛋白凝胶中的机械有限强度，这样可以防止它们的使用在一定应用程序。

D.海藻酸钠

藻酸盐是从得到的公知的生物材料褐藻和被广泛用于药物递送和在组织工程中，由于其生物相容性，低毒性，成本相对较低，并且简单凝胶化与二价阳离子如Ca2+,Mg2+和Ba2+离子，和Sr2+（图5a）.56海藻酸钠发现用途迄今为注射的细胞递送vehicle57以及伤口敷料，牙科印模，并固定基质。

58,59藻酸盐凝胶珠也已准备以及用于软骨细胞的移植，60肝细胞移植，胰岛细胞来治疗疾病，62

尽管它的优势特征，藻酸盐本身可能不是一个理想的材料，因为它通过降低涉及二价的损失的处理离子进入周围介质中，并随后溶解。

这个过程一般是不可控的和不可预知的。

因此，共价交联的各种分子的类型和不同的交联密度已试图精确地控制藻酸盐凝胶中的机械和/或溶胀性能（图5b-d）的0.25此外，分子量许多藻酸盐通常是肾脏清除率临界值以上，近日，水解可降解的和共价交联的水凝胶来源于海藻酸盐已经被报道，.64一个很有吸引力的方法，以控制的降解藻酸盐涉及polyguluronate的隔离与6000沓从藻酸盐分子质量块，和随后的氧化反应和共价交联这些衍生工具与己二酸二酰腓的。

这些聚合物的胶凝能容易地控制，并且它们的机械和降解性能取决于亦规管交联密度.27此外，轻微氧化的藻酸盐本身被认为是可降解的在含水介质取决于pH值和温度的溶液（图5e）0.65在使用藻酸盐凝胶另一潜在的限制在组织工程中是缺乏的细胞相互作用。

藻酸盐是已知的阻止蛋白质吸附，由于其亲水特性，并且它是无法用具体哺乳动物细胞互动，因此，藻酸盐已经被修改与外源凝集素，一种糖类的特异性结合蛋白，以增强特定配体结合性能，67一个含有RGD的细胞粘附配体也已经共价耦合到藻酸盐凝胶中，以提高细胞的粘着力。

这些改性藻酸盐凝胶已被证明能提供粘附力，增殖和骨骼肌细胞分化表型的的表达（图6）0.68E.琼脂糖

琼脂糖是另一种类型的海藻多糖，但与海藻酸钠不同，它形成热可逆凝胶，建议的凝胶结构是很多捆相关联的双螺旋结构，和结区由多个链聚集，凝胶的物理结构可以通过使用一定范围浓度的琼脂糖控制，这个会导致产生不同大小的孔。

在低的琼脂浓度下孔径大的和低的机械强度的凝胶可以使细胞迁移和增殖，而这些因素在试管内已被发现会影响神经突起的生长.71壳聚糖已经共价绑定到琼脂糖凝胶中来吸收电荷进入凝胶，这也对神经突起的生长有显著的贡献.

细胞粘附肽（CDPGYIGSR）也被共价偶联到琼脂糖凝胶中来加强与细胞.72的相互作用。

F.壳聚糖

壳聚糖是由N-脱乙酰甲壳素制备的，通常含有小于40%N-乙酰-D葡萄糖胺残基（图7）o壳聚糖发现许多生物医学应用，包括组织工程的方法，由于其生物相容性，低毒性，与天然粘多糖的结构相似，和可以被像壳聚糖酶和溶解酵素这样的酶降解，然而，壳聚糖很容易被溶解在酸存在下，在中性条件以及在大多数的有机溶剂中通常不溶，由于敏基的存在和高结晶度。

因此，许多衍生物已报道以提高这种聚合物的溶解度和可加工性，壳聚糖通过用戊二醛经过离子或化学交联作用形成水凝胶.叠氮化物衍生的壳聚糖也报道了通过紫外线照射UVirradiation.形成凝胶。

众多衍生物已被开发，以改变壳聚糖的生物学功能，包括用组织工程方法增强细胞相互作用。

脱乙酰壳多糖已经用糖残基修改，例如果糖或半乳糖用于肝细胞的培养，还有用于神经组织工程的蛋白质如胶原蛋白，明胶，白蛋白，此外，甲基毗咯烷酮衍生的壳聚糖已经报道以促进骨形成

四。

由合成聚合物水凝胶答：

聚（丙烯酸）及其衍生物其中研究最多的合成水凝胶是水解稳定的交联聚（2-羟乙基甲基丙烯酸酯）（HEMA）。

的透气性和亲水性这些凝胶是依赖于交联agents.83聚（HEMA）已被用于眼科用途，包括隐形眼镜，84以及在许多药物输送applications.85大孔聚羟乙酯（HEMA）凝胶已编制冻结/解冻，或微粒浸出技术软骨更换。

86,许多不同类型的分子和细胞也被封装在聚（HEMA）凝胶，并且此方法已经被报道为成功交付胰岛素或其他蛋白质成该body.87聚（HEMA）的凝胶是不可降解的生理条件。

因此，右旋糖酎改性聚（HEMA）的凝胶lA被合成，并报告是可降解的由enzymes.88另外,对映体低聚（L-丙交酯）和寡核昔酸（D-丙交酯）为接枝到聚

（HEMA）以诱导stereocomplexation,从而形成聚（HEMA）的凝胶不使用任何有毒化学reagents.89聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm的）可能是用于组织工程的应用非常有吸引力因为它具有上述相变行为低临界溶解温度（LCST）o该PNIPAAm的合成与水LCST约为32°

C并且可以通过共聚匹配到体温。

90因此，使用PNIPAAm的合成及其在组织工程中的共聚物将是非常有益的，因为可以很容易地制备混合溶液细胞和聚合物在室温或什至在较低温度下并注入到所需的网站。

这将导致在固体电池的形成/聚合物构建的凝胶温暖体温。

NIPAAM已经共聚丙烯酸酸，甲基丙烯酸，或butylmethacrylic酸取决于所期望的最终applications.91-93丙烯酰胺衍生物也已交联的与天然蛋白，94寡脱氧核糖核昔酸，95或工程化卷曲螺旋proteins96形成temperatureresponsive凝胶。

在这种情况下，常规的聚合物有可能被修改，以呈现热利用各种交联的过渡行为分子，可以诱导相分离响应于温度的变化。

这些独特的温度响应性质聚合物是导致各种生物应用。

在标准细胞培养，细胞被回收从菜肴用蛋白酶（如治疗，胰蛋白酶）。

然而，细胞对PNIPAAm的合成与文化使人们能够轻松地恢复完整的细胞片不通过简单地降低温度损伤和调制gel.97的亲水性这些聚合物也被研究作为一个软骨和胰腺注射运载工具相变engineering.91,98这个机制可能是理想的输送细胞，因为不像化学控制交联（例如，藻酸盐）的定时相变没有被设置，而仅仅依赖于引进后的温度变化到体。

然而，这些凝胶的限制是不可降解的交联，乙烯基单体和交联分子的毒性，致癌性，或teratogenic.21在努力避免这些问题，葡聚糖-PNIPAAm的接枝共聚物已合成，并且这些可调节的降解在同温度（图8）0.99同步B.聚（氧化乙烯）及其共聚物聚（氧化乙烯）（PE0）已批准美国FDA对由于它的几个医疗应用壳聚糖图7。

化学结构。

图8。

合成葡聚糖接枝的聚

（N-异丙基丙烯酰胺-的共-N,N-二甲基丙烯酰胺）（NIPAAM-共DMAAM）.99

B.聚（氧化乙烯）及其共聚物聚（氧化乙烯）（PE0）已批准美国FDA对由于丙基丙烯酰胺-的共-N,N-二甲基丙烯酰胺）（NIPAAM-共DMAAM）.99生它的几个医疗应用壳聚糖图7。

合成葡聚糖接枝的聚（N-异物相容性和低毒性。

它已被广泛地研究了用途，包括准备生物相关的结合物，100表面改性生物材料，101和诱导细胞膜的fusion.102PE0木身是非常亲水性，可以通过阴离子或阳离子聚合来合成的环氧乙烷。

PE0凝胶可以制备通过前体的紫外线光聚合该由PE0与丙烯酸酯总站在每一端的存在下R-羟基acid.103的肽序列的丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-新列伊也已出台到这些凝胶，使凝胶容易向存在于体内的酶，和这些凝胶可对组织工程applications.104有用支链的亚肉桂乙酰基部分PE0作为侧基已合成及光聚合以形成凝胶，并且这些凝胶表现出抗凝血properties.105星形PE0是交联通过辐照，以形成水凝胶并且还修改与半乳糖部分，以加强与肝cells.106的相互作用各种PE0基共聚物己经报道和利用，尤其是在药物递送应用。

107-109的一个有趣的共聚物是三嵌段

（PEOb-的共聚物PPO-6-PE0）,它是由以商品名PE0和聚（环氧丙烷）

称普朗尼克或泊洛沙姆，并且是可商购的各种长度和组成。

这些聚合物形成热可逆性凝胶，没有任何暂时交联，不像PNIPAAm的和其共聚物凝胶。

此外，据报道PEO-PP0-PE0工嵌段共聚物，可以设计通过形成以形成凝胶在体温下液晶Phase.110PEO-PPO嵌段共聚物已经主要用于药物输送应用中，因为它们是已知的，以提高药物渗透，又提高了抗肿瘤的活性针对tumors.Ill曾有剂在这些凝胶中的组织的利用少数报告工程至今，112但他们可能会发现多个应用在这个领域。

虽然PEO-PP0-PE0三嵌段共聚物形成在水溶液中水凝胶响应于温度的变化，他们对生物医学的局限性用途。

这些限制包括缺乏生物降解。

因此，有多种可生物降解的PE0和聚二或三嵌段共聚物（乳酸）（PLA）已被合成，中国人民解放军是可降解并且己经被证明是安全的许多医疗应用（图9）0.113交替嵌段PE0和PLA的共聚物也被合成由L-乳酸的缩合反应琥珀酸的存在。

这些凝胶展出温度依赖性的可逆的凝胶-溶胶转变附近的体temperature.114这些凝胶可以是有用在组织工程中，因为它们可以很容易地配制与蛋白质药物或细胞在室温下或低，并随后传送到所希望的部位在微创的方式。

C.聚（乙烯醇）聚（乙烯醇）（PVA）,一般从获得聚（乙酸乙烯崎）通过醇解，水解，或氨解。

115PVA的亲水性和溶解性可以通过水解程度可以容易地控制和分子量。

由聚乙烯醇水凝胶形成化学交联以glutaraldehydell6或表氯醇。

117为了避免毒性和浸出化学交联剂的问题，重复冻结/解冻方法，118或电子beamll9有被应用来形成的PVA水凝胶。

形成的凝胶经反复冷冻/解冻方法的报道是在室温下稳定，且高度elastic.118然而，这些胶凝方法不适当的身体原位内，和PVA是不可降解，在大多数情况下，生理。

因此，这些凝胶大多可能是一个有用的长期或永久性支架。

PVA水凝胶具有被用于组织工程再生人工关节软骨，120的混合式人工胰腺，121和类骨磷灰石formation.122寡肽序列已被引入到PVA的表面胶凝，以增强细胞的相互作用。

例如，甘-组-赖氨酸序列负责对于肝细胞附着，123和RGDS序列为角膜上皮cellsl24的粘附进行了研究。

D.聚磷腊聚磷腊在许多已具吸引力生物医学应用中，因为它们是可降解的生理情况。

降解动力学可以通过改变侧链结构来控制而不是在聚合物主链，不同于脂肪族聚酯，聚酎，聚（原酸酯）0.125聚磷月青，有机金属聚合物，含有交替的磷和氮原子与附加到每个磷2侧基原子。

聚（dichlorophophazene）已被用来作为一种中间体合成稳定的聚磷睛（图10）o聚（二氯磷月青）通常是通过热开环聚合而合成的六氯环三中，126溶液中缩合对-三氯-N-（二氯磷）monophosphazene,127或生活的阳离子聚合phosphoamines来控制分子量分布。

128亲水主链，以及结构通用性的各种替代的结果反应，提供了可能性，在设计新的类聚磷腊凝胶。

的各种修改聚磷腊的报道，包括聚（芳基/烷基）磷腊，129的聚（氨基酸酯）磷腊］,130和甲氧基-聚（乙二醇）-取代聚磷腊与temperatureresponsivefeatures.131两种类型的水凝胶，非离子和离子的，可从聚磷睛制备。

非离子磷腊凝胶的基础上含葡萄糖的水溶性聚磷腊或甘油侧groups.132离子聚磷腊水凝胶，用二价离子或钻-60伽玛形成照射时，已被广泛研究，在受控由于自己的能力交付蛋白质药物响应于环境变化，例如pH值或离子strength.133,134这些聚合物可能是有用的对于骨骼组织regenerationl35或封装杂交瘤细胞cells.136的E.多肽蛋白质是天然的主要成分组织的基质，并且在广泛的兴趣合成多肽模仿天然蛋白质。

多肽通常通过使用N-域酸酎作为起始单体和大多肽和copolypeptides的数目可以是来自不同组合的氨基酸合成。

然而，这是非常难以精确控制的如期望的，因此非常的氨基酸序列昂贵。

此外，大多数多肽是不溶性常用的有机solvents.31近日，聚合战略，以合成多肽具有良好定义的氨基酸序列和一个宽分子量的范围是报告的使用有机镣引发的抑制链转移和终止边reactions.137一个显着的技术绕过上述问题是转基因的合成工程多肽。

总之，人们可以插入预定序列到DNA的模板细菌和生产多肽与基因组预定的结构和控制性能。

138,139这个方法使得一个设计和工程师多肽与不同的序列己知函数，包括弹性，刚性，降解，与细胞相互作用。

丝绸样多肽乃通过这种技术，140和甘敏酸-丙敏酸-丰富的序列已被引入这些人造蛋白质结合形成可逆性凝胶响应于pH值或环境变化

temperature.141弹性蛋白模拟多肽，由的甘氨酸-缴氨酸-脯氨酸-甘氨酸-任何敏基酸序列，也进行了研究，并考虑到有潜力的人工细胞外基质组织engineering.142-144然而，这种技术是不恰当的经济地生产生物材料在大规模的当前时间，以及一个也是不能轻易修改聚合物产品的任何改变需要对整个系统进行重新设计。

五，未来展望我们已经总结出了一系列水凝胶经常使用最新的，或者将有可能在组织工程中是有用的。

水凝胶应符合一定的设计参数要为这个有用区域，不管它们是否由起源天然资源或合成产生。

水凝胶包括天然来源的大分子具有生物相容性的潜在优势，细胞控制降解，和内在细胞的相互作用。

然而，它们可以表现出批次变型和通常显示出窄的和有限的一系列的机械性能。

相反，合成的聚合物可以与精确控制的准备结构和功能。

然而，许多人工合成聚合物不要在生理条件下分解，并在它们的合成或使用有毒化学品处理可能需要大量的纯化步骤。

我们相信，没有一种材料能满足所有的设计在所有的应用程序的参数，但大范围的材料会发现在不同的组织工程用途应用程序。

面对这一领域的一个重要的未来的挑战是如何聚合物可被用于促进血管网络形成的组织。

这是关键提供营养物质运输到工程组织并与body.145一个的其余部分整合它积极调节血管生成的重要途径过程是本地投递任血管生成因子或血管形成细胞（内皮使用水凝胶的细胞）的工程现场（图11）

.2控制和缓释从水凝胶的血管生成因子可以优化局部的血管形成。

各种生长因子包括血管内皮生长因子（VEGF）,146碱性成纤维细胞生长因子（

bFGF）,147表皮生长因子（EGF）,148和骨形态发生蛋白（BMP）

149可以被纳入水凝胶取决于所期望的组织类型。

可替代地，输送含有质粒DNA的编码基因的血管生成蛋白可能是另一种方法来提高血管网络形成在设计tissues.150

联合移植的内皮细胞，从而包括血管，沿与感兴趣的初级细胞类型可允许一个快速形成血管的设计组织。

这种方法是基于观察到内皮细胞自发形成毛细管样结构在体外培养，如果在一个适当的environment.151在水凝胶的设计的另一个关键问题组织工程是许多组织

（例如，骨，肌肉和血管）中

存在的机械动态环境。

目前，很多水凝胶做不具备适当的机械性能这些机械的动态环境。

另外，先前已表明，机械信号导致细胞改变结构，代谢和转录和/或翻译各种genes.152一154

这样的凝胶必须适当传达的机械信号，这些结合细胞。

我们最近报道，机械信号可以被利用来控制增长从水凝胶因子的释放，这可以提供一种新的方法来指导机械组织形成强调环境（图12）0.146六。

致谢牙科和颅面研究所研究所（

NIH）支持作者的研究在这区域。

我们感谢马丁•彼得斯与插图帮助。