第15章 单细胞油脂的安全性评价及作为食品成分使用的管理要求徐曼Word文件下载.docx
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值得注意的是，许多研究评价了SCO的营养及临床功效。
但是，在这些研究中，有许多没有提到安全性和/或耐受性。
食品定义为GRAS是指：
明确安全的；
因此，缺乏临床功效研究上的安全性和耐受性数据是可以理解的。
同样的，当一门研究没有包括生产控制或无效对照剂，任何反面的评价都是非常困难的。
基于此原因，在考虑SCOs的营养和临床功效的研究中，经常缺少安全性和耐受性的信息。
但是，这种情况将可能在美国发生改变，因为现在FDA要求在主题中报导使用膳食补充剂引起的严重不良事件，从2008年开始实行。
FDA要求所有膳食补充剂经销商必须在产品标签上提供明确地址或电话，所以，消费者或健康专家能报导严重的不良事件。
本章的目的是再探讨SCOs、从DHASCO、DHACO-S和DHA45-oil中提取的DHA、以及从ARASCO和SUNTGA40S中提取的ARA的安全性和耐受性的大致方面。
最近的审查和评论描述了DHA（Lien，出版中）和ARA（Calder，2007）的安全性。
这些我们早期的文章（Zeller，2005）的更新版本，详细描述了潜伏期的数据，集中在人类对婴幼儿和成年人的研究中。
SCOs在美国作为食品成分和在欧洲、澳大利亚、新西兰、加拿大作为新型食品的市场间隙的获得，其管理路径的讨论也呈现出来，引用了一些更近的关于这些油脂的公告核准。
安全性评价
食品成分，包括SCOs的安全性评价，是基于一个此成分不会造成任何伤害的理由充分的设想。
《食品、药品和化妆品法》（FDCA）的第201（s）条、201（z）条、409条和412条，以及FDA的有关直接食品添加剂和用于食品的色素添加剂的安全性评价的毒理学原则，也被称为红皮书（食品添加剂安全办公室，2001，2004），是基础的一部分，用于评价食品成分的安全性。
FDA的红皮书准备协助协议的制定，这个协议是关于测试食品成分的安全性并包括详细的测试食品成分效果的方针。
在美国，有两种途径可以获得监督机构对一种食品成分的批准。
一种食品添加剂的申请程序需要市场前的审查以及FDA的批准，然而，在GRAS的通知计划规则下，如果科学界权威专家能对它在特定条件下的使用的安全性达成一致，那么制造商可以确定一种物质是GRAS。
制造商接下来可以通知FDA，并且，如果经销商无异议，一封不表示反对的信可以发出了。
食品添加剂的申请和GRAS的通知之间的主要差别在于：
食品添加剂的申请宣称的责任在于，一种物质是安全的，并且是通过监督机构的批准在特定条件下使用被证明是安全的，而GRAS的通知宣称的责任在于证明一种物质是GRAS，并且，因此制造商在特定条件下使用是安全的。
GRAS的通知和食品添加剂的申请程序都需要确保此种成分的功效安全性，而不是功效。
大多数作为一种新的食品成分使用的SCOs，都可能遵循GRAS过程使其能够在美国市场上交易。
安全性评价途径
SCOs是相当独特的，是因为它的一种非同寻常的特性，即用有机物资源来生产它们，并且，也许还具有组分特定这一属性；
因此，当全面评价在特定的要求下使用时的安全性时，适应性是非常重要的。
但是，有一些普遍的技术因素也值得考虑。
当我们注意一个产品及其独立组分时，经常围绕着的是这个产品的化学和物理特性，它们和安全性同样重要。
除了这些主要特性，用SCOs生产的复杂产品的一些较小组分也必须考察，来确定有无潜在的毒性，包括天然存在的毒性的可能（从有机物资源中），重金属，以及病原性微生物危险水平，还有从特定退化路径中或生产过程中形成的潜在性副产物。
了解其化学成分/结构，以及产品的功能和暴露程度，对确定一个适当的毒理学评价水平是非常重要的。
FDA准备推荐一个最小毒性测试指标，用于评价食品添加剂的安全性是非常必要的，基于关注水平。
关注水平是由经销商决定的，是“使用一种添加剂可能给人类健康带来的危害水平的相关措施”（食品添加剂安全局，2004）。
关注水平是基于人类接触（剂量）和这种添加剂对生物系统的毒性效果程度基础上的。
有三个关注水平，第三水平是对人体健康表现出最高的风险可能性，第一水平是最低的风险可能性，第二水平介于以上两者之间。
有机物资源的安全性
SCOs用于人类消费，包括用于婴幼儿配方食品（包括早产儿和足月产儿），有相对较短的历史，但是，考虑到确定组成性质，SCOs可以和许多植物油一样考虑。
植物油和SCOs的主要区别在于，也是在特殊范围内的它们资源的“新颖”，是关系到它们生产过程中使用的有机物资源。
在接下来的部分将讨论部分商业上使用的SCOs以及它们的有机物资源的描述，参考支持SCOs安全性的公开发表的文章。
DHASCO是Martek生物科技公司（Martek）用来描述的从寇氏隐甲藻中生产的DHA油脂的商业名称。
这种单细胞异养有机物是一种海洋藻类物种，在实验室和商业化环境下进行过广泛研究。
寇氏隐甲藻是甲藻纲（甲藻）中的一员，单细胞真核微藻类的一个典型门类，由接近2,000个种类组成（VandenHoek等，1995）。
寇氏隐甲藻对人和动物是不致病的，并且这种有机物不产生任何毒性。
已知有一小部分甲藻纲自养型物种能产生一系列密切相关的毒素（Steidinger&
Baden，1984），它们能通过食物链经过浮游生物，并污染鱼类和贝类。
但是，这些能产生毒素的物种数量是很少的，且未发现甲藻纲异养型物种能产生毒素。
过去30年文化界许多关于寇氏隐甲藻的报导从未指出寇氏隐甲藻能产生毒素，更不用说它与任何能产生毒素的物种有关（Dodge，1984）。
ARASCO是Martek公司使用的采用普通土壤菌高山被孢霉（同样见第5章）经发酵法生产的花生四烯酸（ARA）油脂的商业名称。
高山被孢霉经过长期的研究，对人类无致病性，更不用说它会产生对人和动物有害的霉菌毒素（Streekstra，1997）。
被孢霉物种在实验室和商业环境中已进行过充分的研究，且它们的形态、生物特性、物理特性已被充分证实。
高山被孢霉在日本刊物和专利上也被描述为ARA的潜在资源，而且，作为结论，它已经成为了最近的研究课题（同样见第2章）。
从早期一直到最近的研究中，从未发现高山被孢霉对人或动物具有致病性或产毒性（Domsch等，1980；
Scholer等，1983）。
SUNTGA40S是Suntory有限公司的一种ARA富集油脂资源的商业名称。
SUNTGA40S是通过高山被孢霉菌发酵得到的。
这种菌类对人体无致病性，且未见产生霉菌毒素的报道。
DHASCO-S是Martek公司的通过异养发酵法从海洋藻类裂殖壶菌中得到的DHA的商业名称。
裂殖壶菌是一种破囊壶菌，并且是藻界（茸鞭生物界）的一员，包括金丝海藻，硅藻，黄藻，黏着植物和隐芽藻，卵菌。
没有关于这种有机物能产生有毒化学物质的报道，更不用说致病性。
现已知的藻界（裂殖壶菌属于其中）能产生的两种有毒化合物已被大量限制为两个种类（伪菱形藻属的多摩酸毒素和黄藻鞭毛虫属的溶血性鱼毒素），分别属于破囊壶菌属的不同门类。
无证据表明这两种有毒化合物是藻界产生的——即多摩酸毒素和溶血性鱼毒素——用化学和生物分析法从裂殖壶菌藻中发现的。
化学分析和生物分析共同确认未发现藻毒素（Kroes等，2003）。
SCO组分的安全性
SCO总体来说的安全性评价涉及到这种油脂已经确定的化学成分的安全性评价。
SCOs通常由脂肪酸甘油酯（如甘油三酸酯）构成，并且可能含有少量的其他脂类（如甾醇酯，游离甾醇，或类胡萝卜素）。
现已确认的商业化SCOs中含有的脂肪酸被描述成人类饮食组成或脂肪酸代谢物。
SCOs中已明确的甾醇在许多传统食物资源中普遍被发现，包括动物脂肪、植物油、人乳，或人类生物合成胆固醇的一般新陈代谢途径的一部分。
由于它们是在食物中大量天然存在的，所以这些单独的脂肪酸和甾醇的使用的安全性已得到证实；
少量用作消费；
在哺乳动物中的吸收、分配、新陈代谢和排泄已有大量研究；
且出版了有关脂肪酸、甾醇和类似化合物的特性的安全性信息。
婴幼儿配方奶粉和人乳中SCOs的研究
SCOs从1995年起开始加入到婴幼儿配方奶粉商品中，其安全性是公认的。
这种奶粉现已在全球范围内超过75个国家中使用，包括美国，从2002年2月以来，以及加拿大，从2003年1月以来。
估计有50,000的婴幼儿使用过这种含有SCOs的奶粉，没有与食用这些奶粉有关的任何不良反应的报道。
几乎所有的早产儿（易受伤害的人群）和美国90%的婴幼儿是用这种含有SCOs的婴幼儿配方奶粉喂养的。
美国儿童研究院的营养委员会（2009）指出，“LCPUFAs（长链多不饱和脂肪酸，如DHA和ARA）对婴幼儿的成长和发育是非常重要的。
”委员会还指出，LCPUFAs是安全的（美国儿童研究院，营养委员会，2009）。
其安全性与DHA和ARA在奶粉中的使用有关，尤其重要的是为早产儿设计的奶粉，因为未能茁壮成长被认为是一种严重的有害事件。
早期营养学会和儿童健康基金会代表世界早产医学协会一致建议：
DHA在婴幼儿配方奶粉中的使用量应占总脂肪含量的0.2%～0.5%，ARA在婴幼儿配方奶粉中的最小含量与DHA相同（Koletzko等，2008）。
美国饮食协会和加拿大营养学家也发表了类似建议（Kris-Etherson&
Innis，2007）。
一些婴幼儿配方奶粉每100千卡含有大约35mg的DHA（DHASCO）和70mg的ARA（ARASCO）。
一个7kg的婴幼儿平均消耗约800～900千卡的奶粉，每天可摄入高达315mg的DHA和630mg的ARA。
这个数量相当于一个70kg的成年人每天摄入超过3,000mg的DHA和6,300mg的ARA。
考虑一下最易受伤害的人群——早产儿——最近有两项研究证明了向婴幼儿配方奶粉中添加SCOs的有效性和安全性。
一项研究是将361个早产儿随机分为三个喂养组（对照组；
17mgDHASCO/100kal+34mgARASCO/100kal；
17mg鱼油-DHA/100kal+34mgARASCO/100kal）直到第92周，月经后的年龄（PMA），为月经后的118周，DHA藻油组的体重明显比对照组和鱼油-DHA组重（Clandinin等，2005）。
另外，藻油DHA组的PMA明显比鱼油-DHA的92周要长（Clandinin等，2005）。
DHA的补充并没有提发病率和负面事件的发生率。
最近，一项研究证实了DHASCO和ARASCO的安全性，即141个体重小于1500g的早产儿，给予每100L直接加入了32mgDHA和31mgARA的人乳，与控制组相对照（Henriksen等，2008）。
从出生起第一周开始补充，直到出生第9周。
在6个月大时，各组之间的成长无差别。
摄入DHA和ARA的早产儿比同龄儿童表现出更强的提出和解决问题的能力（Henriksen等，2008）。
两组之间无明显的安全性差别。
一系列的有关向婴幼儿配方奶粉中添加DHA和ARA的研究见附录1。
DHA也存在于人乳中，不过其含量受母亲的饮食影响（Yuhas等，2006）。
出于这个原因，现在建议怀孕和哺乳期妇女应该按照饮食规定每天摄入至少200mg的DHA，无论是从食物中或者另外补充（Koletzko等，2007）。
怀孕期和哺乳期妇女每天摄入高达1g的DHA已经进行过临床试验，无显著的不利方面。
但目前怀孕期和哺乳期妇女ARA的摄入量还没有明确规定或建议，每天摄入400mg的ARA（ARASCO），结合320mg/每天的DHA和80mg/每天的EPA，持续给予8周，无任何不利情况的报导（Wesler等，2008）。
儿童及特殊人群的研究
为了评估DHA（DHASCO-S）对有认识能力的健康的学龄前儿童的效果，向175名4岁儿童连续4个月每天给予400mg的DHA（Ryan&
Nelson，2008）。
回归分析显示，血液中DHA水平和皮博迪图片词汇测试更高得分之间，产生了显著的正相关（p<
0.018），皮博迪图片词汇测试是用来测试听力理解和词汇获得的。
试验用药品的耐受性良好。
任何试验小组均无严重不良情况发生的案例。
正在进行中的，对44名年轻人（意思是年龄=16岁）进行的X-连锁视网膜色素变性的长期研究，报导了每天接受400mg的DHA或安慰剂的四年的安全数据（Wheaton等，2003）。
所有的不利因素都是较小的，且DHA藻油组和安慰剂组是相同分布的。
长期摄入DHA藻油没有危害到血浆的抗氧化能力，血小板聚集，肝功能酶活力，或血浆脂蛋白含量。
无精神病特征，符合抑郁症医疗规范的36名成年人（18至65岁），实行每天摄入2g的DHA藻油或安慰剂6周（Marangell等，2003）。
治疗后各小组之间抑郁程度的变化没有差异。
DHA藻油组有接近一半人（n=14）报告有可疑的回味。
但是，各小组均无严重的不利情况报告。
在一个试验性研究中，10名患有躁郁症的妇女，其中4名每天摄入3.4gDHA藻油，持续4个月（Marangell等，2006）。
这项研究显示DHA藻油对躁郁症无显著效果，但DHA藻油治疗的耐受性良好。
在另一项试验性研究中，35名患有抑郁症的成年人持续12周每天随机摄入1，2或4g的DHA藻油（Mischoulon等，2008）。
较低剂量的DHA藻油对抑郁症的效果较明显（1g/d）。
DHA藻油治疗的耐受性良好，且无显著的与剂量有关的不利情况报导。
19名囊性纤维化病人实行每天摄入50mg/kg的DHA藻油或安慰剂，持续6个月（Lloyd-still等，2001）。
DHA藻油治疗未影响血浆的抗氧化水平，更不会产生任何与治疗有关的严重的不利情况，包括肝脏酶活力的改变或肺功能。
在一个较小的实验中，5名囊性纤维化病人，每天摄入70mg/kg的DHA藻油，持续6周，未见与治疗有关的严重不利情况的报导（Brown等，2001）。
DHA藻油（DHASCO、DHASCO-S，吾肯式壶藻）在甘油三酯水平和有关心血管风险的因素上的效果，最近已经作了概括（Ryan等，2009）。
16项研究考虑了甘油三酯的正常水平和高水平，包括采用共价3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（抑制素）对持续高甘油三酯血症患者进行治疗。
剂量为每天1至2g，单独使用或与抑制素结合使用时，DHA藻油显著低于TG水平（高达26%）。
高甘油三酯血症组的TG水平明显比正常水平组降低得显著。
DHA藻油适当地升高了血浆的HDI和LDL水平。
血浆LDL水平的升高伴随着脂蛋白粒子的大小向更大、更少动脉粥样硬化子分数方向改变。
在一些案例中，血压和心率显著下降。
DHA藻油耐受性良好且无严重的不利情况报导。
出血潜力
尽管流血时间的延长在早期使用鱼油的omgea-3脂肪酸的研究中已有报导，没有在合作数据或在患者接受冠状动脉血管成形术或冠状动脉搭桥术方面的临床性出血的证据报导（Harris，2007）。
鱼类丰富的饮食或向饮食中提供鱼油或DHA藻油，对血小板聚集和凝血因子的效果，已经在健康人群中进行过评价（Agren等，1996,1997）。
结果表明，鱼类丰富的饮食或鱼油，但不是DHA藻油，抑制血小板聚集，但凝血因子未受n-3脂肪酸的提供的影响。
Sanders等（2006）也报导，DHA藻油组和安慰剂组在血清血浆Ⅶ抗原，FⅦ激活，纤维蛋白原，以及血管性血友病因子之间无显著差异。
向健康的素食者每天提供1.62g的DHA藻油，同样不能降低胶原和ADP诱导的聚集或胶原蛋白刺激血栓A2的释放（Conquer&
Holub，1996）。
与底线值相比，向健康人提供高剂量的DHA藻油（6g/d），持续90天，可降低尿中血栓素B2的排泄（Ferretti等，1998）。
但是，凝血酶原时间，活化凝血活酶时间，以及抗凝血酶-Ⅲ水平，在摄入6g/d的DHA藻油前后未发生显著变化（Nelson等，1997a）。
另外，体内出血时间在摄入DHA藻油期间和之后，未表现出显著差异（Nelson等，1997a）。
这说明，DHA单独使用不会对临床出血产生显著影响，即使是高剂量。
基于他们的研究，评估出血时间，FDA声明，DHA和EPA在食品中的使用高达3g/d是安全的（食品及药品管理局，1997a）。
耐受性
鱼油的使用经常伴随着“鱼腥味”的嗝或其他轻微的肠胃不适。
在一项研究中，Schwellenbach等（2006）比较了给冠状动脉疾病和TG水平升高的病人每天摄入1000mgDHA（DHASCO-S）和鱼油（1252mg/d的DHA+EPA）的安全性和耐受性。
鱼油组有相当一部分比例的人反映有鱼腥味。
Arterburn等（2007）比较了健康成年人持续28天每天摄入DHASCO-S剂量分别为200，600和1000mg的DHASCO生物等效性。
在血浆磷脂和红血球中，SCOs产生的DHA水平是相等的。
与摄入DHASCO-S的案例相比，摄入任何剂量的DHASCO，打嗝的发生率显著增高。
ARA
不同于DHA，ARA主要用于婴幼儿配方奶粉中。
Calder（2007）指出，ARA成为了婴幼儿配方奶粉的一个重要组分，并且通过这种应用模式，可能对成长和发育有帮助。
Calder的一篇文献综述（2007）指出，在对血脂、血小板反应以及流血时间的研究中，明确了健康成年人ARA的摄入量显著增加到1.5g/d是不可能产生任何不利情况的，但摄入量的增加对患有疾病的个体的效果还未知。
Kusumoto（2007）最近的一项研究证实了ARA（ARASCO）（838mg/d）的摄入对血压、血脂和血糖浓度或肝功能血清标志物无影响。
这些发现与Nelson等（1997b）早期的研究一致。
Nelson等（1997b）早期的研究证明了添加1.5g/d的ARASCO，持续50天，健康成年人的血液凝结和血栓症趋向未产生显著变化。
但是，更大剂量的ARA（6g/d作为乙酸乙酯）（seyberth等，1975）增大了体外血小板凝集，促使了对不利于亲血栓行动的关注；
这项研究在三周后停止了。
但是，血压、钠平衡、肾脏肌氨酸酐清除或其他试验指标均未有发生变化的报导。
DHA和ARA伴随的过敏症
DHASCO，DHASCO-S，DHA45-油，SUNTGA40S和ARASCO都是由藻类发酵产生的，不含任何鱼类成分。
FDA认为这些SCOs是“高度精制的油脂”，不会伴随着过敏反应（FDA的起点工作组，2005）。
一般来说，可食用的油脂可从主要的食物过敏原中提取，如大豆和花生，并且可能含有不定水平的蛋白质。
FDA表示：
“对食物原料过敏的个体，消耗从大多数食物过敏原中提取的高度精炼油脂，不会表现出伴随着过敏反应”（FDA的起点工作组，2005）。
市场经验和临床显示数据
DHA作为婴幼儿配方奶粉的添加剂，所规定的DHASCO-S，已经作为一种成分加入到各种各样的食物产品和营养品中。
从1997年开始，DHASCO-S油脂已经投入商业化生产并作为一种天然产品销往美国以外的市场。
在美国，DHASCO-S的市场定位是成年人的膳食补充剂，包括孕妇和哺乳期妇女。
使用了大量的商品名称，如生命的DHATM，Neuromins
，NeurominsPLOmegaGold
和Expecta
Lipil
胶囊。
据统计，Market公司已经售出了超过45,000,000的胶囊用于消费。
使用DHASCO的精选和完全受控的临床性实验所显示的数据列于表15中。
Martek提供的研究，通过优秀临床实践（GCP）指导路线来进行监控，用星号来表示。
另一项研究，包括调查员创始研究（IIS），受到或不受Martek监控，在油脂或胶囊状中使用DHASCO或DHASCO-S。
基于这些临床研究，Martek仅在获得了工业检查委员会（IRB）或国际伦理委员会（IEC）对研究协议的认同后即推出了产品。
有一些研究，研究者者购买产品并且控制他们的研究不被Martek知晓直至公开。
但是Martek努力去获得信息，尤其是安全性数据，但不太可能确定这些研究数据的完整性或精确性，大多数数据都不符合GCP的指导路线。
表15精选的DHASCO（DHA）研究情况表
研究者/第一作者
研究
主体数
条件
DHASCO
DHA胶囊/d
持续时间
健康的志愿者
Agren（1996,1997）
Vidgren（1997）
55
健康成年男性
1.68g
15周
Theobald（2004,2007）
38
健康的男性和女性
40-65岁
700mg
90天
Nelson（1997）
Kelley（1998,1999）
Ferretti（1998）
11
健康男性
6g
Arterburn（2008）
32
健康成年人
600mg
14天
Innis（1996）
1700mg
2900mg
Conquer（1998）
19
健康亚洲印度人
750mg
1500mg
42天
Otto（2000a）
86
健康女性
285mg
570mg
4周
aArterburn（2007）
96
200mg
1000mg
Lindsay（2000）
10
45mg
DHA/kg
10小时，
3阶段
Conquer（1997a）
24
8
健康素食者和杂食者
1620mg
Be
升级会员 