药物动力学模型数学建模文档格式.docx
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图（c）表示口服或肌肉注射一个剂量D，由于存在吸收过程，故图中分别用F和K0代表吸收分数和一级吸收速率常数。
1.快速静脉注射
在图（a）中所示一室模型的情况下，设在时间t，体内药物量为x，则按一级消除的假设，体内药量减少速率与当时的药量成正比，故有下列方程：
dx
=-Kt
dt
（5.1）
—2
快速静脉注射恒速静脉滴注口服或肌肉注射
K0FK0
V,CV,CV,C
K
a
（b）
c
图
（一）
初始条件为t=0，x=0，容易解得
x=De-Kt..（5.2）
注意到房室的容积为V，故c=x/V；
记t=0时血药浓度为C0，因此
C0=D/V，则有
C=C0e-Kt.（5.3）
这就是快速静脉注射（简称静注）一个剂量D时，符合一室模型的药物
及其血药浓度随时间递减的方程。
对方程3两边取对数得
lnC=lnC0-Kt
这表明在一室模型的情况下，将实测的C_t数据在以t为横轴，lnC
为纵轴的坐标系上作图，各个数据点应呈直线散布趋势。
据此，用图
测法或最小二乘法拟合一条直线，其斜率为K，截距为lnC0，于是
K和C0便可求得。
当然，如果数据点的散布明显地不是呈直线趋势，则可断言不宜采用一室模型来解释该药物在快速静脉注射时的体内动力学过程。
在实际应用中，表征药物消除快慢常用的参数是生物半
—3
衰期，记为t1/2，它是指药物浓度降至原定值的一半所需的时间。
在方程（3）中令t=t1/2，C=C0/2，可得
t1=ln2?
0.692（5.4）
2KK
可见半衰期是常数，且与消除速率常数成反比。
例如，给一名志愿者一次静脉注射某药物100mg，测得给药后
一些时刻的血药浓度见下表，和在坐标系上作出各数据点，它们是呈
直线散布趋势，故可采用一室模型。
一次静注100mg所得数据
t（h）
C（mg/ml）
lnC
tlnC
t2
0.5
5.52
1.7084
0.8542
0.25
2
5.42
1.6901
3.3802
4
3
5.32
1.6715
5.0144
9
6
4.80
1.5686
9.4117
36
12
4.10
1.4110
16.9318
144
24
2.94
1.0784
25.8818
576
47.5
9.1280
61.4741
769.25
如用最小二乘法拟合如下的直线方程
lnC=a+bt..（5.5）
利用实测的C一t数据计算直线斜率和截距的公式为：
ì
n
?
1
骣
邋
珑
鼢
镧
t
lnC-
鼢?
lnC
i
桫
i?
i=1
b=
÷
í
ti-
ti
..（5.6）
lnCi
-b
a=
秣
i=1
—4
其中n为C一t数据点的个数。
将上表中的有关数据代入（6）式得
b=-0.02744a=1.7386
于是，拟合数据点的直线方程为
lnC=1.7386-0.02744
与方程（4）对照，便得C0和K的估计值为
C0=5.689（mg/ml）,K=0.0274（h-1）
进而，可得该药物的生物半衰期
t1/2和表观分布容积V为
/2
=
0.693=25.3
h
）
V=
D=
100=17.6（l）
0.0274
（
C0
5.689
2.恒速静脉滴注
在图（b）所示一室模型的情况不，体内药量x随时间t变化的微分方
程如下：
dx=K
0-
Kx
（5.7）
在初始条件t=0，x=0之下，可得其解为
x=KK0（1-e-Kt）..（5.8）
其中0＃tT,，这里T为滴注持续的时间。
利用x=VC，由（8）式
得
C=K0
1-e-Kt
（5.9）
VK
这就是恒速静脉滴注期间，符合一室模型的药物浓度随时间递增的方
程。
—5
假如t=丅时，所给剂量D滴注完毕，则此后的血药浓度便按静注射时的规律下降（如图二），
不过此时初始浓度为K0（1-
e-KT）/VK，故滴注停止后的C一
t方程（为区别起见，特记为C'
-
t'
）如下：
'
K0（1-e-KT）-Kt'
..
（5.10）
C
e
由此可见，我们可以从滴注停止后测得
C'
-t'
数据，求得K和
V的估计值（K0和丅皆已知）
假如滴注总是持续进行，则由（10）式可知，血药浓度将趋于一个
极限，记作
Css=lim
K0
（1-e-Kt）=
K0
..（5.11）
这个血药浓度称为稳态浓度，又称坪水平。
记在时刻
t的血药浓
度达到坪水平的分数为fss，则有
-0.693t
fss=
C=1-e-Kt=1-e
t1/2
Css
..（5.12）
—6
可见达到稳态的快慢取决于消除速率常数K或半衰期，与滴注速率K无关。
例如，当滴注持续时间等于5倍半衰期时，由（12）式算得fss=0.969，此时血药浓度约为坪水平彻97％。
3.口服或肌肉注射
在图（c）所示一室模型的情况下，设在时刻t，体内药量为x，
吸收部位的药量为xa，则可建立如下的微分方程组
=Kaxa-
dt
（5.13）
=Kaxa
在初始条件t=0，xa=FD，x=0之下，可解得
KaFD
Kt
-Kat
x=
Ka-K
（e
（5.14）
从而血药浓度随时间变化的方程为
-Kt
Kat
C=
V（Ka-K）（e
（5.15）
令M=KaFD/V（Ka-K），则上式可写为
C=M（e-Kt-e-Kat）
（5.16）
在通常情况下，吸收比消除快的多，即Ka?
K，故对于足够
大的t，血药浓度实际上是时间的单项指数函数，为区别起见，记为
MeKt
（5.17）
lnMKt
（5.18）
—7
据此可得K和M的估计值，然后计算足够大的
t之前各个实测
浓度与按
式推算的C*
与C值之差称为“剩余浓度”Cr:
Cr=C
*
-C=Me
（5.19）
或
lnCr
lnMKat
（5.20）
据此可得K的估计值。
上述这种估计消除和吸收速率常数的方法称为剩余法。
（二）
二室型
二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分，分别称为中央室
和周边室。
中央室一般包括血液及血流丰富的组织（如心、肝、肾等），
周边室一般指血液供应少，药物不易进入的组织（如肌肉、皮肤、某
些脂肪组织等）。
在快速静注的情况下常见的二室模型如图4-2所示。
图中V1代表中央室的容积，k10代表药物从中央室消除的一级
速率常数，k12和k21分别代表药物从中央室到周边室和反方向的一
—8
tx1x2
dx1
k21x2
k12
k10
x1
dx2
k12x1k21x2
0,x1
D,x2
D
k21et
Dk12
et
x
Dk12
αβ
k10k12k21
k10k21（5.16）
x1V1C
k21e
Dk21
V1
AD
k21/V1
BDk21
/V1
Aeat
Be
（4.18）
—9
根据（4.18）式，利用实测C——t数据，用剩余法或电子计算机作曲线拟合，可得α、β、及A、B的值，而后按下列公式计算模型参数：
AB
k21
A
B
（4.19）
k10k21
这组公式不难从（4.17）、（4.18）式及A、B的定义导出。
（三）多次给药
在临床药物治疗中绝大多数药物都需要多次给药，以使血药浓
度在足够长的一段时间内处于安全，有效的治疗范围。
因此，认识多
次给药下血药浓度的变化规律是拟订合理的给药方案的基础。
这里，
我们只讨论一室模型多次重复静活的情况。
假定某药在快速静注下，符合一室模型的动力学规律，那末，
每隔一段时间，静注一个剂量D时，血药浓度C随时间t将如何
变化呢？
静注第一剂后，C—t关系为
CC0ekt
其中C0D/V,0t，显然，最高浓度为C0，最低浓度为C0ek，记为
—10
ek
1max
1min
不难理解，静注第二剂后，则有
max
CeK
C2
min
maxeK
静注n剂后，就有
KeK
nmax
C1eK
en1K
1e
nK
（5.21）
Cnmin
CnmaxeK
（5.22）
由此可知，重复静注n剂后，血药浓度随时间的变化规律为
CnC01e
（5.23）
0t
假如n充分大，使血药浓没达到稳态，那么，对
（5.22）式取n
→∞的极限，使得稳态浓度的变化规律为
（5.24）
eK
最高和最低稳态浓度分别为
（5.25）
V1
Cmin
（5.26）
eK
1V
在一个给药间隔时间内，平均稳在浓度为
—11
1TCdt
1T
eKtdt
（5.27）
图4-4表示每隔6小时重复静注一个剂量
D产生的C——t曲线
最后，我们举一个实例。
卡那霉素的治疗血药浓度范围通常为10-25％/ml。
假定该药在其个病人的生物半衰期为3小时，表观分布容积为15l，试问多次重复静注方案应该怎样？
首先，注意到最高和最低稳态浓度依赖于给药方案（（D和τ），两
者之比为eK，故有
ln
从而得
（5.28）
然后，将卡那霉素有效治疗范围的上、下限分别定为经多次给药
—12
所要达到的最高和最低稳态浓度，并将己知值代入（5.28）式得
25
3.994、4（h）
0.693
10
最后利用（5.25）式、（5.26）式计算剂量：
DV1eK
3.97
151e3
25225mg
于是，新需的给药方案是每隔4小时静注卡那霉素225mg。
—13
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