清洗方法验证方案.docx

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清洗方法验证方案

配制灌装系统

清洗消毒方法验证方案

江苏汉晨药业有限公司

年月日

技术标准

题目:

配制灌装系统清洗消毒方法验证

制订部门:

制造部

参与部门:

制造部、质量部、液体制剂车间、化验室

验证方案制订

部门

姓名

日期

制造部

验证方案审核

部门

姓名

日期

质量部

验证方案批准

部门

姓名

日期

质量部

目录

概述

1.验证目的

2.验证范围

3.验证小组成员

4.清洗消毒方法

5.参照物的选择和限度

6.关于取样及取样方法验证

7.合格标准

8、验证结论

验证结论及讨论

概述

滴眼液配制灌装系统，主要生产品种有硫酸锌尿囊素滴眼液，妥布霉素滴眼液，盐酸洛美沙星滴眼液，氧氟沙星滴眼液，左氧氟沙星滴眼液，为了避免和杜绝污染及交叉污染，切实可行的清洗消毒方法是必不可少的，因此应对该系统的清洗消毒方法进行验证及确认，确实证明清洗消毒方法可行，可以避免污染及交叉污染。

1.验证目的目的

确保清洗消毒方法安全、有效，能生产出符合GMP标准的产品。

2.验证范围

本文件适用于配制灌装系统的清洗验证

3.人员和职责

验证小组人员：

成员分工

姓名

所在部门

职务、职称

责任

验证小组责任

3.1、验证小组组长：

负责验证方案起草，组织实施验证的全过程，验证结束写出验证报告。

3.2、验证小组组员：

分别负责本方案中具体工作。

3.3、实验室、实验员：

QC理化室及必须的检测仪器为本项目验证实验室

4、清洗消毒方法

4.1配料罐及输药管路的清洗消毒方法

4.1.1车间配料工段在每天配料之前，应打开高压清洗球阀用注射用水冲洗配料罐与管道系统10min。

4.1.2同品种生产清场时，应打开高压清洗球阀用注射用水冲洗配料罐与管道系统15min。

4.1.3换品种生产或三天以上休假时:

先打开注射用水阀，开循环和高压清洗球阀，用注射用水冲洗配料罐与管道系统10min，放空配料罐。

在配料罐中配制0.1%盐酸溶液（单剂量配料罐100L，多剂量配料罐300L），开循环和高压清洗球阀，用0.1%盐酸溶液冲洗配料罐与管道系统10min，放少量酸液冲洗灌装桶，然后放空配料罐，用注射用水冲洗配料罐与管道系统15min，放空配料罐。

4.1.4消毒

4.1.4.1灌装管道：

向配料罐中加入500L注射用水，煮沸，由管道末端放出。

每班生产后消毒一次。

4.1.4.2配料罐及配料灌装管道：

打开纯蒸汽阀，按灭菌管道分别打开出水阀和回流阀向管道送纯蒸汽灭菌。

各使用点不断循环冲汽，使储罐温度达到100℃保温60min即可。

每月消毒一次。

5.参照产品与限度

5.1.参照物的选择

5.1.1选取参照物从两方面出发：

品种活性成分的物理性质及日治疗最低剂量（MTDD）。

5.1.2滴眼液配制灌装系统生产品种相关信息如下

品名

主要活性成分

溶解性

最低日治疗

量（mg）

最高日使用量

（ml）

硫酸锌尿囊素滴眼液

硫酸锌

尿囊素

极易溶

溶于热水

0.5

0.9

妥布霉素滴眼液

妥布霉素

易溶

0.6

0.6

盐酸洛美沙星滴眼液

盐酸洛美沙星

微溶

0.99

0.4

氧氟沙星滴眼液

氧氟沙星

微溶

0.9

0.5

左氧氟沙星滴眼液

左氧氟沙星

微溶

1.464

5

5.1.3参照物的确定：

根据上图所示对参照物进行选择：

盐酸洛美沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星均为溶解物质，且都有一定过敏性，同时氧氟沙星的日治疗量最小，生物活性最强，所以选择氧氟沙星为清洗参照物A。

5.2.残留物限度的标准

5.2.1按化学残留计算：

最终冲淋水残留物浓度限度低于10×10-6g/ml

5.2.2表面擦拭取样，表面残留物限度

5.2.2.1计算公式：

L=10B/SA（B为最小批量，SA为系统总表面积）

B为650L；SA为192890cm2

L=10×650/192890×10（安全因子）（mg/cm2）=3.4μg/cm2

5.2.3按生物活性计算：

左氧氟沙星的日最高使用量最大，所以选择左氧氟沙星滴眼液作为B产品

允许残留物总量＝10-3MTDD/U*Dd/F（mg）

其中Dd为日最大使用数，U为最小批量,安全系数F取100

L=10-3MTDD/U*Dd/S/F（mg/cm2）

=10-3*0.9/5*v/sf

两相比较，最终确定以为标准

5.2.4目检法

目检最终冲淋水应无污物，符合纯化水标准。

6．取样方法及验证

6.1.最终冲淋水的取样方法及取样部位

6.1.1取样部位

编号

位置

1

配料罐过滤出口

2

配料罐回流口

3

取样口

6.1.2取样方法：

在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样部位进行取样，用普通取样瓶去两瓶各500ml淋洗水，用无菌取样瓶取两瓶各500ml淋洗水。

取微生物样品时注意避免取样造成污染。

样品应及时贴上标签、标明取样日期、取样位置、产品名称、批号。

6.1.2取样工具：

普通取样瓶、无菌取样瓶。

6.1.3取样次数：

每个取样部位：

各取两瓶进行化学检验，各取两瓶进行微生物检验。

6.1.4将验证结果填入表格中

取样点编号及位置

化学残留物检验低于10×10-6g/ml

微生物检验

目检

1.配料罐过滤出口

2.配料罐回流口

3.取样口

检验人：

复核人：

6.2.擦拭取样的方法：

6.2.1取样部位

编号

位置

1

配料罐顶部

2

过滤套筒

3

储药罐

4

灌装机表面

6.2.2取样方法：

6.2.2.1化学检验擦拭取样方法：

将脱脂棉签、试管放在湿热灭菌器内经121℃、灭菌40分钟后备用。

将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面25cm2。

翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直。

擦拭完后，将药签放入试管，并密封。

精密加入流动相（根据残留物选择）10mL，盖上瓶塞，轻摇，放置10min，作为供视品溶液。

6.2.2.1.1选取3个不同的取样面。

6.2.2.2微生物检验取样方法：

制备培养基备用。

将取样瓶经250℃2小时烘干灭菌，放凉备用。

将脱脂棉签、试管、生理盐水放在湿热灭菌器内经121℃、灭菌40分钟后备用。

用棉签蘸取生理盐水，将棉签头在装有生理盐水的瓶壁上挤压，挤去多余的生理盐水，将棉签头稍用力压在取样点上，以蛇形方式擦拭取样点约25cm2处，然后再用棉签另一侧以与上次垂直的方向再进行擦拭，将擦拭后的棉签剪入试管内，加入10ml生理盐水，轻摇试管，放置10min后将生理盐水倒入事先准备好的培养皿内，进行微生物检验。

同时做生理盐水、棉签、剪子、培养基的空白对照。

检查结果并记录。

6.2.2.2.1至少选取3个不同的取样面。

6.2.3将验证结果填入表格中

编号及取样部位

化学残留物检验

低于2.8μg/cm2

微生物检验

1配料罐顶部

2.过滤套筒

3储药罐

4.灌装机表面

6.3.取样回收率验证

6.3.1回收率验证的取样人应为清洗验证时的取样人

6.3.2回收率验证方法及步骤

6.3.2.1准备一块与设备表面材质相同的板材，即316L不锈钢，尺寸为500mm×500mm，表面应平整光洁。

6.3.2.2在钢板上划出400mm×400mm的区域，每隔100mm划线，形成16块100mm×100mm的方块，如图所示

6.3.2.3配制含待检测物浓度为0.016%的溶液，定量装入喷雾器。

6.3.2.4将10ml溶液均匀地喷在400mm×400mm的区域内

6.3.2.5计算单位面积的物质量

浓度为0.016%即0.00016g/ml，定量喷洒10ml，整个钢板区域内共喷洒0.00016g/ml×10ml=0.0016g=1600μg，该区域有16块100mm×100mm的方块，每平方厘米的物质的量应为：

1600μg/16/10cm×10cm=1μg/cm2。

6.3.2.6用电吹风温和的将不锈钢板吹干。

6.3.2.7取样方法：

将脱脂棉签、试管放在湿热灭菌器内经121℃、灭菌40分钟后备用。

将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面100cm2。

翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直。

每擦一个方块（100cm2）换一根脱脂棉签，共擦6个方块。

6.3.2.8擦拭完后，将药签放入试管，并密封。

精密加入流动相（根据残留物选择）10mL，盖上瓶塞，轻摇，放置10min，作为供视品溶液。

6.3.2.9送至化验室进行检验并计算回收率。

6.3.2.10验证结果

样品编号

检验结果

回收率%

1

2

3

4

5

6

7．合格标准

7.1.化学取样合格标准

7.1.1最终淋洗水取样的化学检验：

7.1.1.1目测应为无色无味无可见异物的澄明液体，符合《中国药典》2010年版纯化水标准。

7.1.1.2残留物浓度低于10×10-6g/ml

7.1.2擦拭方法取样的化学检验

表面残留物限度应符合规定。

7.2.微生物取样合格标准

7.2.1最终淋洗水取样的微生物检验：

应符合《中国药典》2010年版纯化水标准并无微生物生长。

7.2.2擦拭取样方法的微生物检验：

应符合《中国药典》2010年版纯化水标准并无微生物生长。

8、验证结论及讨论

验证报告

验证项目名称

滴眼液配制装系统清洗消毒方法验证

验证起至日期

验

证

工

作

负责验证部门

制造部

人员

参加部门

化验室

人员

质量部

人员

液体制剂车间

人员

检验部门

化验室

人员

验证结果报告概要：

结论：

验证小组：

　年　　月　　日

验证小组负责人意见　

签名　　　　　　　　年　　月　　日

备注：

验证合格证书

验证项目

滴眼液配制灌装系统

清洗消毒方法验证

验证要求及目的

检查该清洗消毒方法，是否符合GMP规范。

验证报告编号

STP-PV06-005

验证报告名称

滴眼液配制灌装系统

清洗消毒方法验证

该验证项目及报告已经审核无误，予以批准。

特此证明。

副总经理签字：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　年　　月　　日