GMP认证中的一些经验.docx

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GMP认证中的一些经验

附件一GMP认证中的一些经验

一、文件：

1、文件编写：

（1））满足规范基本要求，至少应包括所必须的内容。

（2）符合生产实际。

2．文件实际如何作的：

1）现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准。

2）具体内容是否可操作，是否按文件去做了。

3）QA监控是形式还是实质。

QA是文件执行中的警察。

4）自检情况。

3．记录  

1）内容项目设定要合理 

2）记录填写：

准确（帐/物/卡相符），及时，修改方式。

4．档案保存情况  

1）档案要有目录。

2）收集汇总要符合文件要求  

二、文件常有的错误：

1）审核和批准授权不清楚，不科学，不合情理  ，

2）分发部门和颁发部门设定不对  

3）文件修订要提出先决意见。

4）撤消要有先决意见。

5）注意编制中对"一切"的理解。

"各级机构和人员"职责要包括一切  "设备"要包括公用工程，检验仪器  "定期"要有具体日期。

分项写，不要怕多。

6）新老版本交替，要有批准和回收。

7）内容不具体，可操作性差，语言不落实。

8）用词不规范。

9）格式不统一，不规范。

统一的文头和格式，不要缺项。

10）文件题目的准确性。

建议：

就用六个词：

质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职责。

11）表格的实用性。

12）生效时间和批准日期的关系，矛盾。

13）审核人签名。

三．编制方法、主要内容的问题：

1．人员和结构：

组织机构三个图，确定人员表三个表，工作标准-各级机构和人员职责，管理标准一个，培训管理规程，至少应包括  

1）培训计划的制定：

含主持，对象，内容，时间，老师的聘任，考核方式。

2）培训教材  

3）培训和考核  

4）造册登记  

5）培训的评价和总结

6）考核不合格人员的处理  

7）上岗证的发放  

8）如何建立培训档案。

2．厂房设施  

设计，施工，验收，维护保养，竣工。

 要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人/物流图，送回风分布图。

仓储、质检布局图、给排水、电力、设备图纸存档。

注意压差计。

3．设备  

包括4类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括：

1）缺公用设备设施的SOP和清洁SOP。

2）忽略动力部门的文件纳入文件体系。

3）状态标志-设备状态-完好，检修，待修。

  运行状态-运行及停用。

品名，规格，批号。

 计量状态  清洁状态-清洁/未清洁，灭菌/未灭菌  

4）管线标志不全。

5）预确认资料不全。

6）应作的监测周期不出报告。

7）定期维修保养没有专人管理。

4．物料  

1）供应商审计，质量评价，特殊审批。

   购入，储存（特殊储存条件，特殊药品储存。

保管，养护，发放等。

2）成品合格/不合格，待验的管理。

最好用拉线和换牌。

3）标签说明书的管理，文字内容不同，数量不符，无销毁纪录，无指令发放。

4）货位卡登记，合箱存放，仓储五防（不许用鼠药），零头管理。

问题：

1）供货商审计资料不全，深度不够。

2）供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。

3）应特殊储存物料的储存条件。

4）不经判定就发货。

（非质量退货）。

5）取样件数不合要求/取样后不封存/取样证发放不合理。

5．卫生问题  

1）缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责。

2）工服洗涤的记录不完全。

3）清洁规程不具体，没有方法，不好操作。

4）洁具处理不科学，分别设规程。

5）存放和码放位置不科学，交叉污染。

6）洁具的材质，发霉。

6．验证问题  

1）第57，58条规定不全。

2）方案要科学。

3）验证报告，数据的统计资料不全。

   评价和建议没有支持的依据。

4）对审核批准力度不够，只有签字。

5）验证文件内容不全。

6）没有再验证的规定或没有时间规定。

7．文件（前面已讲）  

8．生产管理-

1）SOP不执行，回答不一。

2）裸手接触药品，百级裸手作业。

3）筛网裸地放置。

4）状态标志不全。

5）进入洁净区人数规定不执行或无人数规定。

6）压差计不灵敏/不达标。

7）管道漏水，厂房接缝裂。

8）现场无使用文件。

9）清洁方法：

/清洁不彻底。

10）净化区温湿度超标。

11）称量间衡器不合格。

不捕尘。

12）生产周期不安规定。

13）批生产纪录，内容和存档。

14）清场合格证不使用。

9．质量管理问题  

1）检验标准必须是国家标准。

2）玻璃仪器量具破损有碍质量。

3）仪器用完要及时清洗。

4）所有仪器要有使用保养记录。

5）毒品复称要带手套。

6）关于滴定液存放，标定，发放要有记录。

7）关于菌种传代记录。

8）检定菌的保存。

9）冰箱的管理，应有温度计和记录。

10）留样及留样条件。

11）天平和仪器的防震。

12）阳性对照的传代。

13）取样的件数。

14）工艺用水和洁净级别，定期，档案。

10．销售

1）非质量退货的处理。

2）管理规程中要有质量条款。

3）收回和退货按待判定划分（黄）。

11．不良反应  

1）要有专机构专人负责。

2）向政府报告要"及时"。

规定时间。

12．自检  

1）了解自检目的，有效实施。

2）不可流于形式，应有总结，整改且应有回检。

二|、在认证过程中，特别要注意的问题是：

（1）防止交叉污染，包括不同类别药物之间的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉污染等。

（2）缓冲室的设计是十分重要的，不同洁净区之间一定要有过渡的缓冲室，并且能真正起到缓冲的作用。

（3）施工质量差造成的建筑物细部缺陷，如油漆、墙面、地板等。

（4）环境的清洁卫生、整洁与有关人员的卫生素质及习惯是有很大关系的

（5）产品的先进先出，特别是零头的并箱处理和退货物品的再销售问题。

（6）所有与生产及质量有关的文件、竣工图等文件。

GMP对文件的要求：

所有的行为均有SOP规范；所有的行为均有记录；重要的数据要复核，并有记录；所有的记录应归档保存，以备检查和核对。

（7）人流和物流，特别是不同洁净区人流和物流的分流。

（8）不同洁净区之间压差显示和记录往往易忽略。

（9）水池和地漏的设置及防倒流措施（防污染措施）。

对粉针剂车间实行GMP被否决的有下列10项：

（1）厂房、设备、人员、生产管理和质量管理各项评分中有一项达不到70％总分者。

（2）生产负责人和质量负责人互兼，或用非在编人员。

（3）无独立质量检验部门和管理部门，不具备产品质量检验条件。

　　（4）厂房的洁净度达不到规定要求。

　　（5）青霉素类生产厂房转产时，未作残留量处理及微量残留测试。

　　（6）过敏药物的厂房没有独立空调系统，无法防止交叉污染。

　　（7）洗瓶用水不符合注射用水标准。

　　（8）分装区未达到100级洁净要求。

　　（9）传送工具穿越不同洁净级别的洁净区。

　　（10）消毒用灭菌蒸汽未有洁净蒸汽

附件二某公司顾问审查过程纪要

1、Q7A已成为欧洲法定的GMP法规；Q7A可以促进专业技术的完善，企业应有完善的QA体制，能体现出QA在整个控制过程中的重要作用；

2、QA和QC的关系：

QA相当于药政部门，QC相当于药检所，QC的职责很明确，即保证取样、检验、报告的准确性；

3、质量体系的组成应涉及四个方面的问题：

机构（包括职责、权限）、工艺（写入DMF的工艺，保证按写入的工艺进行生产）、文件体系（划分单元组织编写，根据职责写文件）、资源。

仓库的检查：

1、物料入库的程序：

根据入库单检查数量、品名，检查物料供应商的正确性（库管员根据QA部盖章批准供应商的清单），检查外观，办理入库手续。

2、仓库的温湿度可进行验证，根据春夏秋冬的温度进行回顾性的统计，有全年温湿度分布的曲线，标明最高温湿度和最低温湿度的天数。

3、不合格物料的管理程序，QA部要有批准不合格物料使用的程序。

4、货位架上物料不是同一种物料总是放在一个地方，要进行物料垫板的清洁（规定多长时间进行清理），对于木制垫板应该作防虫处理，最好用塑料垫板，物料表面的清洁应在入库的程序中加以规定。

5、物料的储存周期应有规定。

6、固体物料的取样应有取样间，取样间应有排风的设施，库管员在办理入库时应规定搬运工随机取样，置于取样间，便于QC取样人员取样，建立取样间取样SOP，规定如何清场；取样工具应该放在现场。

7、灭蝇灯的开启时间应确定，包括夜间的规定。

8、标签：

标签检验后，在货位卡应该剔除这几张；QA对每批标签应进行留样。

9、包材的内塑料袋的取样件数可用一个包装替代，取样要在超净工作台上进行，内包材少一个药用包材生产厂的资质证明。

10、货位卡和状态标示最好不要分开，应为一个为好。

11、液体物料的批号编制及测试：

对进厂槽车进行取样测试并进行批号编制，打至罐后，整个混合样品的批号可按照最新的槽车批号进行编制；混合样品打至车间后，由车间根据需要测试部分或全部项目。

12、在危险品库等禁止进入的岗位，应张帖控制人员进入的警示语。

13、液体物料的打料管口应用干净的塑料袋扎口。

14、成品标签上的批号、效期等信息应为绿色。

15、QA放行章应该作改进，QA放行章上应该包括物料名称、批号以及放行时间等内容。

16、对于粮食制品等大宗物料的放行，在货位卡上附上一个放行单，标明放行物料的名称、批号、复验期及件数。

对于放行还应该写一个SOP：

对于类似10-20t的物料，QA按照发放次数的1.1-1.2倍发放放行单；库管工、保管员每发一次料，放一个放行单，同时库管工在QA的放行单上签上发放的件数。

17、防虫防鼠记录、温湿度记录以及灭蝇灯开启时间应合在一个记录中并挂在温湿度仪旁，不要总是放在办公室里。

18、应该有一个文件规定每天开排风扇多长时间。

19、取样证上的打印号码需有备案。

20、对于化学试剂入库应进行外观检查（名称、数量），基于对物料的定义看是否需要进行测试。

21、COA应附在货位卡上。

22、对于类似于标签库等受限地方在进入前应该先登记。

23、包材间设置的待检区过小，待检区与合格区可以在同一地方，待验合格后换成合格标识，文件应该加以规定。

24、秤、地磅等的使用应该有SOP规定，在使用前应该首先调零并检查其是否在有效期内。

25、对于桶装有机溶媒，应该斜放，其上方应该有喷淋降温设施。

26、储罐上应该有名称、批号及物料走向等标识。

27、成品仓库：

应该安装空调确保成品在适宜的温度条件下贮藏。

退货区面积太小------成品库中不应该设立退货区。

质监中心、分析中心：

1、试剂的有效期可规定从开瓶日期后2－3年。

2、测量无菌用吸管灭菌后应规定效期：

非无菌原料药微生物限度为24h，无菌原料药为72h。

3、灭菌柜应进行热分布试验、挑战性试验（嗜热牙孢杆菌）、热穿透试验。

4、微生物测定应测三个稀释倍数的试验。

5、检定菌的来源备案，传代五代后废弃。

6、HPLC系统性试验进行后，应进行标准品、样品双份双针（有必要吗？

）。

7、HPLC仪器的校验在每年进行一次省级的检测，每3－6个月校验一次。

8、试验室的记录应有页码。

9、关于标准品：

购买标准品的***或其复印件应妥善保存；每次使用应该有记录；对于配制的溶液应指定效期并定期进行标定；应该按照药典规定条件进行储存；其效期的规定就是在新的标准品出现后，旧的标准品必须在一年内用完，工作标准品需要在6个月时进行一次标定，在SOP文件中应该明确规定。

10、标准品的使用记录要细，写明每一次的称样量。

11、没有QA对QC的审查记录。

12、COA应有制造商名称、地址、电话号码的信息，结论栏一项可不做结论，只在总结论中注明不合格并表明不合格的项目。

13、进洁净室之前应有镜子，在墙上应该悬挂更衣程序（图文并茂）。

14、取完样品后放置的地点，测定完样品后放置的地点，留样的程序均应非常明确。

15、对于储藏标准品的冰箱，应安装双向报警装置，其校验可用几支温度计测热分布。

16、分析中心使用外置砝码校验天平，在SOP中尚没有规定。

18、QA对QC批检验记录进行审核时应对每一页记录进行编码，记录的归档应该有归档目录、归档时间。

文件审核：

1、QA职责

2、产品年度质量审核

“4.2.1产品质量稳定性试验的总结”、“4.2.2分析方法变更的总结”、“4.2.3原料药关键项目测试结果、OOS分析的总结”、“4.2.4、因质量问题引起顾客投诉、退回及召回药品情况总结”、“4.2.5不合格产品总结”、“4.2.6工艺变更总结”、“4.2.7生产过程偏差及违规行为情况总结”、“4.2.8关键工艺控制总结”中的“总结”应改为“审核”。

对于不合格品应该有产生的原因、解决的措施、实施的效果以及修改SOP等项目。

3、偏差调查

偏差分为一般偏差和关键偏差，这两者均属于不可接受偏差。

偏差一旦发生后，当事人应该及时向主管报告，主管向所在品种QA报告，QA应该签字。

偏差调查完后，QA人员应该对员工进行培训。

（对于生产过程中某一参数，设定的上下限为［x1,x2］，其中值为x0,根据对生产数据的分析，得到该参数的实际范围为x=x0±3δ，对于偏离x0±3δ而尚未达到工艺参数上下限［x1,x2］的偏差是可以接受的，无需调查，但必须警示。

）舍里乐一车间提供的偏差实例是染菌。

车间没有单独的染菌处理SOP,染菌分析中没有对所染菌进行致病菌还是非致病菌的鉴定方法（这在欧盟检查是不允许的）。

可用试剂盒（北京有）或图片对所染菌进行鉴定。

4、变更管理

对关键变更没有定义，场地的变更、工艺参数的变更、内包材的变更没有定义为关键变更，所有关键变更均应征得客户的同意后再做变更；标签的变更、不影响产品稳定性的外包材变更应定义为一般变更。

5、供应商质量审核应该在程序文件中规定多长时间对供应商审计一次。

供应商审计应该有年度目录。

6、物料平衡和收率是不同的概念，应在工艺规程中定义物料平衡的概念。

物料平衡是解决差错问题，而收率是经济问题；

7、关于返工处理应在工艺规程和操作法明确规定，如果没有“重新加工”，则应该在工艺规程和DMF资料中加以明确说明；

8、母液套用应规定母液套用的指标，符合母液套用的接受值，母液可以套用，当母液套用时达不到规定时可以加入新鲜溶媒达到其接受值后使用；

9、缺少QA对批生产记录、包装记录和批检验记录的审核记录；

10、提炼用溶媒的批号没有写入批生产记录；

11、QA应批准成品的请验、入库；

12、发酵配方无QA人员签字确认；

13、中间体的质量标准应由QA时行颁布；

14、一级种子罐虽有清洗规程但无单独的清洗记录。

15、厂房由谁管理、设备由谁管理没有明确的规定；

16、所有批号系统的管理应由QA部下文统一；

17、偏差调查采取的措施之一就是进行培训，这一点非常重要，是检查重点；

18、验证管理程序缺乏工艺、分析方法和设备三个方面的验证管理规程。

实施验证未制定验证主计划。

1、组织构架问题：

a.明确产品出口的持有人是谁，目前来看比较乱；

b.文件系统的管理不一致，例如：

生产批号的编制A车间与B车间的不一致；相同生产工序的SOP应该是基本相同的，只是工艺条件不一样；

2、建议明确组织机构，并有组织机构的管理程序。

3、明确声明企业符合Q7A：

国外无300000级洁净区，应按照100000级（D级）进行改造

5、文件：

a.文件的命名，应统一到SOP上去；

b.文件的划分，应按Q7A的十八章划分为九个系统：

人员与机构：

人力资源部或公司办公室管理，制订职责、权限；

设备与厂房：

设备部门管理，制订设备的采购、确认、维护保养规定；

物料管理：

由物资部门管理，制订采购、验收、储存、使用、发放、请验等规定；

卫生：

制订包括人员卫生、设备卫生、容器卫生、管道卫生、生产场地卫生、洁具的卫生的规定，应包括清洁对象、清洁频率（生产完成后、设备检修后、超出有效期后、更换生产品种时）、所用清洁剂、消毒剂的使用、清洁的方法、洁具的清洁；

验证管理：

应建立验证的组织机构，由QA部总牵头，分为三个方面：

工艺及清洁验证由生产部门负责，检验方法验由QC负责，设备设施验证由设备管理部门负责。

写四个方面的规程，一个是验证的总文件，另外由三个部门分别写负责方面验证的管理；

文件管理的文件：

文件应包括SOP、验证方案及报告、记录、工艺规程。

对于生产的文件应为记录依据SOP，SOP依据工艺规程；

质量管理：

质量管理包括QA和QC，审查质量管理文件是比较全面的，应增加一个批号的管理程序，对所有的物料的批号做出统一规定；

生产管理：

设备操作应写入岗位操作规程，SOP一定要放在生产现场，卫生规程一定要放在岗位，设备的维护保养规程应放在岗位；

销售管理：

重新帖签的规定应制订，对所有的采购商都应注明符合Q7A的要求，要求其在提供的标签上注明生产商及地址。

附件三GMP硬件准备中常见难题失误与应对建议

硬件准备中常见难题失误与应对建议

（一）在硬件准备的过程中未经科学规划和论证，整改或新建工程仓促上马，具体表现为

1.在GMP整改的整体规划方面

未能根据企业目前的产品构和未来的主要发展方向来取舍整改的剂型；

未能事先根据企业未来的发展战略（股改、上市和资本运营）规划好整改的投资规模、设计产能和分期建设的阶段划分；

并未根据企业当前所具备的资金基础和人员基础来进行整改；

没有一个合理的时间安排。

一种是没有倒计时的工作进度，工程随意拖期；另一种是以行政命令来确定时间表，违背科学地赶时间，最终难以保证质量。

应对建议：

认真、科学地做好前期规划，并安排多重论证

2.在处理与医药专业设计院的配合上

设计院的设计按工程的总投资一定的比例收费，与企业的利益有冲突；

专业设计院的数量有限。

但目前时间紧、任务多，难以保证设计质量；

医药专业设计院是解决工程问题的专家，不是药品生产工艺的专家，不可能帮助生产企业在投资硬件整改的过程中同时改进生产工艺、降低成本；

许多企业认为一旦与专业设计院签定了设计委托合同后，就可大撒把，对设计院过于迷信，对设计方案连起码的论证都不进行，就着急马上安排按图施工，工程完工后或试生产后才发现许多完全可以在事前规避的失误。

应对建议：

生产企业应以自己为主解决工艺改进、设备选型和投资规模，一次规划，分步实施。

3.净化施工单位的选择

药厂的净化施工质量是非常重要的，一定要选择有经验的专业净化施工单位，不能选择一般的室内装修公司（那怕曾装修过五星级酒店）；

净化工程最好由一家施工单位总承包，该单位可再次分包，但总体协调和质量责任都非常明确。

切记将围护结构（地面、墙体等）、净化系统（空调、制冷、送风管道等）、工艺设施（水、电、汽等）分别与多家签定施工合同，由于多家施工单位都会站在各自的立场上，在施工过程中难以相互配合，特别是一旦出现了质量问题，大家相互推诿，不利于问题的解决。

应对建议：

对净化施工单位事前考察（样板、基地和技术人员），通过招标确定合同，过程控制和验收。

4.厂区总体布局

建厂选址时应考虑周边环境对洁净厂房污染小，同时药厂也应对周边的污染较小；

尽量选择在已初步具备一定条件的国家级（至少省市级）开发区内设厂；

厂区内生产区、生活区和管理区要分开；人流门、物流门及厂区内的道路设计要合理；锅炉房、动物房、原料库、成品与包材库、危险品库、垃圾站、动力站、污水处理站等设施的选址要遵照相关规定；

有机地、整体地、有计划地安排一期、二期和三期用地。

应对建议：

在签定土地使用协议时，一同将各项保证措施（最好由开发区统一供汽、污水处理）和优惠政策等条件写入合同。

一次完成整个厂区的发展规划，分步实施。

5.车间工艺布局

设计车间工艺布局的基本出发点是依据主要产品的生产批件来保证合理的生产工艺流程；

要根据工艺、设备和产量等因素设计每一功能间的布局；

不同洁净环境的有效隔离与保障，合理的人流、物流，产尘间的除尘设施和门的开闭方向、安全门的设置等等非常简单的问题；

生产的设计应提前考虑企业的未来发展，车间内可预留一定的空间。

应对建议：

精心设计，反复论证。

应在施工前邀请专家审核，否则认证前还将修改，不但浪费资金，而且耽误时间

6.设备选型、安装验收与试生产：

目前制药机械的发展速度很快，价格性能比也是越来越好；

关键设备的选用，可能要涉及生产工艺的改变；

设计时一定要进行整条生产线所有设备的产能平衡计算，不应出现瓶颈问题；

在选定的设备时，不能单一地考虑价格，还要考虑安装与维修服务等，技术资料和验证报告一定要由制造商提供，不能再选用国家计委已明文淘汰的设备产品；

目前名牌设备普遍供不应求，药厂应提前定货。

应对建议：

多考察（制造厂、使用单位）；没有把握的情况下更应慎重，签定合同前安排必要的试验；随机必须提供GMP设备验证报告。

7.关于检验室与检验设备

质量部办公场所也存在着合理布局的问题，如留样观察室、标准室、精密仪器室等有一定的温、湿度控制要求，微生物限度检定室要有净化要求。

一些药厂对质量部的重视程度不够，与新建的整体环境不匹配；

试验与检测设备的选购原则应参考国家批准的产品的质量标准，即要符合实际工作的需要，又不应投资过大（因为目前主要设备一般都选择进口），造成浪费。

应对建议：

一定要重视质量部的工作环境和相应设备、仪器，应以生产批件中的质量标准为基本依据。

8.其它

对用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等的适用范围和精密度检验，应按生产和质量检验的要求定期进行效验和标定，此项工作应提前与当地技术监督部门协调；

在净化车间内，应更换原有不符合GMP认证要求的工、器具等，添加必要的不锈钢地架等；

企业被众多的专家和顾问意见搞得不知所措。

一种情况是，不同专家和顾问得意见相左；另一种情况是，部分专家和顾问的意见背后有私心或一定的经济目的。

应对建议：

要虚心听取不同专家和顾问的意见，但采取行动时要慎重。

附件四GMP检查有关情况汇总

第一方面：

现场检查

第一站：

*车间

1.工作鞋更换；人流通道内的污染取和非污染区的划线管理。

2.万级和百级服理衣的交叉污染控制；百级工作服单独标志。

3.乳胶手套、鞋套应按照工作服统一进行。

（密闭单独包装）

4.同样型号的编号管理且显著识别。

（如：

灭菌柜和消毒液桶）

5.流动设备（指运送车）应执行单独“标示”管理和密封改进。

6.回风滤网的管理和清洁落实到位。

7.管路和墙体密封；回风栏与墙体密封。

8.不得用容量瓶存备试剂溶液，且溶液保存条件应符合。

9.百级无菌药液回收工艺的补充验证，降低质量风险。

10.无菌过滤器安装（非无菌间的层流保护），减少质量隐患。

11.气泡点试验的记录规范化。

（列出：

厂家的具体产品信息）

12.无菌管路贯穿无菌区和非菌区的密封和交叉污染问题；该管路的清洗和消毒处理。

13.百级区域生产用具和检验用具过多。

14.轧盖间的除尘措施和减少污染。

15.百级消毒液存放不当，应按照无菌用具执行管理。

16.百级空调箱的送回风的温湿度表与实际温湿度有差异。

17.各仪器的温度巡检仪没有检准；电子温湿度表没有校正。

18.冻干机的清洁规定和培训。