第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药pptConvertor.docx
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药物化学
第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
AntipyreticanalgesicsandNonsteroidalantiinflammatorydrugs
药物化学教研室赵岩
1
炎症inflammation
机体对损伤和异物产生的正常和重要的反应，是一种机体自身防御机制
表现
局部反应：
红、肿、热、痛
全身反应：
发热、末梢血白细胞升高
产生因素
物理因素：
机械创伤、紫外线、电离辐射
化学因素：
无机或有机化合物产生的化学刺激
生物因素：
细菌毒素、病毒复制、致敏性抗原、坏死组织
炎症产生机制
非甾体抗炎药的作用机制
抑制环氧合酶的活性，阻断花生四烯酸合成前列腺素和血栓素
抑制炎症过程中释放缓激肽，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用
环氧合酶Cycloxygenase，COX
COX-1：
存在于消化道和肾脏，催化合成PG
COX-2：
诱导酶，存在于专门细胞内，用来发出疼痛和炎症信号，在正常组织细胞很少表达，在炎症细胞中高表达，引起炎症部位PG含量增加，导致炎症反应和组织损伤
第一节解热镇痛药antipyreticanalgesis
作用特点
下丘脑体温调节中枢，抑制环氧合酶的活性而减少前列腺素的合成
使发热的体温降至正常，对正常体温无影响
只对慢性钝痛有效，无成瘾性
结构类型
水杨酸类salicylates：
阿司匹林aspirin
苯胺类anilines：
扑热息痛paracetamol
吡唑酮类pyrazolones：
安乃近analgin
一、水杨酸类salicylates
Development
Coredrug：
Aspirin
Structureandname
Metabolism
Chemicalproperties
Synthesis
Action
Developmentofsalicylates
公元前15世纪，Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可减轻疼痛
1830年，从水杨树皮中提取得到水杨苷
1838年，从柳树皮中提取得到水杨酸
1860年，Kolbe首次合成水杨酸
1875年，水杨酸钠作为解热镇痛药首先应用于临床
1886年，水杨酸苯酯用于临床
1898年，德国Bayer药厂的Hoffmann制得乙酰水杨酸（阿司匹林）并研究了详细的药效性质，并与1899年在临床使用
其后，对水杨酸进行结构改造
成盐：
水杨酸镁，乙酰水杨酰铝，赖氨匹林
成酯：
双水杨酸酯
成酰胺：
水杨酰胺，乙氧苯酰胺
5-位引入含氟取代基：
氟苯柳，二氟尼柳
构效关系
水杨酸阴离子是抗炎活性必要结构
羧基和羟基处于邻位是活性必需的
水杨酸类药物已在临床使用100多年，至今仍为临床常用药物
代表药：
阿司匹林Aspirin
1、Structureandname
Approvedname：
乙酰水杨酸acetylsalicylicacid
阿司匹林aspirin
Chemicalname：
2-（乙酰氧基）苯甲酸
2-（acetyloxy）benzoicacid
Oneofthethreeclassicaldrugsinhistoryofmedicine
2、Metabolism
3、Chemicalproperties
羧基，显酸性，可溶于碱性溶液
酚酯结构，易水解，稳定性差
影响稳定性的外界因素
pH值：
酸性条件下较稳定，中性和碱性条件下易水解
温度：
温度越高，水解速度越快
水分：
相对湿度越大，水解速率越快
颗粒大小：
颗粒越小，表面积越大，水解速率越快
制剂时使用的润滑剂
长期放置会变成黄色
水解后形成的水杨酸含有酚羟基，易被氧化为黄色醌型化合物
pH碱性、光照、温度升高、重金属离子都可促进氧化
一般制成固体制剂，加入稳定剂
贮存时应密闭，置于阴凉干燥处
怎样用化学方法判断阿司匹林是否水解？
阿司匹林无酚羟基，不与FeCl3发生显色反应
水解后形成的水杨酸有酚羟基，与FeCl3发生显色反应
4、Synthesis
一般条件下，水杨酸酚羟基不易被乙酰化
酚羟基上的孤对电子与苯环共轭，降低了自身电子云密度
酚羟基与邻位的羧基形成分子内氢键
解决方法
升高反应温度（70~80摄氏度）
使用酰化能力强的乙酰化试剂
使用浓硫酸作催化剂，浓硫酸可以破坏分子内氢键
若反应温度过高，产生水杨酰水杨酸，乙酰水杨酸酐
5、Actionmechanism
Inhibitthebiosynthesisofprostaglandine（PG,前列腺素）atthecycloxygenase（COX,环氧和酶）stage
CovalentlyandirreversiblyinhibitCOX-1andCOX-2
Antiinflammation（抗炎）
BlocksynthesisofPGG2anddecreasebiosynthesisofPGH2andTXA2（血栓素A2）.
Inhibitplateletaggregation（抗血小板聚集）
6、Action
较强的解热、镇痛、抗风湿作用
用于感冒发烧，头痛，牙痛，神经痛，肌肉痛，痛经等
是风湿热、类风湿关节炎的首选药
抑制血小板聚集，抗血栓
副作用
胃肠刺激，应饭后服用
过敏性哮喘
二、苯胺类anilines
Development
Coredrug：
acetaminophen
Structureandname
Metabolism
Chemicalproperties
Synthesis
Actionmechanism
Action
苯胺类药物的发展
1875年，aniline
破坏血红蛋白
中枢毒性
1886年，acetanilide
大剂量连续使用毒性大
体内代谢为苯胺
乙酰化
体内代谢
Para-aminophenol
羟基醚化
氨基乙酰化
1887年，phenacetin，肾毒性
1893年，acetaminophen
18
代表药：
对乙酰氨基酚acetaminophen
paracetamol
1、Structureandname
Chemicalname：
N-（4-羟基苯基）乙酰胺
N-（4-hydroxyphenyl）-acetamide
又名paracetamol
2、Metabolism
使用含巯基的药物解毒
20
3、Chemicalproperties
酰胺：
水解性
酸性、碱性条件易水解，pH=6时稳定
水解产物：
对氨基酚+乙酸
酚羟基：
还原性
光照、高温时易被氧化为醌类化合物
与FeCl3试液反应：
显蓝紫色
贮存时应避光、密封保存
芳伯氨基：
还原性
重氮化偶合反应
思考题：
如何用化学方法鉴别对乙酰氨基酚是否水解？
4、Synthesis
芳香氨基较酚羟基容易乙酰化
用酰化能力弱的冰醋酸就可以使氨基乙酰化，而羟基不受影响
反应为可逆反应
及时除去反应中生成的水
5、Actionmechanism
抑制前列腺素合成酶，减少PGE1、缓激肽和组胺的合成与释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热作用
最近发现，对乙酰氨基酚可抑制中枢COX，而产生解热镇痛作用
6、Action
发热，关节痛，神经痛，头痛
无抗炎作用
适用于儿童
常做复方感冒药物的成分之一
三、贝诺酯benorilate
又名：
扑炎痛，苯乐来，解热安
阿司匹林和扑热息痛脱水形成的酯
利用拼合原理得到的药物
在体内水解后发挥阿司匹林和扑热息痛的双重作用
对胃刺激小
拼合原理Combinationprinciple
将两种相同或不同药物的药效基团通过共价键拼合于一个分子中，形成的药物兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用
利用拼合原理设计的到的药物通常称为挛药（twindrug）
Summary
解热镇痛药的分类
NSAIDs的作用机制和作用靶点
重点药物
对乙酰氨基酚：
结构、化学名、性质、合成、体内代谢、作用机制、作用特点
阿司匹林：
结构、化学名、性质、合成、作用机制、作用特点
拼合原理和挛药的概念
Summary
Categoriesofantipyreticanalgesics
ActionmechanismandtargetsofNSAIDs
Coredrugs
Acetaminophen：
structure,chemicalname,properties,synthesis,metabolism,actionmechanismandclinicaluse
Aspirin：
structure,chemicalname,properties,synthesis,actionmechanism,clinicaluseandsideeffects
Combinationprincipleandtwindrug
第二节非甾体抗炎药（NSAIDS）
nonsteriodalanti-inflammatorydrugs
Definition
Drugsthatexerttheiranti-inflammatoryeffectsviablockingthebiosynthesisofprostaglandins（PGs）（阻断前列腺素的生物合成）.
Target：
Cycloxygenase（COX）
COX-1：
constitutiveenzyme固有酶（thegoodone）
Expressedinmostcellsandtissues
Responsibleforessentialphysiologicfunction
COX-2：
inducibleenzyme诱导酶（thebadone）
Expressedmainlyininflammatorycellsandtissues
contributetothesynthesisofPGsatthesiteofinflammation
CategoriesofNSAIDs
吡唑酮类pyrazolones：
羟布宗
邻氨基苯甲酸类anthranilicacid：
甲芬酸钠
芳基烷酸类arylcarboxylicacids：
吲哚美辛，布洛芬，萘普生
苯并噻嗪类benzothioquazines：
吡罗昔康
选择性COX-2抑制剂selectiveCOX-2inhibitor：
塞利昔布
一、吡唑酮类pyrazolones
5-吡唑酮类
安替比林，氨基比林，安乃近
解热镇痛，毒性较大
3,5-吡唑烷二酮类
保泰松，羟布宗
抗炎作用好
羟布宗oxyphenbutazone
1、化学名
4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮
4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-pyrazolidine-3,5-dione
2、理化性质
水解性
重氮化偶合反应
可用于鉴别
3、临床应用
抗炎、抗风湿作用强
解热镇痛作用弱
是保泰松的体内代谢产物，毒性和不良反应小
无排尿酸作用
用药期间应限制食盐摄入量
二、邻氨基苯甲酸类anthranilicacid（灭酸类）
药物名称
X
R1
R2
R3
甲芬那酸
MefenamicAcid
CH
CH3
CH3
H
氟芬那酸
FlufenamicAcid
CH
H
CF3
H
甲氯芬酸
MeclofenamicAcid
CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸
ChlofenamicAcid
CH
H
Cl
H
尼氟酸
NiflumicAcid
N
H
CF3
H
氯尼辛
Clonixin
N
CH3
Cl
H
氟尼辛
Flunixin
N
CH3
CF3
H
三、芳基烷酸类arylalkanoicacids
5-羟色胺，致痛物质
吲哚美辛，抗炎
生物电子等排
舒林酸，前药
简化结构
苯乙酸类，双氯芬酸钠
苯乙酸类
乙酸基α位引入甲基
芳基丙酸类（布洛芬，萘普生等）
消炎镇痛作用强
毒性小
手性碳，S异构体活性强
代表药物
（1）——吲哚美辛Indomethacin
1、结构及命名
化学名：
2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸
1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid
别名：
消炎痛
2、化学性质
水解性
强酸或强碱易水解
水解产物：
对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。
水溶液在pH2~8时较稳定
室温空气中稳定，但对光敏感
鉴别反应
本品NaOH溶液+重铬酸钾溶液+硫酸，呈紫色
与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色
3、临床应用
治疗发热、痛风、风湿性和类风湿性关节炎，
毒副作用较严重
代表药物
（2）——布洛芬ibuprofen
1、结构与命名
α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
α-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaceticacid
2、临床应用
治疗风湿性关节炎、骨关节炎，急性痛风，发热
临床使用外消旋体
体外：
S-异构体活性显著强于R-异构体
体内：
R-异构体易转化为S-异构体
3、合成
代表药（3）——萘普生naproxen
1、结构与命名
结构特点：
萘乙酸
光学活性，S异构体有效
化学名
（+）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸
（（S）-6-methoxy-α-methyl-2-naphthalene-aceticacid
2、临床作用
消炎镇痛、解热
作用强，为阿司匹林的10倍，布洛芬的3-4倍
副作用小，适用于胃肠道疾患不宜使用阿司匹林的患者
芳基丙酸类药物的构效关系
四、苯并噻嗪类benzothioquazines
基本结构及构效关系
20世纪70年代，由Pfizer公司开发
昔康类长效抗炎镇痛药
主要药物
R
R1
activity
吡罗昔康
—CH3
骨关节炎、风湿关节炎的急性和长期性治疗
促尿酸排泄，治疗急性痛风
美洛昔康
—CH3
抗炎抗风湿
特异性抑制COX-2
不良反应小
四、选择性COX-2抑制剂
基本结构及构效关系
现有的非甾体抗炎药主要通过抑制COX-2产生抗炎镇痛作用
不良反应主要由于对COX-1的抑制所致
主要药物：
塞来昔布celecoxib
1、结构和命名
4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
4-[5-p-tolyl-3-（trifluoromethyl）-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide
美国西尔公司开发的第一个选择性COX-2抑制剂
1999年上市
2、药动学性质
吸收：
口服吸收好，食物及抗酸剂可延缓或减少其吸收
分布：
广泛分布于全身各组织
代谢：
在肝中经细胞色素CYP2C9代谢
排泄：
以葡萄糖醛酸苷形式经尿液和粪便排出
3、临床应用
对COX-2的抑制作用为COX-1的400倍，选择性高
用于骨关节炎和类风湿关节炎的治疗
胃肠副作用小，无抑制血小板聚集作用
4、不良反应：
影响心血管功能
Summary
非甾体抗炎药的结构类型及各类代表药
重点药物
羟布宗：
结构、化学性质、代谢、作用
布洛芬：
结构、化学名、作用
塞来西布：
结构、作用机制、药动学性质、作用
NSAIDs的作用靶点
COX-1和COX-2的区别
案例分析——1
一名三岁男孩被母亲送入急诊室，这位母亲证实，男孩误服了约半瓶的对乙酰氨基酚片。
医生为男孩紧急洗胃后，还需要做进一步的治疗。
问题：
1、大量服用对乙酰氨基酚会产生何种毒副作用？
产生的机制是什么？
2、作为药师，你认为应采取何种治疗方案？
案例分析——2
患者，男性，36岁，常年有胃痛症状，有胃溃疡病史。
自行购买止痛药，他认为吗啡类药物易上瘾，因此购买了阿司匹林并服用。
但是症状没有缓解反而引发急性胃溃疡。
问题：
1、为什么阿司匹林与吗啡类镇痛药物不同，没有成瘾性？
2、为什么患者服用阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起急性胃溃疡？
3、作为药师，你对患者的建议是什么？
Summary
CategoriesofNonsteroidalanti-inflammatorydrugs
Coredrugs
oxyphenbutazone：
structure,chemicalproperties,metabolism,clinicaluse
Ibuprofen：
structure,chemicalname,synthesis,clinicaluse
celecoxib：
structure,actionmechanism,pharmacokineticproperties,clnicaluse
TargetofeachNSAID
DifferencesbetweenCOX-1andCOX-2
Wordsandexpressions
Antipyretics
salicylates：
aspirin
anilines：
paracetamol
Nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAIDs
Combinationprinciple
Twindrug
TargetofNSAIDs
Cycloxygenase（COX）
案例分析——3
患者，女性，48岁，患有风湿性关节炎多年，早年服用阿司匹林可以很好的控制症状，但后来对阿司匹林产生耐受性，出现无法缓解的关节僵直、肿胀和疼痛。
医生为她进行了常规的生化分析，尿液和血液的各项指标正常，但在粪便中发现有少量血迹。
其家族有癌症和心脏病史，患者本人没有这些症状。
问题：
根据患者的综合情况，做出全面评估，提出非甾体抗炎药的治疗方案。
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