最新中药五类新药的生产工艺要求文档格式.docx
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Keywords:
ChinesefivenewdrugsProductionProcessTCMPiecesGMP
中药五类新药分类是按照国家《药品注册管理办法》的规定，根据药品研发和生产申报时的分类，将中药新药注册进行分类一类未在国内外上市销售的药品：
1.通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；
2.天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；
3.用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；
4.由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；
5.新的复方制剂；
6.已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
二类改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
三类已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：
1.已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
2.已在国外上市销售的复方制剂，改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
3.改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；
4.国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。
四类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
中药五类新药改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
1.国内中药生产工艺现状
中药行业的装备和生产工艺仍比较落后，中药质量不高，其中具有“三效”（速效、长效、高效）“三小”（毒性小、副作用小、用量小）“三便”（储存方便、携带方便、服用方便）符合国际标准的中药品种很少，与世界先进的中医药产业水平相比有相当的差距[1]。
国产中药缺少与国际接轨的质量标准。
在重金属含量、农药残留量、有效成分的标识方面，还没有明确的监控指标，这也是加入WTO后我国中药进入国际市场的主要障碍。
国产中药生产缺少GMP规范管理。
目前我国的中药生产企业中，中小企业占96%，这些企业中达到GMP要求的不足10%制剂设备水平仅相当于上个世纪70年代的国际水平，系列化、标准化、配套能力差，致使中药内在质量、包装和有效成分测定等与国际标准有很大差距。
中药饮片加工由于生产厂家规模小，生产条件简陋，技术工艺落后，炮制规范不统一，致使药材的有效成分流失，饮片质量不稳定[2]。
我国中药生产从整理、炮制、灭菌到提取、制剂、包装及一些传统制剂的生产等[3]，都基本上使用机器，有的初步实现了机械化和半机械化生产，有些装备还实现了程序控制。
目前单机制药设备已有丸剂设备，包括大小蜜丸机、沾蜡打印机、塑料扣皮机、折方机、蜜丸中盒小盒包装机；
颗粒剂设备，包括一步造粒机、喷雾干燥设备、流化床设备；
煮提设备，包括连续动态提取、薄膜蒸发、三效浓缩设备；
药材前处理设备，包括转锅炒药机、滚筒式炒药机等；
多工序连续生产设备，包括动态提取一过滤一浓缩一干燥设备，渗透薄膜蒸发连续提取、连续提取设备、口服液灌装线、药酒灌装生产线等。
其次，新型药品的生产引进了一些具有世界先进水平的制剂、包装、检测设备，如软胶囊生产线、滴丸生产线、巴布剂生产线，有的还进行了消化吸收，实现了国产化，逐步向现代化发展。
有些企业在某些新剂型生产上已达到了生产工艺工程化，有的已达到世界领先的地位（哈尔滨中药二厂研制的“双黄连粉针”，由于引进世界最先进的制剂设备、检测仪器，工艺、剂型都达到世界领先的水平。
可以说生产工艺工程化达到世界领先地位）。
第三，制药企业和科研院校十分重视中药生产工艺的研究并取得了明显的成果，促进了生产装备的改进和提高。
用正交法优选煮提工艺、滴丸工艺基制配比。
口服液澄明度等研究等，不少成果投入生产。
采用均匀设计法、模式识别法优选生产工艺。
新赋型剂的使用，如卜Cd101果汁澄清剂，控辅料等使工艺水平大大提高[4]。
此外薄膜包衣技术超滤技术，中药生物工程技术超声技术等新技术大量应用在制经工艺研制和生产中。
第四，采用或引进了先进的检测仪器，HPLC、GC、UV等，使部分企业对传统制剂的原材料、半成品和成品质量检测有了根本性的突破。
从一般的感观检查提高为内在质量标准的客观具体指标定量检测。
定量检测使药品质量的客观评价、优化生产工艺、工艺工程化有了量化标准。
2.中药生产工艺方面存在的问题
总体上讲，我国中药制药还处于从经验开发到工程化生产的逐步过渡阶段，在工艺研究方法和生产技术上与先进国家存在着一定的差距。
中药材原料生产发展与质量标准化，是我国中药现代化的最大“瓶颈”。
传统剂型的生产企业水平低，传统工艺以师带徒传授，装备根据传统工艺主要靠企业自行研究开发，缺乏全盘考虑。
由于时间、资金、技术、人才等方面的原因，与新剂型相比还落后很多。
新剂型可以引用西药相同剂型的装备，但是不少企业由于达不到规模生产，所以先进设备的利用率普遍比较低，难以形成相应的经济效益。
工艺研究项目不少，转化为生产力用于开发成功的药品又十分有限，这些都严重制约着工艺工程化的进程。
2.1加强对典型中药装备的基础研究及应用研究
国家应给予典型中药装备、典型零件、部件、执行元件和在线检测装置的基础研究工作以较强力度的资助。
上述基础性研究耗资较大，短期内又不可能收回投资，但一旦研究成功，可以提高整个中药制药工业技术工程化的水平。
2.2制订“中药生产技术及工艺工程化标准”
国家及行业主管部门应制订“中药生产技术及工艺工程化标准”，规定企业生产技术及工艺工程化的内涵标准，标准可分为初级标准、合格标准，并提出技术关键等。
3.中药饮片生产工艺要求
中药饮片按照其本身的特点和管理方式的不同，分为普通中药饮片、毒性中药饮片和直接口服的中药饮片。
这几类中药饮片在生产管理上有其共性的地方，也有不同的地方。
3.1中药饮片生产工艺GMP标准
中药饮片的生产管理同其他制药企业一样，要求按照药品GMP的要求，将规范管理落实在中药饮片生产的全过程，即从药材采购、验收入库、加工生产，到质量审批，直至储存、发运，一直到市场使用的全过程。
并将药品GMP的管理重点与中药饮片的实际生产过程联系在一起，减少人为差错到最低限度；
防止中药饮片受到污染、交叉污染和混淆；
建立中药饮片生产全过程的质量监控，确保中药饮片质量，中药饮片生产对厂区、厂房和设备的要求中药饮片的生产同其他药品生产一样，同样要求生产环境整洁，总体布局合理；
要有足够的储存用房及适合生产规模的各种功能间，以满足生产需要；
如果企业有直接口服的中药饮片的生产，该类饮片的生产厂房还应达到30万级洁净区的要求，其生产管理也应符合洁净区的管理模式，中药饮片生产企业还应根据企业自身所生产品种及其炮制方法的不同选用合适的生产、检验设备，以生产出合格的产品。
3.2中药饮片的生产管理过程
中药饮片的生产管理，概括起来讲，主要是生产文件的管理、生产流程的管理与生产过程的管理。
其目的是确保按现行经批准的文件进行生产，确保饮片生产全过程受控，确保最终的产品质量安全、有效。
生产文件的管理中药饮片生产过程，既是管理文件的传递过程，也是生产物料的流转过程，在实际生产过程中是通过对文件的控制来实现对物料流转的控制。
生产文件的管理是要求所有物料、中间产品、成品都要有质量标准和内控标准，要求生产操作和过程监控有章可循，要求生产记录的真实、可靠，能进行生产全过程的有效追踪及成品放行前审核文件的完整性和准确性。
生产文件主要包括生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程和批生产记录等[4]。
生产流程的管理生产流程的管理，简而言之，就是生产前、生产中、生产后的管理.生产前中药饮片生产前最重要的是原辅料的管理，中药饮片质量的好坏，在很大程度上取决于原药材质量的好坏。
因此，原辅料的管理就显得尤为重要。
中药饮片生产前还应对生产现场进行检查，确认生产现场无上次生产的遗留物，清场合格，并准备好本次生产所需的文件、记录、物料等[5]。
生产中对于生产过程中的管理，关键要做到以下几点:
①要严格执行操作规程，进行工艺查证，不得擅自改变操作内容;
②计量要准确，计量准确就是进行称量复核，特别是毒性药材等物料要严格监控投料;
③要对中间产品进行抽样检验，对关键岗位进行动态监督，不得允许不合格产品进入下一个生产环节;
④各种状态标志要到位，不得出现无状态标志的设备、容器具及物料，以防止交叉污染和混淆。
生产后生产结束后，主要是做好生产现场的清洁及场地、设备、容器具、物料等的清场工作；
半成品、中间产品的整理。
3.3中药饮片生产工艺管理与质量控制
生产过程的管理对中药饮片生产过程的管理，主要表现在验证的管理、批号的管理、物料平衡的管理、状态标志的管理、不合格品的管理、偏差的管理等。
验证工作是保证中药饮片生产出合格产品的一个重要手段，在实际生产过程中，有产品的验证、工艺的验证、设备的验证等，许多的工艺参数、生产条件只有通过验证才能达到最佳的生产状况，如炒制工序中大多采用炒药机进行操作，但当前的国家标准、地方炮制规范只规定饮片用文火或武火进行炒制，不同的企业、不同的设备，对文火、武火就有不同的要求，这都需要通过验证才能确定。
根据药品生产质量管理规范的要求，中药饮片的批号应以同一批中药材在同一连续生产周期生产一定数量的相对均质的中药饮片为一批。
所谓同一批中药材应指一个检验批号；
所谓同一连续生产周期应结合企业实际情况，合理确定；
所谓一定数量应根据企业生产规模确定;
所谓相对均质是指用于工艺验证考核的定性或定量指标[6]。
3.4中药饮片生产工艺过程设备管理
状态标志的菅理状态标志分为设备状态、生产状态、物料状态、清洁状态等。
每台设备无论其处于使用、检修、清洗、待用、闲置等，在其显著位置都应有符合该状态的标志；
在生产过程中，必须有醒目的生产状态标志，以显示本次生产的品种、数量、批号；
而物料状态标志内容必须完整，使之一目了然；
清洁状态标志要能很明显地看出所标示的设备、容器具、生产工具及清洁工具的清洁状态。
不合格品的菅理生产中的不合格品来自原药材拣选过程中及生产过程中监控时发现的部分不合格品，以及质量问题造成的整批不合格品。
对于不合格品的管理，要有一整套非常严谨的程序，从不合格品的确认、到不合格品的隔离、标志、原因的查明、处理的申请、最终的审批及监督处理等。
在生产过程中出现了不合格品，应仔细分析不合格原因，并要有防止再次发生的措施。
3.5中药饮片生产工艺管理的建议
随着国家食品药品监督管理局（SDA）对中药饮片监管力度的不断加大，中药饮片生产混乱秩序得到了好转，中药饮片生产不规范，出厂不检验、市场饮片质量不合格等不足[7,8]，因此要真正保障中药饮片生产质量，做到从源头控制质量，建议从以下方面加强中药饮片生产管理。
加快法规体系建设，完善中药饮片质量标准当前我国药品管理法中针对中药管理方面的条款还较少，缺乏政策法规配套[9]。
中药饮片有其自身的特殊性，质量影响因素复杂，《中华人民共和国药典》收载的中药饮片数量少，加之各地区、各品种又有不同的炮制规范，因此绝大部分饮片品种还没制定全国统一标准。
同时，还存在药材与饮片界限不分，中药饮片经营企业贴牌分装饮片，药品使用单位直接购进药材等不良行为，由此国家要进一步加快中药饮片施行批准文号管理、统一质量标准等中药方面配套法规体系建设，为加强中药监管提供法律依据。
实施中药饮片，一方面生产企业要从实际出发，注重中药饮片的生产与质量管理，加大企业投入，改善生产和检验条件，生产出合格的产品。
另一方面，药监部门要落实责任制，认真实施中药饮片GMP认证，在中药材生产各关键环节较好地实现质量控制，打破地方保护主义，淘汰不符合生产要求的生产企业，同时采取有力措施严厉打击辖区内的无证生产经营行为，营造良好的中药饮片生产公平环境。
实行中药饮片质量公告和追溯制度，推进企业诚信体系建设由于中药饮片品种很多，特别是中药饮片大多数还没有完善的质量控制标准，使一些非法加工产品、掺杂掺假的产品通过多渠道流入市场。
因此要建立严格的中药饮片质量追溯制度和中药饮片质量公告制度，对不合格饮片要加大曝光力度。
规范中药饮片企业的包装，要求在包装上必须有完整的企业、产品及质量信息，便于开展对不合格品种的公告前核查，杜绝企业将本企业生产资质、产品包装、标签出售给其他企业以贴牌的形式包装产品，有利于质量追踪和对挂靠经营、冒牌生产企业的查处。
真正树立企业是第一责任人的安全意识，推进企业诚信体系建设。
重视中药饮片质量安全宣传，提高饮片加工人员的素质和专业人员的培养当前我国很多中药饮片企业都是中小型企业，中药饮片生产企业还存在品种多、批次多、批量少、价值低、质量没有保障等特点，一部分企业领导因为对职工缺乏质量安全教育，自身也没有高度重视中药饮片质量意识，使中药饮片生产过程中还存在掺杂、掺假、以次充好等不安全因素[10.11]。
因此要加大中药饮片质量安全教育，各企业要自觉培养专业的中药饮片生产人员，提高企业全员药品安全质量意识，实现中药饮片的规模化、标准化生产，保障公众安全有效使用中药饮片。
4.展望
中药新药生产技术及工艺工程化是在中药生产向现代大工业化迈进的过程中，应用各种基础自然科学和相关的工程学等，在掌握中药制药单元物理操作和单元化学过程的规律性的基础上，用多学科的高新技术使中药制药生产技术规范化、标准化、科学化、体系化。
具体要求是在满足质量标准化体系及在工艺优选的原则下，适合中药生产特点、符合GMP要求，在生产中采用对生产、质量、工艺参数可控，并具有相当规模的现代化生产装备。
目前可以推广使用的先进工艺包括如下几项：
3.1超临界二氧化碳萃取技术
超临界流体萃取技术（SFE）是80年代才开始获得发展的高新技术。
德国、美国、日本、加拿大等几个工业发达国家相继研制出了工业化生产装置，继而我国也研制了超临界二氧化碳萃取工业化生产成套装备。
该项高技术装置以低温提取和惰性气体保护为特点，防止“热敏性”物质的氧化和逸散，使提取物成分达到100%的“全天然”，将萃取和分馏合为一体有效地提高生产效率和节约能耗。
该项技术提取的各种成分无化学溶剂残留、无氧化、无污染，可广泛用于中药制药领域中。
3.2超微粉碎技术
超微粉末是跨世纪的新材料，超微粉末设备是近20年来世界迅速发展的具有良好经济效益的高科技产品，它利用了名列世界前茅的风洞技术优势，在我国超细粉碎技术领域实现了零的突破。
我国研制的CF超音速气流超细粉碎分级系统，采用LAVAL原理，集国际上先进的多喷管技术、流化床技术与卧式分级技术于一体，从而使物料平均粒径破微米大关。
在我国的中药制剂中，若引用超微粉碎科技可实现其低温粉碎、高纯操作、高的加工光洁度、机器易清洗等[13]要求，从而提高药物的生物利用度和疗效，又可降低生产成本。
3.3新吸附技术
目前，中药复方制剂相当部分仍然是传统的丸、散剂型，采用的生产工艺主要是水煮法与水醇法[14]，服用极为不便，尚未彻底脱离粗、大、黑的面貌。
水煮法生产中药复方制剂是根据中医汤剂理论设计的，主要特色是去掉了药渣，药液浓缩后，其提取物一般为原生药的15%左右。
与水煮法相比较，水醇法去除杂质较多，剂量也缩小一半，但是未完全解决吸潮性问题，因此需加辅料才能成型，仍未真正达到缩小剂量之目的。
为了改进中药制剂的落后工艺，四川省中药研究所从1982年以来[15]，在中医药理论指导下开展了大量的探索工作，并于1990年获四川省中医管理局科研基金资助。
经过三年半的制剂工艺、化学、药理及临床对比研究，创造了中药复方有效成分提取新工艺。
这种工艺将传统中医药制剂理论与现代吸附理论紧密结合，可使大量的中药复方水煮不必浓缩，而是直接用特殊吸附剂吸附，这就大大节约了能源。
吸附完毕用释醇洗脱、浓缩、干燥即得。
该工艺的最大特点是操作简便，生产周期短，能源省，成本低，产品质量高。
通过对20余种中药复方的对比研究证明[16]，该工艺所得提取物一般为原生药量的2%，其提取物不吸潮，不加辅料即可成型，剂型美观，用量少，病人乐于接受。
通过药理实验表明，新工艺提取物具有与原方一致的生物活性和药理作用，而被淘汰的部分则无活性成分；
化学分析及薄层图谱的研究结果表明，新工艺提取物含有原方中生物碱、黄酮、皂式等各类己知活性成分[17,18]，而被丢弃的部分几乎不含这些成分；
临床研究表明：
新工艺提取物保持了原剂型疗效，这与药理和化学研究的结果是一致的，表明新工艺提取物保留了中药复方的生物活性成分，这是防治疾病的物质基础，毒理研究证明新工艺所用的WLD型吸附剂完全无毒；
中试结果说明新工艺切实可行，适合于工业生产，特别是节约能源和提高药品质量方面具有极大的优势，有很好的推广应用前景。
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