微波加速均相催化有机化学.docx
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微波加速均相催化有机化学
微波加速均相催化有机化学
的垫Larhed，* † ‡和安德斯· 克里斯蒂娜莫葛博士，哈尔贝格†
有机药物化学中，BMC，乌普萨拉大学，574盒，SE-75123，乌普萨拉，瑞典，化学系，有机化学，皇家理工学院，SE-10044，斯德哥尔摩，瑞典
ACC。
CHEM。
，2002年，35（9），页717-727
DOI：
10.1021/ar010074v
出版日期（网络）：
2002年6月25日，
版权所有©2002年美国化学学会
垫Larhed得到了他的硕士 药剂学学士学位，在1991年，瑞典乌普萨拉大学，乌普萨拉。
，教授安德斯哈贝格的研究生作为他探讨regiocontrolled的Heck反应和微波快速加热，并获得博士学位 在1997年度。
他目前正在探索高速微波辅助合成，选择性钯催化和有机药物化学部酶抑制剂的发展，在乌普萨拉。
克里斯蒂娜莫葛收到了她的硕士 于1970年在斯德哥尔摩大学的学位和她的博士 于1975年在皇家工学院有机化学程度。
她在1989年成为副教授，并在1997年被任命为教授。
她的研究，致力于开发新的选择性采用非对称金属有机合成方法催化。
安德斯哈尔贝格获得博士学位 从1980年隆德大学的学位。
经过2年在美国亚利桑那大学的博士后期间，他参加了在瑞典隆德，其中，1988年，他成为药用主管阿斯特拉化学。
他被任命为中医药在1990年在乌普萨拉大学教授化学。
他从事有机反应的肽和目标，在开发新的选择性和强大的领域。
部分：
一般有机化学
抽象
闪存加速微波加热效率有机转换（天，小时，分钟和秒的反应时间减少），最近已被证明在几个不同领域的有机化学。
这种特定的帐户主要是总结我们自己的经验，在发展快速，健壮和选择性微波辅助过渡金属催化的均相反应。
应用包括选择性的Heck偶合器，交叉偶合，不对称换人。
科学绿色化学开发对环境无害的化学过程，以满足日益增加的需求。
我们相信，催化和微波加热的金属组合将在搜索绿色合成实验室规模的重要性。
∙
导言
均相过渡金属催化反应在有机合成中的极端重要性。
这组反应，其中包括大量通用的碳-碳和碳-杂原子键形成过程和不对称转换，构成日益增长的合成有机的化学家今天提供有用的工具军械库的一部分。
产量高，令人印象深刻的区域和立体选择性，经常会遇到。
一个重要的优势是许多功能组别并不需要保护，从而使合成更有效。
然而，经常需要全面转换时间长反应限制了高通量合成均相催化剥削。
因此，快速和可靠的微波应用所需，不仅为新化学实体的高速生产1,2，但也一般均相催化。
微波的应用，作为一个有机反应高效的加热源，1-3被确认在20世纪80年代中期。
从那时起，无数成功的反应，显着提高反应速率已披露。
只有少量的能量。
1-4聘请温和，毒性较低的试剂和溶剂的可能性提供了一个使用这种加热技术的进一步优势，已取得非常高的产量和清洁的反应。
大气的noninert许多微波反应条件和简单的实验过程中的化学合成提供了更多的方便，特别适合高通量应用。
到1995年，约200篇文章已发表在有机合成上的微波辐射的有利影响。
今天，这个数字超过1100。
工作报告分为两大类：
研究涉及在液体状态下的反应，和那些在合成溶剂（干媒体）的情况下进行，这是方便。
后者的技术是户口本的范围之外，并不会进一步讨论。
多相催化剂进行反应，也不会被提交。
我们在此回顾微波辅助均相催化领域主要集中在我们自己的结果。
经过短暂的微波炉的理论背景，我们将介绍制备的例子，并讨论微波快速加热的影响，并在催化和可持续化学的未来潜力。
∙
二。
理论背景
微波频率范围从0.3至300GHz;国内微波炉和化学反应的反应堆，所有操作在2.45GHz，频率区域供热应用分配。
极化向量，它描述了一个样本的响应电场，在这个频率上落后于应用领域，并在辐照样品的有效电流的应用领域，是有效的差异δ相。
14这种差异定义正切损耗因子tanδ的，经常名为损耗因子或介质损耗角正切。
“损失”一词是用来表示输入微波能量丢失的样本被作为热量耗散。
具有较高的tanδ反应介质所需的高效吸收，因此，快速加热。
由于正切损耗因子不仅极化，但也反应介质，极性和离子进行微波辅助反应最好的溶剂是电导率成正比。
表1的tanδ值和介电常数ε为一个共同的溶剂在室温下的系列“。
此外，温度上升的速度，不仅是一个功能的tanδ也比热能力，发射率，几何和反应混合物中的体积，以及应用领域的实力。
图1
（一）微波原位加热的示意图。
反应混合物中的热量被直接转入。
（二）经典的壁面加热。
必须通过血管壁转移的热能。
表1。
常见的纯溶剂在室温损耗角正切数据
溶剂
ε“
谭δ（2.45千兆赫）
二氯甲烷
9.1
0.042
四氢呋喃
7.6
0.047
丙酮
21
0.054
乙酸乙酯
6
0.059
乙腈
38
0.062
氯仿
4.8
0.091
水
80
0.12
二甲基甲酰胺
37
0.16
醋酸
6.1
0.17
甲醇
33
0.66
二甲基亚砜
47
0.82
乙醇
24
0.94
乙二醇
38
1.17
透明（或基本上是透明的），在2.45GHz的微波炉，常用硼硅玻璃或聚四氟乙烯材料制成的反应容器。
热建立有效的内部样本（图1a），而发生墙体传热与传统的加热系统，如油浴（图1b）。
这内部的热量转移的结果，最小的壁效应（无热边界层），从而减少种子形成的趋势和可能会出现过热。
使用封闭的微波透明的船只，它可以承受更高的压力，过热的影响大幅放大，并有可能保持在温度远高于传统的回流温度的解决方案。
1-4单模获得一个强大的温度分布闪光加热隔密封在乙腈烯丙基取代反应（BP81-82°C）是在图2。
6经常观察微波辐射后的产品纯度较高，或许可以在很大程度上归因于原位加热均匀，光滑。
图2微波闪光加热乙腈溶液中的钯催化的不对称烷基化反应的温度分布。
隔膜密封的耐热船只的反应进行了利用一个原型单模撒施（PersonalChemistryAB）配备与fluoroptic探头。
微波加热的封闭反应容器是一个非常高效节能加热技术，因为只有直接加热反应混合物，而不是反应容器。
因为输入的能量，并立即停止，当电源开启或关闭，分别加热过程也高度控制1-4
∙
第三。
设备
用于微波化学仪器仪表是相当多种多样，但最微波促进的有机合成迄今已进行了模国内微波炉的功率水平上断循环模式的改变通常由不同的。
在国内微波炉的微波是随机分布在腔和生产的高，低强度的地区都没有明确界定。
单模微波腔，另一方面，连续的驻波产生的最大值和最小值的磁场强度的定义的区域。
1,4的反应管放置在一个固定的位置，使样品的强度明确的界定。
不同的调制连续波输出功率水平。
因此，自为有机合成的微波设备应该提供一个高而稳定的电场强度，以确保反应时间短和化学变化的最佳重复性允许，单模腔与一个适当的温度控制是可取的。
使用受控照射强烈的加速和选择性的过渡金属催化反应中的执行特别重要的意义，在该催化剂通过催化活性中间体参与收益。
大多数讨论的反应在此帐户进行单模微波加热在隔密封反应釜。
抵消微波辅助有机合成反应的优点是一些detractions。
处理了大量的材料，通过扩大小，低容量的单模反应并不总是可行的。
然而，连续流反应器的发展可能会提供一个有吸引力的解决方案。
可靠的温度监测和温度反馈的功率控制是在微波辐射合成化学中的成功应用也至关重要。
对于一个高度控制反应的例子，见图37 显然，在缺乏一个精确的温度监控toring，反应可能不会重现两种不同的微波系统。
此外，温度反馈控制应该能够非常迅速减少微波功率时，放热反应能量变得显着，或当耗散系数迅速增大，以避免热离家出走。
机器人化，自动化，温度控制单模反应堆的发明，将进一步提高微波加热技术的重要性。
图3控制温度，辐射功率，微波辅助Sonogashira反应压力剖面（SmithSynthesizer）。
7
显然，这是不安全的闪烁中所载的空间热不稳定和潜在易燃的有机溶剂，船只爆炸是常见于封闭系统的实验报告。
因此，重要的是要实现“炸弹策略”的应用时，几乎所有的船只可以overpressurized如果没有高效的温度反馈的功率控制和减压装置安装。
设计用于微波辅助高速化学相关设备的使用，最重要的是在密封容器实验的安全执行。
最好是咨询有关建议应用程序的制造商。
∙
四。
偶联反应
微波促进的反应多数报道，到目前为止，依靠均相催化钯四种类型：
Heck反应催化Sonogashira反应;交叉偶联反应（如铃木和斯蒂莱反应）;烯丙基换人（图4）。
图4均匀的钯催化反应。
A.Heck反应。
与卤代和triflates的烯烃的Heck芳基化是一个高度灵活的合成改造。
monoarylated烯烃普遍获得好regiocontrol的：
提供线性或支产品，可以实现由精心挑选的反应参数。
8 Heck反应需要与活化烯烃，反应时间从几个小时到几天不等的少数例外，完成。
与标准的催化剂，反应温度60-120°C间最常使用与传统的加热源。
尝试进一步提高温度，以减少反应时间很少，由于有效的催化体系的崩溃。
访问允许快速偶联反应的新方法，因此是非常可取的。
表2所示的Heckarylations在1996年进行了报道和说明闪光加热方法的权力。
9这些反应构成了钯催化的第一个例子：
C-C键的形成促进了微波加热，并在隔密封耐热船只单模腔进行。
反应时间缩短到几分钟。
该表显示，芳溴化物，碘化物，triflates工作，以及，最重要的，本质上是相同的产品模式进行反应热供暖观察。
例如，对芳基氮，N -二甲基乙烯基醚，建议通过中间PD-N的螯合作用，决定了regiochemical结果进行，不会受到负面影响微波加热（4项）。
9此外，受保护的内部芳基化的allylamines，阳离子条件下被认为继续通过选择性螯合控制插入，可以3-6分钟内完成20小时，而与传统的加热（EQ）的要求。
10,11在内部allylsilanes芳基化的区域选择性，这被认为是由电子的影响（β-效应）管辖，也可以保留在微波促进的反应（式2）12。
然而，在一般情况下，略低的产量分别为，遇到在微波介arylations的的比相应的热反应烯丙基基板。
表2。
微波辐射下快速均质分子间的Heck偶联反应
一 单模反应堆，PersonalChemistryAB ; 文学价值。
在自然界中，金属催化反应发生在水中。
水溶液反应条件提供了一个在有机合成中的安全，经济和环保的替代。
微波介导的Heck偶合器在王等人的调查，在水中被迅速执行（四丁基溴化铵）（式3）相转移条件下，13日的水和乙腈的混合物发现Villemine是高效的微波辅助Heck反应，利用一种水溶性配体14。
有毒铊盐
（一）需要在内部与芳基溴化物芳基化反应的添加剂。
一种替代方法，以支持从芳溴化物电离和阳离子π复杂的形成可能是加水，以增加基于DMF的反应混合物的极性。
事实上，这是可能执行铊与高选择性的反应，不仅与传统的加热，但也与单模微波加热（SmithSynthesizer）（EQ）15。
一个烯醇的Heck芳基化的第一个例子，1,2-环己二酮与芳基溴化物的反应，收益与常规加热缓慢，反应时间至少16h后完全转化为起始原料的需要。
包括16产量从26％至66％，电子穷人arylating代理不愿意提供任何耦合产品。
最有可能被分解的活性1,2-环己提出了温和的产量。
与单模腔连续在40-50W功率的微波照射后10分钟内完成转换，但产量仅略好（EQ）16。
显然，在这个特殊的例子，夏普得到的温度分布内部换热后只对低影响产品分销。
此外，反应热，电子穷人arylating衍生物的照射后给予无耦合的产品。
的相应乙烯基醚的Heck芳基化表现出类似的反应个人资料（EQ）16。
到目前为止讨论的反应进行了极性有机溶剂，如乙腈，二甲基甲酰胺，或水。
反应时间大幅减少，但没有显着改善，收益或区域选择性，遇到所有测试烯烃。
相比之下，迪亚兹·奥尔蒂斯曾报道，聘请国内烘箱比根据古典加热，提供相同的温度150℃，反应时间22分钟被用来微波照射下进行的Heck反应获得的收益要高得多。
17 “反应为基础，与活化烯烃如苯乙烯和甲基乙烯基酮与三乙胺溶剂的情况下进行。
不幸的是，它是不明确的起始原料是否仍然在热反应，因此，结果是有点难以理顺。
这是有关在这里提到的多孔玻璃钯是一种有效的非均相催化剂微波斯特劳斯，他是微波化学的真正的先驱之一，促进Heck和Sonogashira反应在耐压批式反应器（MBR）的执行18。
这种催化剂的开发。
3此外，瓦利等。
报道了1-癸烯的微波诱导Heck反应，被聘用的各种支持钯催化剂19。
电子丰富的烯烃钯催化vinylations，提供用于各种Diels-Alder反应的二烯。
因此，与烷基乙烯基醚，乙烯基triflates反应给提供一个螯合配体采用具有极高的区域选择性2-alkoxybutadienes的。
已经20个相对低的温度（40-60℃）长的反应时间（通常是20小时）结合使用，以避免分解。
尽管该产品的高反应性，这种转变已成功晋升微波辐射5分钟后（EQ）高收益的产品提供高区域选择性。
20在这个反应中，只有5瓦的功率是就业和反应温度达到76℃（fluoroptic温度计）。
由替代市售的2-羟丁基乙烯基醚，一个新的蒙面α浅显准备烷基乙烯基醚，β-不饱和甲基酮完成。
扩大到编制monoprotected甲基酮反应式8所示。
20这些例子表明，即使在过热的情况下，作为能量来源的微波炉的有益作用。
B.Sonogashira偶联反应， Sonogashira偶联钯催化Heck反应密切相关。
进行耦合，这是一个炔取代反应，与末端炔烃和有机卤化物或pseudohalides。
erdélyi和Gogoll最近强调控制微波加热的潜力，促进齐Sonogashira联轴器。
7插图式9所示，其中2-氯完全消耗在25分钟。
7这是相反的报道非常缓慢反应这种根据古典加热基板。
铜（I）碘也被报道是在微波辐射下芳基碘化物或与末端炔烃芳酰基氯化物耦合的高效催化剂。
21,22
C.交叉偶联反应 Suzuki反应可能是最通用之间的交叉偶联反应和反应已经引起了科学家参与高通量化学的兴趣。
我们披露了第一个微波促进铃木联轴器在1996年9,23苯基硼酸4-甲基苯基溴化二甲醚/水耦合后的反应时间不到4分钟（10式）给公平的耦合产品产量9公式11 24显示微波促进Suzuki偶联，提供了一个艾滋病毒蛋白酶抑制剂的例子。
更有趣的是，铃木反应还曾顺利坚实的支持给予的产品产量高。
4-溴和4-碘苯甲酸与冰场酰胺TentaGel，4分钟内完成（见表3和99％以上的转换23的高收益率）。
表明，微波辅助聚合物支架上的反应是潜在的强大的转换。
铃木偶合器，最近还进行水作为一种可溶性的支持（12式）的PEG 25的反应，利用固有的溶及相转移催化性能的聚合物支持，并没有有机助溶剂的使用。
热采暖相比，微波辐射从2小时缩短到2-4分钟的反应时间，在前面的例子中，聚合物的反应条件下的稳定。
相比之下，传统的热条件引起了相当的酯裂解25瓦玛组（45％）。
报告密切相关的铃木联轴器与PEG作为一种无毒的反应介质。
26四苯硼也被证明是一个有效的铃木在的水phenylation反应的微波辐射下。
27
表3。
快速微波辅助固相1铃木联轴器
一 单模，PersonalChemistryAB（RAM=冰场酰胺）。
Stille反应是铃木交叉偶联相似，但alkyltin试剂代替硼酸，受聘为耦合伙伴的organopalladium中间体。
反应很快被发现，是适合闪光加热条件下，成功的，斯蒂莱反应非常快，在溶液中（13式）以及固相（14式）23 Maleczka最近出版了一锅煮微波进行了报道。
的辅助hydrostannylation斯蒂莱耦合序列。
28
Stille反应虽然已经作为一个重要的高通量化学反应出现，也有缺点，如锡化合物的毒性和分离。
为了规避这些问题，并整合与分离策略的综合战略，柯伦Stille反应在高度氟化锡反应物用于介绍了修改。
这个氟概念的主要优点是无机，有机，含有氟，产品可以有效地用简单的水三相萃取，有机分离，氟碳溶剂。
不幸的是，这些氟斯蒂莱反应要求反应时间长，一般在801天°C。
微波加热技术的应用，在这些反应的反应时间可以缩短到2分钟或更少。
用29单模腔和一个功率为50-70W。
表4给出了耦合芳溴化物，碘化物制备的例子，以及triflates溴苄organostannanes含-CH 2 CH 2 C 6 F 13标记的F-13）（简称29更使用氟-CH 2 CH 2 C 10 F 21（架F-21）标签在非常缓慢的反应和贫困产量用传统的加热源时，而进行微波促进的反应交付后6分钟的反应时间在50瓦（15式）产品的高产量。
式16 30一个锅的例子，微波辅助的F-21在三氟乙酯炔氟hydrostannylation（BTF），随后由斯蒂莱耦合，说明30两种反应工作的顺利开展。
值得注意的是，在F-21锡试剂是非常不溶于有机溶剂和混合溶剂等的BTF，溶解度也较差。
在液-液萃取的分配系数高，或在分离阶段的硅胶过滤，高度氟反应能力，以促进开发是至关重要的。
微波加热技术的力量是明确的。
表4。
氟锡反应物微波辐射下快速均匀斯蒂莱联轴器
一 单模，PersonalChemistryAB。
腈是有价值的，可以转化产生了广泛的功能，如噻唑，oxazolidones，三唑和四唑的中间体。
四唑是特别感兴趣的药物化学家，因为它们可能构成了COM的最最为常用羧基bioisostere。
通常需要许多小时的反应时间为氰化钯催化的芳基溴化物热供暖，并的四唑腈随后转换需要甚至更长的反应时间，长达10天完成。
已准备从相应的溴化物使用单模腔中的钯催化反应和MI-crowaveirradiation产量高芳基和乙烯基腈31 日在几分钟内完成反应（表5;图5）。
这些的腈正在顺利推广微波转换为高产量的四唑。
一个反应锅内的一个例子是显示在31式17。
一个更加小心加热受聘在环加成步骤。
闪光加热方法也适用于转换碘坚实的支持，以四唑在18式的证明，在冰场Tentagel连接器31。
只有 坚实的支持微不足道分解发生。
图5温度分布，在不同功率微波加热腈和四唑的制备。
的反应进行了31隔密封耐热船只利用原型单模撒施（PersonalChemistryAB）配备与fluoroptic探头。
图6钯催化和微波辅助线性的HIV-1抑制剂的不同官能。
表5。
微波辐射下快速均匀制备芳基和乙烯基腈
一 单模反应堆10微孔，PersonalChemistryAB ; 文学价值。
C 2对称的艾滋病毒蛋白酶抑制剂1 ķ 我在纳摩尔范围值从单一的溴代芳烃的Heck，铃木，斯蒂莱和氰化反应应用的易制毒化学（碳水化合物为主的脚手架）准备一系列的有力以前32系列包括首次报道微波促进铃木与烷基硼烷耦合（图6）。
反应发生在双方的P1网站。
这些反应是均匀的钯催化过程进行快速加热到药物化学领域，我们都知道应用程序的第一个例子。
芳基膦酸酯，芳基膦酸的共同前体，已准备在一个公平的产量从芳基碘化物和溴化物的商业微波炉在聚四氟乙烯反应釜。
villemin发现，而氯苯是惰性的使用条件下，（氯苯）tricarbonylchromium反应顺利，没有复杂的报告分解（19式）。
33值得注意的是，在非极性甲苯改造和产品获得后，反应时间仅8分钟。
∙
五，不对称催化
组合方法寻找发展高效的手性催化剂在不对称合成增加使用。
为了让新的配体的快速筛选，反应时间短是可取的。
这样就可以实现与微波加热。
在Δ较大差异的过程Ğ
值给两个对映体的反应，观察到高对映选择性。
提供选择性决定步骤保持不变，选择性随温度的升高，关系E = 电子ΔΔ G
/ RT（ E是作为最初定义为涉及酶系统的动力学决议）的对映体的比例。
此外，如果不改变选择性的催化反应过程中， E 相关EE（E=（EE-1）/（EE+1））。
EE地块作为一个ΔΔ功能Ğ
0，100，和200°C（图7）显示高度选择性的过程，（EE>99％，在0℃），加热可以无选择性雇用恶化， 该催化剂是不是退化和34微波加热反应的机制没有改变。
偶尔防止退化由于整个反应混合物的快速加热，从而可能构成一个更有利的方式，比传统的加热升温。
图7活化能（ΔΔ的差异功能对映体过量G
）在不同反应温度下的不对称过程。
A.烯丙基替换。
交叉偶联反应一样，钯催化的烯丙基取代反应，尤其是不对称的版本，已经吸引了相当大的兴趣，由于其合成潜力可加速35的高对映选择性钯催化的烯丙基换人微波照射。
6,34因此，高度不对称和快速烯丙基换人进行在耐热钯-phosphinooxazoline的催化体系的存在，如式20所示。
6,34,36-38这一类的P的N-配体的产生，例如在P，P配体BINAP更高的对映体的过激行为。
原型单后很短的照射时间可以达到39定量产量，99％的对映体的过度和营业额高达7000/小时在乙腈模式撒施。
6,34反应进行密封耐热船只（BP81-82℃）与过热至145°C（图3）。
钯催化的替代RAC -乙基-3-环己烯基碳酸二甲基丙二酸发生亲核顺利交付照射后几分钟非常高的对映体的过度和产量。
34 的p甲氧基和邻苯也被发现是在良好的亲核试剂这种反应（式21） 34 与 p-甲氧基的反应，当照射为1.0分钟可达100°，交付收益率（91％）和ee值（94-95％）在密闭容器中进行的相同和加热在油浴在100°C时5分34然而，当一个相关的实验，进行邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂和较高的温度为140℃，更高的产量获得了使用微波，而非古典供暖（21式）在每种情况下，34 对映体的过度是相同的（95-96％）。
在到钯催化allylations的对比，钼催化allylations的患有反应性显着降低。
为了克服这个缺点，但在实验的便利为代价，特罗斯特已受聘作为在precatalyst的Mo（CO）丙腈等不稳定的配体3（EtCN）3。
一个非常快速和选择性的钼综合有用和容易处理的微波协议（40 0）催化下noninert条件烯丙基丙二酸二烷基化开发。
41初始，更敏感的两步反应过程是微调成一个强大的一步程序，雇用廉价和稳定的precatalyst莫低浓度（CO）6。
的烷基化反应进行微波快速加热，在空气和完整的转换，产量高（87％），令人印象深刻的对映体过量（98％）在5分钟内41。
尽管气温高，达到220°C，在四氢呋喃（BP=65-67℃），高对映体纯度保持不变，这表明，强烈的金属配体坐标。
4-甲氧基衍生物的反应涉及手性1,2-二（吡啶-2-carboxyamido）环己烷配的优化后，被认定，表现出卓越的品质，42这反映的高收益率（88％，>95％GC/MS支产品，ee值高（>99％），及后仅4分钟的加热regioisomer41:
1高比例（22式）） 42
∙
六。
其他金属催化反应
早在1991年，阿布拉莫维奇应用微波能量，显着提高CuCl的介导的硅氢加成 2-乙烯基吡啶和4-乙烯基吡啶在TMEDA存在和观察反应时间100倍的减少，在产量相当大的改善（23式）43。
此后不久，哈耶克的的相关CuCl/2-propylamine-catalyzed此外调查四氯化碳和ethyltrichloroacetate的苯乙烯的，并报告在较为温和的反应速率增加44
最近也出现了一些有趣的新微波报告除了那些讨论在这短短的帐户。
均相过渡金属催化的烯烃氮杂环丙烷，45铜（II）介导的C-N接头，46岁和功能炔烃复分解反应47，例如，被执行。
∙
七。
绿色语境和未来发展方向
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