度GMP培训教材.docx
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度GMP培训教材
2009年度GMP培训教材
生产管理
安全生产管理：
全体员工必须牢固树立“安全第一”的思想，坚持预防为主的方针。
每年均要进行安全教育；
新到职工，所在部门要对其进行上岗前安全教育培训后才能分派到有关班组。
新职工所在班组的班组长要对其安全教育考核合格后才能上岗；
各部门布置生产工作任务时要同时布置安全工作；
严格要求操作者认真、严格执行产品工艺规程与标准岗位操作法，严禁违章操作；
每月进行安全检查，对安全隐患制订整改措施。
防止设备事故的发生：
操作人员严格按设备安全操作规程进行操作；
机器运行中，操作人员不得离开；
机器上的安全防护设备必须按要求安装，否则不得开机；
发现异常现象应停机检查；
在运行中的设备万一发生故障，必须立即关闭总电闸，防止故障漫延；
电器出现问题时必须找电工来检查维修，非专业人员不得从事电器维修。
消防安全要求：
严禁明火，各部门如必须用火，需经批准；
生产区严禁吸烟；
生产用电炉要专人管理，严禁用电炉烧水、烤火；
中途停产，或法定休息日，各部门均要关闭总电闸；
消防器材不得挪作他用，万一发现火警要立即关闭电闸，采取有效灭火措施，必要时立即打119报火警。
事故的处理程序：
生产或工作现场发生事故：
在场人员必须立即采取有效措放，防止事故漫延造成更大损失；
在事故停止后，要保护现场，以便查找原因；
事故所在部门要立即报告事故情况。
工程部负责人立即了解事故情况后，一般事故由事故所在部门处理，重大事故必须报主管生产的副总经理组织处理，同时报上级主管部门及省医药监督管理局；
不论大小事故均要召开分析会：
一般事故由所在部门或当事人写出书面报告，报工程部，由工程部组织有关人员开会；
重大事故由事故发生的主管部门调查后向分管副总经理写出书面报告，由质量管理部组织召开分析会；
无论大小事故发生都要做到“三不放过”的原则：
a、事故原因不清不放过；
b、当事人和其他人员没有受到教育不放过；
c、没有制定整改措施不放过。
事故分析会要做好记录，以便备查。
生产前管理制度
车间负责人确认生产指令，在同一生产场地不安排不同产品；不同品种、不同规格的生产操作。
领用物料:
按《物料发放、退库标准操作规程》执行。
领料时除确认所领取物料与领料单数量相符外，还须核对其检验报告单。
在每批药品生产前，必须检查所有工序的生产工艺条件和生产系统（工艺卫生、设备状态、计量器具）要求，并确认达到要求，方可安排生产。
工艺管理制度
车间的一切生产活动均应依据现行签发的产品工艺规程和岗位标准操作规程严格进行，任何人不得自行变动操作程序和方法等。
直接接触药品的包装材料、设备、容器的清洗、干燥、灭菌应按相应操作和清洗规程执行。
计量、称量和投料要有操作人、称量人、复核人、。
对检测耗时较长的半成品（中间体），及生产中所需贵细、麻醉药品应由质监员监控投料并有记录，操作人和监控人应签字。
口服液配制、过滤、灌封过程的时间跨度必须与生产工艺一致。
生产过程中的半成品（中间体）应按工艺规程规定的半成品质量标准作为上下工序交接验收的依据。
存放半成品的中间站，应按“待检”、“合格”、“不合格”分别标示存放。
不合格半成品须立即转移至不合格品存放间，不得流入下一工序。
在生产过程中车间质监员应按工艺要求对质量控制点进行质量监控,及时预防、发现和消除事故、差错并做好记录。
生产中出现异常或事故,应按《生产过程异常情况处理报告管理规程》，相关规定及时处理和报告，并有详细记录。
产品批号的编制和有效期划定：
规定生产周期内，经过系列加工所得到性质和质量均一的、一定数量的产品为一个批号。
批号由生产部统一给定。
批号的编制，一定要具有质量的代表性。
批号可用以追溯和审查该批药品的生产、流转历史。
可进行生产、流转过程的质量跟踪。
药品分批和批号编制的原则
固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品定为一批。
用一台或多台灌装机、胶囊填充机、灌装、填充同一批的混合物料的药品，通过验证，确认具有相同性质和质量时，经批准可编为一个批号。
液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品定为一批。
使用多台灌封机，经验证确有同一性质者可编为一个批号。
同一天内生产二个以上批号的药品时或当月有多个同品种、同规格药品生产时，可用“流水号”加以区分。
制剂产品生产批号的编制：
制剂产品批号按以下原则编制：
年、月、产品代码、流水号编制产品批号，为8位阿拉伯数字，年份用末位两位数表示。
年月产品代码流水号
××××××××
如：
09030516表示为2009年3月毒敏克开始投料生产的16批产品。
生产日期根据投料日期确定。
批次以总混为一批。
返工产品批号：
年、月、产品代码、流水号（代号）。
返工后批号不变，只在原批号后加一号R，例：
09030516R，即2009年3月毒敏克投料生产的16批药品经返工处理。
同一性质和质量的“尾数”药品，因批号不同要合并拼箱时，按《产品合箱管理规程》处理。
只能允许二个相邻批号的拼箱。
生产部下达生产指令时，同时给该批产品编号。
生产批号一经给定就具专一性。
任何人无权变动。
有效期的划定：
根据产品质量的稳定性，确定产品的有效期。
标示方法：
如2009年3月生产
的产品，产品有效期为2年，则有效期应标示为：
“有效期至：
2011年2月”。
包装管理制度
按包装指令进行包装并有专人复核。
标签与说明书的领用，按《标签和说明书领用管理规程》的相关规定限量、定额发放。
药品包装零头应按《产品合箱管理规程》合箱，做到仅两个相邻批号的药品拼箱。
及时填写批包装记录，做好标签、说明书的物料平衡与偏差分折。
岗位生产记录的管理
药品生产各岗位应有完整的岗位生产记录。
记录内容应根据工艺程序、操作要点和技术参数等内容设计并编写。
岗位生产记录由岗位操作人员应按《批生产记录管理规程》要求填写。
复核操作记录时；必须和工艺规程或岗位操作规程对照复核；上下工序和生产记录中的品名、批号、数量、必须相一致，正确；不符合要求的记录，复核人应要求填写人员更正并签字。
不合格品管理
不合格的半成品、成品按《不合格品管理规程》；执行。
物料平衡
按产品工艺规定《物料平衡管理规程》执行。
清场管理制度
按《清场管理规程》执行。
其它方面的管理规程:
生产部每月召集各工序班组长召开技术分析会，检查生产工艺情况，必要时可随时召开。
每一生产工序的操作员以及有丰富生产经验的技术工人应保持相对稳定。
新工人或工人调换岗位前均应进行岗位操作法和生产工艺规程以及各种卫生制度的培训，经考试合格后方能转岗或上岗操作。
按包装指令进行包装并有人复核。
有效数字及修约：
数字修约
指对修约数值中超出保留位数时的舍弃。
根据舍弃数来保留最后一位数或最后几位数。
进舍规则按附表1-1
附表1-1数字修约规则（保留1位小数）
修约顺口溜
修约例子
修约前数字
修约后数字
四舍六入五考虑
五后非零前进一
五后为零看前方
前为奇数要进一
前为偶数要舍去
不论舍去多少位
必须一次修完工
3.5424
2.1500
2.3653
2.2500
2.0500
3.5
2.2
2.4
2.2
2.0
药品包装的隔离措施:
同品种多批号产品的包装隔离措施管理制度：
严格核对产品名称、规格、批号。
严格执行产品清场管理制度，做到批批清场。
清场后经检查合格后方可进入下一批产品的包 装。
不同品种或同一品种不同规格的产品不得在同一操作室进行，但如同时安排两个批号的同品种产品在同一室内包装时，必须有混淆的隔离设施分隔。
包装场所应挂有待包装产品的状态标志牌或物料卡。
严格核对产品名称、规格、批号、数量、生产指令。
一有疑问，必须调查清楚并经质监员确认后方可进行包装。
注意检查在岗人员工衣夹缝、袖口中不得存有残留药物。
其他防污染、交叉污染措施：
严格执行包装材料（特别是标签）的领、用、退管理制度。
包装中出现的残板、残管等，要标明品名、批号、数量，用可密封、防潮的容器盛装，办理交接手续移交至中间站收存、登帐。
中间站应要及时对该残料进行合理的利用或处理。
及时进行物料平衡检查和评价，以确认生产动态稳定性与可靠性。
批生产记录管理：
生产部下达生产指令时，同时将批生产记录下达给生产车间。
每批药品应有批生产记录，包括该批产品制造和检验的全部情况。
填写记录必须及时真实、完整，有操作人、复核人签字或签章（应写全名），字迹清晰，色调一致，采用圆珠笔书写，书写正确（如填写日期一律横写，如7月1日，不得写成1/7或7/1）无涂改，若有写错时，划上单线，在旁边改正并签字，原字迹可以识别，有判定和依据，无漏项，批生产记录要及时汇总。
按表格内容填写，不得有空格，如无内容填时一律用“-”表示。
内容与上项相同的应重复抄写，不得用“〃”或“同上”表示。
品名不得简写。
与其他工序、岗位有关的生产记录，应做到一致性、连续性。
批生产记录由岗位操作人员填写，复核人和现场质监员签字，交车间负责人审核签字。
生产记录复核时，必须按每批原始记录串联复核，不得前后矛盾。
上下工序、半成品或成品记录中的数量、批号、必须一致、正确。
对原始记录中不符合要求的填写方法必须由填写人更正。
整理审查
每批生产完成后，及时将批生产原始记录送交车间负责人汇集、整理、审核。
原始记录保存至产品有效期后一年，到期需销毁时，应由生产部提出申请，质量管理部批准。
物料平衡的检查与偏差处理：
物料平衡检查
生产必须按照处方标示量的100%投料。
物料平衡：
产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或实际用量之间的比较，并适当考虑允许正常的偏差，正常偏差值是根据本厂生产工艺、技术条件制订的。
每批产品在生产作业完成后，及时填写中间站物流卡并作物料平衡检查。
如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品入库。
出现偏差时，要及时作出偏差处理意见。
外包装岗位质量检查：
检查待包装药品的品名、批号、规格、小盒、说明书是否符合外包装指令单上所写。
检查标签的领用数与使用数、剩余数、残损数数量是否相符。
检查包装时是否有不合格的外包材料。
检查小盒是否漏放说明书、中盒膜是否装满，大件所装数量是否正确，是否放入检验报告书、产品合格证（装箱单）、并是否都盖有品名、批号、规格、日期。
检查外包材料的使用数、残余数剩余数三者之和是否等于领用数。
检查下班前是否清理外包现场，是否搞好卫生和做好批包装记录。
检查外包装操作工人是否按《外包装岗位标准操作规程》进行操作。
不合格的标签、说明书在质监员的监督下销毁。
生产过程质量监控：
生产开始前检查：
生产场所设施、环境卫生应符合规定要求。
空气净化级别应符合规定要求。
个人卫生、工衣着装应符合规定要求。
有生产指令、岗位SOP和清洁清场合格证。
设备管道、工具、用具、容器应完好洁净，状态标志符合生产要求。
原辅料、包装材料品名、规格、数量、外观质量等情况应与生产要求相一致并具有合格标记。
计量用具、仪器、仪表经过校正，校定是在有效期内并符合规定要求。
生产用水符合要求。
生产过程
生产现场整洁，物料摆放整齐，生产操作规范有序，地面整洁。
物料品名、规格、数量、外观质量等情况应与生产所需相一致。
称量有复核。
生产现场应有批生产操作记录。
生产记录填写符合规定要求。
生产操作过程、操作参数控制符合工艺规程和岗位SOP。
生产操作结果符合生产指令、中间半成品控制要求。
生产结束
批生产记录整洁，填写完整，真实，规范，字迹清晰，不遗留空白。
按清洁清场规程要求进行清洁清场操作，其结果符合规定要求。
按设备清洁规程要求对设备进行清洗，其结果符合规定要求。
按洁净区清洁规程要求进行清洁，其结果符合规定要求。
按洁净区周转容器清洁规程要求进行清洁，其结果符合规定要求。
洁净室洁净度监测：
由质量管理部负责定期对洁净区生产环境洁净度进行监测。
各生产区洁净度必须同相应的洁净级别及生产工艺要求一致，否则不得生产。
洁净区每天监测的内容包括：
温度、相对湿度、压差。
压差和温湿度须满足相应洁净区域洁净度的要求，温度和相对湿度须满足产品生产工艺的要求。
一般情况下，洁净区域温度18～26℃，相对湿度：
45～65％，相邻的不同房间之间压差≥5Pa，洁净室与非洁净室之间的压差≥10Pa，产尘量大的房间为负压，但不同的产品有相应的生产工艺要求。
各生产区操作间对压差和温湿度监测均要有记录，监测记录存档。
特殊情况处理
如压差达不到要求，则须调节相应的风门。
洁净室空气洁净度级别表
洁净度级别
尘粒最大允许数/m3
微生物最大允许数
≥0.5μm
≥5μm
浮游菌/m3
沉降菌/m3
100级
3500
0
5
1
10000级
350000
2000
100
3
100000级
3500000
20000
500
10
300000级
10500000
60000
____
15
生产过程中可能出现的偏差：
物料平衡超出允许的正常偏差；
生产过程时间控制超出工艺规定范围；
生产过程中设备发生异常，可能影响产品质量；
标签实用数、剩余、残损数之和与领用数发生差额；
生产中发生其它异常情况。
生产过程中偏差处理管理规：
发现偏差时，车间管理人员进行调查，根据调查结果提出处理措施，使偏差控制在规定的范围内；
车间管理人员进行调查,根据调查结果提出处理措施:
确认不影响产品最终质量的情况下可继续加工；
确认不影响产品质量的情况下进行返工，或采取补救措施；
确认影响产品质量，则报废或销毁。
清场管理：
各工序在生产结束后、更换品种、规格、批号前应彻底清理作业场所，未取得清场合格证之前，不得进行下一个品种、规格的生产。
操作工负责本工序的清场，质监员负责监督。
清场要求
地面、门窗、照明灯、墙面、天棚、设备表面、开关箱外壳等清洁干净。
室内不得存放与生产无关的杂品及上批产品遗留物。
使用的工具、容器清洁无异物，无上批产品的遗留物。
设备内外无上批生产遗留的药品，无油垢。
非专用设备、管道、工具、容器应按规定拆洗或灭菌。
包装工序调换品种时，多余的标签及包装材料应全部按规定处理。
固体制剂干燥工序调换品种时一律调换布袋。
生产结束后不能及时清场时应先挂上“待清洁”状态标志。
质监员依据清场记录对现场进行检查，符合要求后，在清场记录上签名认可。
如不符合要求，清场人须重新清场，直至符合要求。
经检查，清场符合要求后，由质监员填写清场合格证一份，作为下一批产品生产的依据之一。
清场结束后，挂上“已清洁”状态标志，填写清场记录。
清场记录由操作人汇入该批产品的批生产记录中。
防止药品被污染和混药的措施：
厂房环境
固体制剂在30万级洁净厂房内生产。
口服液、在10万级洁净厂房内生产。
设备容器
设备在使用前除须得到上一批产品清场合格证外，还须对直接接触药品的部分仔细检查是否存在异物，并进行必要的清洁。
直接接触药品的设备材质均采用不锈钢，表面光洁平整易清洁消毒，不与药品发生理化反应，所使用润滑剂对药品不造成污染。
直接接触药品容器材质为不锈钢或塑料，表面光洁易清洗消毒，不与药品发生理化反应。
洁净室一律不得使用木质工具、容器与设备。
摇摆式制粒机支座上钢丝筛网两侧装强力磁铁，以防止生产过程中筛网断裂对药品造成污染。
介质
口服制剂生产用纯化水。
直接接触药品的压缩空气干燥用空气经过净化处理。
物料
使用的原辅料经检验合格后使用。
使用的原辅料均符合药用标准或食用标准。
使用的直接接触药品的包装材料，从有药包材许可证的企业采购。
生产过程
生产前确认无上次生产遗留物
生产后对生产场所、设备、容器、管道等进行清场、清洁、清洗或消毒。
产生粉尘的工序采取捕尘及操作保持相对负压，防止粉尘扩散。
不同产品品种、规格的生产在同一操作间同时进行；有两条以上包装线同时包装时，有隔离措施。
每一生产操作间或生产设备、容器要有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。
卫生
直接接触药品的人员，每年进行一次健康检查，建立健康档案，患有皮肤病、传染病等调离工作岗位。
洁净区操作人员工作服在相应的洁净区内洗涤。
工人常洗澡、理发、剪指甲、养成良好的卫生习惯。
工艺用水管理：
水质标准
饮用水应符合卫生部饮用水标准。
纯化水质量标准应符合《中国药典》2000年版二部。
水系统监控
饮用水：
每年送自来水公司或防疫站检测一次。
纯化水
岗位日常监控
上岗时，随时检查纯化水生产线各部件的运行情况，确保纯化水生产线的正常运转。
随时查看纯化水生产线自动监测系统显示器上的数据，连续用水时，每两小时记录一次，测定纯化水的电导率、酸碱度、氯离子、氨盐含量，并做好记录。
测酸碱度、氯离子、氨盐的试液由质量管理部统一配制，交给纯化水制备岗位使用。
酸碱度、氯离子、氨盐含量测定方法及合格标准为《中国药典》2000版二部。
酸碱度：
取纯化水10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取纯化水10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。
氯化物：
取纯化水50ml，加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，不得发生浑浊。
氨盐：
取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟，如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深。
对纯化水生产线各部件的进水压力进行控制，连续用水时，每2小时作一次记录。
质量管理部的检测
纯化水生产线正常运转投入使用后，质量管理部每7天做一次纯化水检测，包括微生物含量。
取样时，纯化水送水总口，回水总口，纯化水箱每次取样，各使用点随机轮换取样，每次取5个。
但保证各使用点每月至少取样一次。
取样点见纯化水使用分布图。
每次纯化水生产线及其输送管道清洗消毒后，质量管理部做一次检测，包括微生物含量。
纯化水的检测结果必须符合《中国药典》2000版二部纯化水的标
准。
如果某项不合格，则需重新在该取样点取样再做该项，直至合格。
质量管理部每月对纯化水的进水（饮用水）进行一次水质监控，其结果要求符合卫生部饮用水标准。
放假、停产超过24小时以上不循环，将储器中水放空，开工前须对管道进行清洗灭菌后重新制水，检查合格后才能生产。
发生异常情况或不合格，增加监控检测频率。
生产用水时，先将纯化水排放５秒，然后再使用。
接在纯化水用水点管路上的软管或淋洗用的PVC管,在不使用时,应取下挂起来,使其中的积水排空。
紫外杀菌器灯管更换周期：
使用3000小时必须更换，总出水口水质检测细菌超标时应即时更换。
呼吸器更换周期：
每两年更换一次，当呼吸器阻力大于初始阻力两倍时应即时更换。
复核制度：
接受物料的复核内容：
原辅料：
复核外包装标签与容器内合格证或盛装单上的品名、规格、批号、数量是否相符，称量好的原辅料与指令单上原辅料的名称、规格、批号、数量是否相符。
包装材料：
复核品名、规格、数量、包装材料上所印刷的文字内容及尺寸大小与所要包装的药品是否相符。
在产品中间体、半成品、首先逐桶检查容器内有无盛装单，将盛装单对照生产指令复核品名、规格、批号、数量；
检查化验报告书，证明所接受的物料为合格品。
计算的复核：
各岗位物料平衡的计算必须经复核确认；
所有的计算复核要以原始记录为依据进行复核、计算确认。
原始记录的复核：
生产过程中产生的原始记录均要指定专人复核。
工作的复核
铝塑包装机以及标签、合格证、大中小盒所盖批号均要复核确认。
对生产所使用的各类模具领用、收回均要复核；
各工序清场清洁卫生工作结束后由质监员要复核确认是否合格。
责任：
复核者所发现的错误由被复核人纠正，如已造成损失，其责任由被复核人负责；
由于复核者的疏忽，该发现的错误未发现而造成损失，其责任由被复核人和复核人共同承担。
生产过程异常情况的处理、报告：
在生产过程中出现异常情况，则必须立即停止生产，由班组长将异常情况向车间质监员汇报。
如质监员能直接正确判断与处理，则由质监员决定，立即采取相应的补救或纠正措施，异常情况须记入批生产记录中，质监员对其决定产生的结果负责。
如质监员不能决定，则由质监员填写异常调查处理报告一份交生产部，并填入建议采取的补救措施，由生产部部长签署采取处理措施，然后交质量部批准。
经批准的异常情况处理报告原件交质量部存档，复件交相应的生产班组，由相应的生产班组根据签署的意见采取相应的处理后方可继续生产。
异常情况处理情况及处理结果记入批生产记录中。
如影响整批产品质量的，则根据质量部的签署意见，按程序作相应的处理。
根据生产步骤和产品类型，质量部应制定异常情况的季度总结。
这些总结可为将来的生产计划，工艺设计，生产设施的改造提供数据，如有必要立即考虑对工艺文件作出修改。
状态标志管理：
状态标志的种类：
设备的状态标志：
运行状态标志：
待修（黄色）、运行完好（绿色）、停止（红色）。
清洁状态标志：
已清洁（绿色，附有清洁人、清洁日期）、待清洁（黄色）。
操作室或设备的生产过程状态标志：
附有品名、规格、批号、数量。
警惕性状态标志：
警！
危险莫入。
计量仪器的状态标志：
合格（绿色）、待校验（黄色）、停用（红色）。
配电箱状态标志：
有电危险、设备检修，严禁合闸。
物料状态标志：
合格（绿色）、待验（黄色）、不合格（红色）。
半成品、中间体标志：
品名、批号、数量
清洁工具状态标志：
已清洁（绿色）、待清洁（黄色）。
灭菌状态标志：
已灭菌（绿色）、待灭菌（黄色）。
容器清洁状态标志：
已清洁（附有清洁人、清洁日期）、未清洁。
管理程序：
每台设备上都要在明显的部位挂上相应的状态标志。
中间站状态标志：
由中间站管理员填写待验证，并围上黄绳，检验结果出来后，及时换上合格的绿色绳，或不合格的红色绳。
计量器具合格证要粘贴在不易擦掉的部位上，且要有相应的有效期。
传递窗管理:
使用时严格按规定操作；
传递柜的功能：
不同洁净级别的区域之间物品与物料的传递；
传递窗内部的清洁责任属洁净度高的一侧的操作人员，外表清洁责任属相应区域的操作人员。
在一批产品生产结束后须对传递窗进行相应的清洁。
传递窗内物品取出后，窗门须及时关闭。
物品放入、取出须轻拿轻放，对于传递窗的碰损操作人员须负相应的责任。
车间污物、废物管理：
车间必须设有污物、废物临时贮存器。
生产中产生的污物、废物不得随意乱抛、乱放，必须随时进行清理并置临时贮存器中；污物、废品盛放容器须密封或加盖存放，用后及时清洁、消毒。
每天下班前清洁工必须清理废物贮存器，将污物、废物清理出生产车间。
生产车间设有污物、废物出口，废物运出时要防止空气倒流。
车间定置管理：
车间对原辅料、中间体、半成品设区固定放置，严防各类物料的交叉污染。
车间生产用的工具（容器、运料车、设备、清洁工具、取料工具、自修设备工具等），应按工艺要求指定放置区，并用显目的粗色线条划定。
以保持生产现场的有序、整洁，防止事故的发生，提高工作效率。
合格品、待验品、不合格品严格分开存放，并有相应的状态标志，
产品合箱管理：
产品的零头因未满一箱，暂不放合格证，不封箱。
将该箱产品放置在规定的地点，由包装工序班长负责检查清点数量并做好记录，上锁保管。
在下一批产品包装时，先清点该批产品，数量应与记录相符。
依正常操作程序首先将该箱装满，填写
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