解热镇痛非甾体抗炎抗痛风药.docx
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解热镇痛非甾体抗炎抗痛风药
非甾体抗炎药
第一节解热镇痛药
临床作用：
作用于下丘脑体温调节中枢的一类药物，它可以降低发热者的体温。
仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
一般也不易出现吗啡类药物所引起的耐受性和成瘾性。
其中大多数药物还兼有抗炎作用。
按化学结构不同，可以分为三类：
1.水杨酸类（阿司匹林、贝诺酯、赖氨匹林）；2.乙酰苯胺类（对乙酰氨基酚）；3.吡唑酮类（安乃近）。
一、水杨酸类
1阿司匹林
1.结构及性质：
1）由于分子中含有羧基而呈弱酸性，在氢氧化钠NaOH或碳酸钠Na2CO3溶液中溶解。
2）分子中具有酯键可水解，遇湿气即缓慢水解产生水杨酸，水杨酸由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化成一系列醌型有色物质，使阿司匹林变色。
2.机制：
环氧化酶（COX）的不可逆抑制剂，可以使COX发生乙酰化反应而失去活性，从而阻断前列腺素等内源性致热、致炎物质的生物合成，可解热、镇痛、抗炎。
3.其它用途：
可减少血小板血栓素A2的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用近来发现，还具有预防结肠癌的作用。
4.毒性及副作用：
（水杨酸类共性）长期大量用药易出现不良反应，有胃肠道出血或溃疡可逆性耳聋、过敏反应和肝、肾功能损害等。
2贝诺酯
1.结构是阿司匹林和对乙酰氨基酚的酯化产物，是前药，体内水解生成两者起作用。
2.作用机制：
同阿司匹林及对乙酰氨基酚，通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。
3.代谢：
生成水杨酸和对乙酰氨基酚。
作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。
主要以水杨酸及对乙
酰氨基酚的代谢产物自尿排出。
3赖氨匹林
1.结构为阿司匹林和赖氨酸形成的复盐。
2.性质：
遇湿、热及光不稳定。
易溶于水。
3.机制及用途：
抑制COX，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用。
小结：
水杨酸类解热镇痛药的构效关系：
1.水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。
如酸性降低，保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。
2.若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。
3.分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，将阿司匹林制成盐或酯，可减小副作用。
4.水杨酸苯环的5位引入芳环（酯的对位），可使其抗炎活性增加。
二、乙酰苯胺类
对乙酰氨基酚
1、结构有酰胺键、酚羟基。
2.化学性质：
具有酰胺键，贮藏不当可发生水解，产生对氨基酚（见下右结构）。
（合成过程中也会引入对氨基酚杂质）对氨基酚毒性较大，还可进一步被氧化产生有色的氧化物质。
3.代谢产物及毒性：
对乙酰氨基酚的代谢产物为对肝有毒害的N-羟基衍生物，此物质还可转化成毒性代谢产物乙酰亚胺醌，N-乙酰亚胺醌有肝毒性，导致肝坏死。
当过量服用时，服N-乙酰半胱氨酸解毒。
4.药物相互作用：
与抗凝血药同用时，可增强抗凝血作用，应调整抗凝血药的剂量。
长期大量与阿司匹林或其他非甾体抗炎药同用时，会显著增加肾毒性。
5.用途：
解热镇痛，无抗炎作用。
三、吡唑酮类
安乃静
1.是吡唑酮结构。
2.为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，可做注射剂。
3.特点：
注射给药可迅速见效。
4.副作用及毒性：
不良反应严重，包括引起白细胞、粒细胞减少、血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血。
目前在美国等国家已经被完全禁止使用。
5.可用于高热时的解热。
第二节非甾体抗炎药
作用机制：
抑制环氧酶（COX-1,-2）。
减少前列腺素合成。
选择性抑制COX-2，可减少胃肠道不良反应。
临床用途：
抗炎、治疗胶原组织疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊柱炎等疾病。
故对代表药不再一一列临床用途。
一、芳基乙酸类
1吲哚美辛
1.结构与性质：
①属于芳基乙酸类（2个C），显酸性。
②含吲哚环，对光敏感。
③是酰胺结构，强酸或强碱条件下水解。
2.代谢：
为去甲基衍生物，并可发生水解反应，代谢为去氯苯甲酰衍生物，代谢产物均无活性。
3.作用特点：
对缓解炎症疼痛作用明显，是最强的COX抑制剂之一。
4.毒性大，如消化系统和神经系统的反应，孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。
2双氯芬酸纳
1。
结构：
芳基乙酸，有刺鼻感和引湿感；2。
作用机制：
除抑制COX，减少前列腺素的合成和血小板的生成，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，这种双重的抑制作用，能够避免由于单纯抑制COX而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应
3。
抗炎、解热和镇痛作用很强，不良反应少
3舒磷酸
1。
结构为芳基乙酸
2.是前药，需要在体内经肝脏代谢之后，甲基亚砜基团还原成甲硫基才产生活性。
而甲硫基化合物自
肾脏排泄较慢，半衰期长。
因此临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小。
3.作用特点：
适用于各种慢性关节炎，尤其对老年人、肾血流量有潜在不足者效果更好。
4萘丁美酮
1.是非酸性的前药，在十二指肠被吸收，经肝脏转化为活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸。
2.选择性作用于COX-2酶，而对胃肠道COX-1无影响，因此不良反应较小，副作用小。
3.药物相互作用：
与乙酰脲（说明：
讲义有误，漏了“脲”字）类抗惊厥药及磺脲类降血糖药
同用时，应减少用药剂量。
5芬布芬
1.结构与性质：
具酮酸型结构，在热碱溶液中易溶。
2.是前药，代谢成联苯乙酸发挥活性，可避免直接服用联苯乙酸对胃肠道的刺激作用，胃肠道反应较小。
3.用于关节炎，也可用于牙痛、手术后疼痛和外伤疼痛。
小结：
芳基乙酸类理化性质、代谢特点和毒性
1.具有酸性，对胃肠道有刺激，且对肝功能和造血系统有影响
2。
代谢特点：
吲哚美辛和双氯芬酸钠代谢产物活性降低或消失；舒林酸、萘丁美酮和芬布芬均为前药。
在体内代谢生成活性药物而发挥作用。
3。
大都具有酸性，对胃肠道有一定的刺激性，但制成前药后，可减少此副作用。
此外，吲哚美辛对中枢神经系统得影响较大，毒性最大。
二、芳基丙酸类
1布洛芬
1.结构为芳基丙酸，（3个C），可溶于氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。
2.1个手性碳，临床使用消旋体，S（＋）型活性强，体内代谢R型体内可转化成S型。
3.药物相互作用：
饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时会增加胃肠道副作用。
（乙酰氨基酚同用可增加对肾脏的毒副作用。
与阿司匹林同时使用时，不良反应发生率增高。
）与肝素、双香豆素等抗凝药同用时有增加出血的危险。
与呋塞米同用时，后者的排钠和降压能力减弱。
与维拉帕米和硝苯地平同用时，本品的血药浓度增高。
2萘普生
1.结构为芳基丙酸，含萘环，遇光变色需避光保存。
2.6-甲氧基的位置非常重要，若将此取代基移至其他位置，则抗炎活性减弱。
3.临床使用S-构型右旋光学活性异构体。
4.与血浆蛋白有较高的结合能力，半衰期较长。
小结：
小结一：
芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系：
1.分子内有一平面结构芳环或芳杂环。
2.羧基与芳环之间有一个或一个以上的碳原子。
在羧基的α位有一个甲基（见布洛芬2位），以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强抗炎镇痛作用。
3.在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基等。
这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，活性均有所增强。
小结二：
芳基丙酸类非甾体抗炎药的理化性质：
1.芳基丙酸类为有机酸类，具有酸性，因而对胃肠道有一定的刺激作用。
2.这类药物的羧基α位（见布洛芬2位）碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。
通常S异构体的活性高于R异构体。
小结三：
芳基丙酸类非甾体抗炎药的代谢特点：
在体内手性异构体间会发生转化，通常是无效的R异构体转化为有效的S异构体。
其中，以布洛芬最为显著，发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛
三、1,2-苯并噻嗪类
塞来昔布
1。
结构含苯磺酰胺。
吡唑；2.代谢：
氧化代谢，苯环上4-甲基的羟基化，之后可进一步氧化成羧酸。
3.毒性：
不良反应有磺胺过敏反应、消化道反应、神经系统反应以及心血管系统反应等。
4.药物相互作用：
主要通过细胞色素P450CYP2C9代谢，故CYP2C9抑制剂氟康唑能够抑制其代谢而使其血药浓度增高，抗酸剂能够降低本品的吸收。
5.特殊用途：
除治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，也可用于减少家族性腺瘤性息肉患者结直肠息肉数目的辅助治疗。
四、选择性COX-2抑制剂
帕瑞昔布
1.结构含苯磺酰胺，异噁唑。
2.全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂。
3.是伐地昔布的前体药物。
注射后经肝酶水解，迅速转化为有药理学活性的伐地昔布。
4.半衰期短，适用于手术后疼痛的短期治疗。
五、新结构类型
尼美舒利
1.结构含苯磺酰胺，为黄色或淡黄色结晶粉末。
2.其作用机制：
多重机制，与抑制前列腺素的合成、白细胞介质的释放和多形核白细胞的氧化反应有关。
3.非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。
第三节抗痛风药
痛风病因：
嘌呤代谢产物尿酸，当体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少引起痛风，患者的血浆、尿中的尿酸根水平增高。
减少尿酸的机制：
1、减少合成；2、加速尿酸的排泄。
按作用机制可以分为三类：
1.控制尿酸盐对关节造成炎症的药物，秋水仙碱；2.增加尿酸排泄的药物，丙磺舒、苯溴马隆；3.黄嘌呤氧化酶抑制剂（黄嘌呤氧化酶催化尿酸的生物合成，抑制黄嘌呤氧化酶的活性，通过阻断尿酸的生成达到治疗痛风），别嘌醇。
1秋水仙碱
1.植物来源的生物碱酰胺结构，双庚环，四个甲氧基。
2.代谢产物为酰胺键水解后的伯胺衍生物。
3.用于急性痛风、消炎，对一般性疼痛、炎症及慢性痛风无效。
能抑制细胞有丝分裂，有抗肿瘤作用。
4.毒性大，不良反应与剂量有明显的相关性，口服比注射安全性高。
不良反应主要有胃肠道症状，肌肉和周围神经的病变，骨髓抑制作用，致畸等。
胃肠道反应是严重中毒的前兆，症状出现后应该立即停药。
2丙磺舒
1.结构特点：
对羧基苯磺酰胺，强酸性，在稀氢氧化钠溶液中溶解。
2.作用机制：
抑制尿酸盐重吸收，增加尿酸排泄，缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐的溶解。
适用慢性痛风。
药物相互作用：
①增加青霉素血药浓度，延长其作用时间（注：
本章未写，是抗生素章的内容）。
②与水杨酸盐和阿司匹林同用时可抑制本品的排尿酸作用。
③可影响利福平、肝素、甲氨蝶呤、磺胺类药物、口服降糖药的代谢，同时使用时，使这些药的血药浓度增高，毒性加大。
④和别嘌醇同时用，可加速别嘌醇的排出，而别嘌醇可延长本品的半衰期。
3苯溴马隆
1.结构属苯并呋喃衍生物，重点取代。
2.作用机制：
抑制肾小管对尿酸的重吸收，降低血中尿酸浓度，为促尿酸排泄药。
4别嘌醇
1.结构特点：
嘌呤结构的异构体，N在8位，显酸性，在碱性溶液中易溶，pH3.1～3.4时最稳定，pH升高时分解（3-氨基吡唑-4-羧酸胺）。
2.作用机制：
抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成。
3.代谢为有活性的别黄嘌呤，半衰期比别嘌醇更长。
该活性代谢物所起的作用是别嘌醇作用的一个重要组成部分。
4.药物相互作用：
与氨苄西林同用时，皮疹的发生率增多；与抗凝药同用时，后者的效用可加强；与环磷酰胺同用时，对骨髓的抑制更明显；与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。
5.临床用途：
原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、尿酸性肾结石等。
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