医药卫生药品GMP和检查培训教程.docx
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医药卫生药品GMP和检查培训教程
药品GMP和检查
培训教程
目录
前篇
药品GMP和检查指南…………………………………………………………1
介绍……………………………………………………………………………3
第—章药品GMP的主要原则……………………………………………………7
导言、总论、术语………………………………………………………………7
GMP理念和基本要素…………………………………………………………12
生产和质量管理规范…………………………………………………………34
生产工艺的验证………………………………………………………………39
受权人—作用、职能和培训……………………………………………………46
第二章起始原料………………………………………………………………49
原料药…………………………………………………………………………49
药用辅料………………………………………………………………………55
第三章特殊条件药品…………………………………………………………66
无菌药品………………………………………………………………………66
生物制品………………………………………………………………………76
临床试验用药物………………………………………………………………85
草药……………………………………………………………………………93
第四章检查……………………………………………………………………97
制药企业的检查………………………………………………………………97
药品流通渠道的检查…………………………………………………………105
后篇
药品GMP和检查培训模块……………………………………………………119
介绍…………………………………………………………………………121
药品CMP基本原理……………………………………………………………123
模块1．培训课程的介绍………………………………………………………123
模块2.质量管理……………………………………………………………139
模块3.清洁与卫生…………………………………………………………165
模块4.验证…………………………………………………………………191
模块5．投诉与收回…………………………………………………………214
模块6．委托加工和委托检验………………………………………………238
模块7．自检…………………………………………………………………251
模块8．人员…………………………………………………………………268
模块9．厂房…………………………………………………………………290
模块10．设备…………………………………………………………………315
模块11．物料…………………………………………………………………326
模块12．文件…………………………………………………………………345
模块13．无菌药品……………………………………………………………383
模块14．原料药………………………………………………………………431
药品GMP检查
模块15．简介…………………………………………………………………454
模块16．检查员的作用………………………………………………………462
模块17．检查前的准备………………………………………………………471
模块18．检查类型……………………………………………………………483
模块19．检查的实施…………………………………………………………497
测试题
模块2………………………………………………………………………533
模块3………………………………………………………………………536
模块4………………………………………………………………………539
模块5………………………………………………………………………540
模块6………………………………………………………………………543
模块7………………………………………………………………………546
模块8………………………………………………………………………548
模块9………………………………………………………………………551
模块10………………………………………………………………………554
模块11………………………………………………………………………556
模块12………………………………………………………………………559
模块13………………………………………………………………………562
模块14………………………………………………………………………566
前篇
药品GMP和检查指南
介绍
自世界卫生组织（WHO）成立以来，药品质量一直是WHO关注的问题。
WHO宪章第二条中要求建立全球标准。
这被引作世界卫生组织的职能之一，即WHO发展、建立和推动食品、生物制品、药品和类似产品的国际标准。
每个政府在其卫生预算总额中分配固定比例给药品。
这比率在发展中国家占的较大，可能超过40％。
如果不能保证药品作为优先考虑的卫生需求并且如果药品的质量、安全性和有效性达不到可接受的标准，那么显然会损害卫生服务工作。
发展中国家作了大量的行政和技术上的努力，确保患者获得优质、有效的药物。
各国建立一个可靠的药品监督管理体系对于实现卫生目标至关重要。
1978年，在AIma—Ata召开的国际初级卫生保健大会提出，提供优质的基本药物是卫生保健的先决条件之一。
1985年在奈洛比召开的药品合理使用专家会议也提出了类似的观点。
1986年5月世界卫生大会通过了WHO药物政策修订版，认为保证药品安全性和质量有效，应建立国家药品立法和监管系统机制。
世界卫生大会继续关注药品的质量、安全性和有效性，特别是那些进口到发展中国家或者在发展中国家生产的产品和原料药。
近年来，假药渗入到某些市场，形势令人不安。
自WHO建立以来，世界卫生大会通过了许多决议，要求WHO发展国际标准、提供建议和指导，保证无论是国家或国际范围内生产的或者交易的药物的质量。
为响应这些决议，WHO药品制剂规格专家委员会就质量保证和质量控制提供了大量建议。
成立该委员会的最初目的是准备“国际药典”。
即使大多数决议是在多年之前制定的，但至今仍然有效。
不过，迄今，这些建议分别散落在各种WHO技术报告的附则中。
这些建议涉及药品质量保证的各方面，但由于这些建议是分别发布的，在经过一段时间后，很难查找并将其作为一个完整的质量保证体系的补充部分。
为方便获得这些信息，汇编了两卷附则。
相关的药品质量保证的其它资料包括一些已经在WHO文件中发布，汇编进附则中。
这些信息不是根据最初公布的时间进行排序，而是根据整个质量保证体系中的一系列行政指令和技术元素的逻辑关系进行编制。
读者应注意，WHO以前公布的指南和其他文件的某些内容和参考文献已经进行了修订。
这些修订的内容也包括在概述中。
WHO于1997年公布了《药品质量保证：
指南和相关资料的概述》卷一。
卷一收载了国家药品管理、产品评估和注册、国际药典和相关活动、质量控制实验室。
药品的国际贸易其经营、假劣药、药品的基本检验和技术人员培训等方面的相关内容。
卷二包括了关于药品生产质量管理规范（GMP）和制药企业检查和药品流通渠道检查的指南。
对于制药企业和国家而言，GMP是质量保证体系的重要组成部分。
GMP还被作为WHO国际贸易中药品质量认证计划的技术标准。
WHO在1967-1969年制定了第一版GMP，并于1975进行了修订。
在80年代和90年代初期，一些国家和地区药品监管当局颁布或者修订了相关指南，这也反映了GMP的发展。
此外，1988年，WHO扩展了其国际贸易中药品质量认证计划。
这些发展变化要求WHO对现有的GMP指南进行修订。
1989年-1990年，WHO对GMP指南进行了修订和扩展。
1990年末，WHO药品制剂规格专家委员会通过了GMP指南修订版。
1992年WHO公布了GMP指南修订版。
指南中的第一部分陈述了GMP的理念和基本要素；第二部分涉及生产和质量管理规范。
这两部分内容共同组成了WHOGMP指南的“核心”，收载入第一章中。
指南中的内容完全同其他国际公认的GMP内容一致。
WHOGMP指南是建议性文本，各国需要根据具体条件进行采纳。
不过，如果采用了与WHOGMP不同的方法，应验证替代方法的等效性。
1996年，WHO公布了生产工艺验证GMP指南。
这个指南包含在核心GMP文本中，用于说明和强调验证的概念，并且帮助在进行验证计划时设定重点、选择方法。
1997年WHO药品制剂规格专家委员会通过了关于制药企业“受权人”的作用和职责的解释性文本。
GMP指南中对受权人的解释为负责成品批放行的人员。
解释性文本用于帮助那些希望加强自身质量保证体系的制药企业。
核心WHOGMP指南，包括生产工艺验证和受权人的解释内容收载在第一章（药品GMP的主要原则）中。
1992年WHO公布的GMP指南中的第三部分包括了一系列适用于各种特殊条件的GMP原则。
例如：
第三部分第18节是关于原料药GMP的内容。
这节内容以及药用辅料生产的GMP指南也收载入第二章中。
1997年，WHO药品制剂规格专家委员会通过了药用辅料生产的GMP指南。
这两部分文本构成了现行起始物料GMP指南的框架。
对于起始物料严格采用全部的GMP要求通常是不现实的或者不必要的，上述文本概括了制药企业应该采用的程序和规范，确保其生产方法、设施和控制的运作和管理，以便起始物料的质量和纯度适用于成品。
此外，某些特殊类型药品需要一些没有写入核心GMP指南中的规范或者程序。
例如：
1992年版指南的第三部分第17节强调降低无菌药品中微生物、微粒和热源污染风险的所必需的附加内容。
WHO相继公布了其他一些针对生物制品、临床试验用药物和草药的专门的GMP指南。
WHO生物标准化专家委员会（1991年）和WHO药品制剂规格专家委员会均通过了生物制品GMP指南。
传统药品一般采用可再生的化学和物理技术进行生产和控制。
与传统药品不同，生物制品采用生物材料和工艺，例如：
细胞培养或者活体材料的提取。
这些材料和工序具有内在的可变性，生物制品的副产品的范围和性质也同样是可变的。
对于包括变态反应原（过敏原）、抗原、疫苗、激素、细胞活素、酶、人体全血和血浆衍生物、免疫血清、免疫球蛋白、发酵产品和体外诊断试剂的这些产品以及由此生产的原料药应完全遵循生物制品GMP指南建议的全部生产步骤。
核心GMP指南和“药物临床试验管理规范指南”（WHO技术报告系列，第850号，1995年，第97-137页）均增补了临床试验用药物的GMP指南。
由于在临床发展的最初阶段其特征可能还不完善，这个指南专门记述了临床试验用药物（这些产品通常不根据固定程序生产）与其他药品生产要求所不同的规范。
草药GMP指南记述了草药的生产及其组分和特性可能出现的污染、损害和变化。
草药的生产、质量控制、程序和技术与传统药品有很大差异。
这四个针对无菌药品、生物制品、临床研究用药品和草药的专门指南收载在第三章（特殊条件药品）中。
检查同药品质量保证体系的其它要素；GMP、生产许可、产品注册等密切相关。
如果没有一个专业水准很高的检查机构，无论是GMP还是产品注册，都将不能有效的实施。
此外，生产设施的检查对于WHO国际贸易中药品质量认证计划的执行十分重要。
对于通过定期检查确认符合GMP条件的某种产品，该计划将出具证明。
1992年WHO公布了《制药企业检查暂行指南》以及药品核心GMP指南。
暂行指南用于促进WHO成员国检查规范的协调，并且专家委员会指出这对小国药品监督机构酌国家检查员将更具有价值。
总而言之，检查药厂设施的目的在于不但要实施一般的GMP要求，而且要对特定药品的生产进行授权，一般是与注册相关。
暂行指南多数情况下适用于第一种类型的检查，无论是在生产授权之前进行或是在定期、常规的基础上进行。
进一步的药品检查是监测流通渠道中的药品质量，即从生产到运输到接收过程。
近年来，假劣药品的渗入以及其他诸如药品稳定性和不正确管理和储存问题引起很大危害。
WHO药品制剂规格专家委员会第35号报告有关“药品流通渠道检查指南”也包括在本卷中，并为各国药品监督管理当局提高了详细的关于流通渠道检查的建议。
第四章（检查）收载了药厂检查暂行指南和流通渠道检查暂行指南。
近年来，随着全球广泛采纳IS09000质量管理和质量体系系列标准，出现了这样一种趋势，即一些成员国中非商业性机构像认证机构、检验所和相关机构将质量体系原则引入他们内部工作中。
相同的原则也开始引入到政府的药品检查机构和政府药品检验所中。
WHO药品制剂规格专家委员会最近建议末来该领域的指南应增加在药品检查实践中引入质量体系原则的内容。
近期将制定其他指南，包括药品上市授权（也就是产品许可或者注册）前的生产和质量控制设施的检查。
希望WHO公布进一步的GMP指南。
WHO正在考虑修订无菌药品和原料药GMP指南内容（药品GMP指南第三部分第17、18节）。
第一章药品GMP的主要原则
导言、总论、术语
药品GMP理念和基本要素
生产和质量控制规范
生产工艺的验证
受权人—作用、职能和培训
导言、总论、术语
导言
世界卫生组织（WHO）的首版GMP草案是应1967年召开的第二十届世界卫生大会（大会决议WHA20.34）的要求由一专家小组起草的，然后该草案以“药品生产质量管理规范草案”为题提交第二十一届世界卫生大会审议并获得通过。
1968年，WHO药品标准专家委员会对该草案的修正案进行了讨论，并将其作为该委员会第二十二次报告的附件发布；修改后的WHOGMP于1971年作为第二版国际药典的附录再次颁布。
1969年，世界卫生大会（WHA）在大会决议（WHA22.50）中推荐第一版"WHO国际贸易药品质量认证体制”（下称“认证体制”）时，GMP作为“认证体制”的一部分得到了大会的认可。
1975年，修正后的“认证体制”和GMP同时得到了大会的批准（WHA28.65）。
自此，“认证体制”被扩充至包括下述内容的认证：
一人用食源性动物所用药品；
一进、出口成员国有关法规所辖药品的原料药；
一证明药品安全性和有效性的资料（1988年WHA41.18决议）。
然而，自1975年以来WHO的GMP一直没有得到修改。
近几年来，GMP领域取得了很大的发展，陆续出现了一些国家性和国际性的重要GMP文件（包括GMP修订版），诸如：
一1983年英国出版的药品GMP指南（已被1992年的欧共体GMP指南取代）
一1985年法国颁布的GMP规范（己被1992年的欧共体GMP指南取代）
一1988年东南亚国家联盟颁布的第二版ASEANGMP指南
一1992年颁布的欧共体GMP指南
一1992年PIC颁布的GMP指南
近年来，还出现了一些新型的GMP指南：
如化学原料药的GMP细则（1987年PIC颁布的细则以及各国的GMP文件等）。
另一重要发展，则是出现了国际标准化组织（ISO）颁布的标准，如IS09000—9004系列质量体系标准。
所有这些发展同“认证体制”扩充、修正计划一道迫切要求对WHO的GMP进行修订。
修订后的WHOGMP分为三个部分：
第一部分“制药工业的质量管理：
GMP理念和基本要素”，它概述了质量保证的一般概念和GMP的主要组成部分或子系统，这是企业最高管理层和生产、质量部门的共同职责，包括卫生、验证、自检、人员、厂房、物料、文件等内容。
第二部分：
生产和质量控制规范，它分别向生产和质量管理人员阐述贯彻质量保证的一般指导原则。
第三部分：
包括两个补充指南。
但这一部分是开放性的，WHO今后将制订更多这样的指南，如生物制品指南，临床试验用品指南，验证指南等。
WHOGMP与上述欧共体及PICGMP要求完全一致。
总论
许可生产的药品应由持有相应许可证的制药企业生产。
制药企业的生产活动一般应接受国家药品主管机构的定期检查。
本指南可作为评估GMP状况的标准，而GMP状况评估是国际贸易中药品质量“认证体制”的组成部分之一。
也可作为对生产设施进行检查的依据。
此外，本指南亦可用作国家药品监督官员以及制药企业生产、质量管理人员的培训教材。
本GMP指南适用于成品药剂的工业化生产，包括医院药剂的大规模配制以及临床试验、用药物的制备。
下述规范可视为一般性指导原则，可作适当调整以满足特殊需要，但所用本GMP指南之外的方法对质量保证的有效性应经过验证。
本指南的第一、二两部分并不论述原料药的生产，原料药生产的特殊要求将在第三部分第18节讨论。
总体而言，本指南也不论述由国家有关法律管辖的生产人员的人身安全问题。
但是，制药企业必须确保生产人员的安全。
企业应尽可能使用WHO指定的药品的非专有名称或其它的指定药品名称。
术语
下述定义只适用于本GMP指南中使用的术语；其它文章中，这些术语可能会另有它意。
活性原料药
系指药品生产中用于提供药理活性的某一物质或混合物。
气闸
系指设置于两个或数个房间之间（如不同洁净级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的密封空间，其目的是为了对人或物出入其间时的气流进行控制。
气闸可分别设计成人用和物用气闸。
授权人
系指负责批准发放药品上市的人员。
在某些国家，必须由生产部门的受权人签署成品的批文档，再由QC部门的受权人签署批检验结果后，批成品方可发放上市。
批次
系指经过一个或一系列加工过程而生产的具有均一性的一定数量的原料、包装材料或药品。
在连续生产工艺条件下，符合预期均一性要求的某一部分产品可以作为一批。
必要时可将一个批分成若干小批，最后将其合并成一个质量均一的批。
批号
数字和／或字母的某一特定组合，用于在标签、批记录、检验合格证上标识某一特定的批产品。
批号编制系统
详细说明如何编制批号的标准操作规程（SOP）。
批记录
与一批待包装产品或成品生产（Manufacture）有关的所有文件，批记录含有批产品的历史情况以及与产品质量有关的环境条件。
待包装产品
尚未进行最终包装但已完成所有其它加工工序的产品。
校验
系指在规定条件下确定某一计量（特别是称重）、记录、控制仪器或系统所示计量值或某一物料的测量值与相应已知标准值之间关系的一整套作业活动。
计量结果的合格限度应予明确。
洁净区
指环境中的尘粒和微生物污染必须加以控制的区域，洁净区的建造和使用应防止污染物的带入、产生和滞留。
一次交货
生产企业根据某一要求或定单而向需方一次提供的一定量的原料或药品。
一次交货可由一个或多个包装或容器组成，也可包括多个批次。
关键工艺
可能造成药品质量变化的生产工艺过程。
交叉污染
生产过程中原料、中间产品或成品与其它原料或产品发生的污染。
成品药品
所有生产阶段（包括药品装入最终容器中后所进行的包装和贴签作业）均已完成的药品。
中间控制
为确保产品符合有关标准，在生产过程中所进行的检查以及对生产过程所进行的监控或必要的调节。
环境或设备控制亦可视为中间控制的一部分。
中间产品
部分加工的产品，经过一些生产工序后方可成为待包装产品。
大容量注射剂
药液容量不低于100毫升的灭菌注射剂。
制造（Manufacture）
包括物料和产品的采购，生产、质量控制、发放、贮存和成品的发运及有关控制作业在内的所有作业的总称。
制药企业
药品生产全过程中至少进行其中一个步骤的企业。
上市许可（产品许可证、注册证）
国家药品监督管理部门发放的法定文件，详细阐述药品的组成和处方，成品及其各个组份的法定标准或其它认可标准，以及药品的包装、标示和货架寿命。
工艺规程
阐述生产一定量的某一药品所必需的原料和包装材料的质量标准、处方、生产和控制方法以及注意事项的一份或一套文件，工艺规程还包括生产操作方法和中间控制。
基准记录
用以记录批生产情况的一份或一套基准文件（即空白批记录）。
包装
待包装产品成为成品前必需经过的所有作业，包括填充和贴签。
无菌灌装一般不能视为包装的一部分，因为待包装产品系指置于内包装容器中（而不是最终包装容器中）的产品。
包装材料
系指用于药品包装的任何材料，包括印刷包装材料，但不包括用于集团装运的外包装材料。
按是否将直接同药品相接触来分，包装材料可分为内包装材料和外包装材料。
药品
任何人用药或人用食源性动物的兽用药物制剂或进出口国家有关法规所管辖成品药物制剂的原料药。
生产加工指令
见工艺规程
生产加工（Production）
药品制备过程中，从原料的接收到加工、包装直至完工的所有有关作业。
质量保证
见第13页。
质量控制
见第15页。
待验
等待合格、不合格或返工处理决定的原料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品所处的物理隔离或其它有效隔离状态。
物料平衡
对产品或物料的理论产量或用量与实际产量或用量之间所进行的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。
回收/混合（Recoveryorblending）
在指定生产阶段，将以前生产的数批合格产品（或重新蒸馏的溶剂及类似产品）的一部分或全部加至另一批中。
返工
在指定生产阶段，将一批不合格产品的一部分或全部进行再加工处理使之经过—次或多次作业后成为合格产品。
退回的产品
退回给制药企业的成品药品。
标准
详细阐述药品生产中所用或所得物料或产品所必须符合的要求的文件。
标准用作质量评价的依据。
标准操作规程（SOP）
经批准的用以指示作业的书面规程，一份SOP不一定专用于某一种产品或物料，而是具有通用性（如设备的操作、维护、清洗、验证，厂房的清洁，环境控制，取样和检查）。
某些SOPs可用作产品基准记录和批生产记录的补充。
起始原料
药品生产中使用的符合既定质量要求的任何物料，但不包括包装材料。
系统
由相互作用的活动和技术结合而成的处于受控状态的有机整体。
验证
证明任何程序／方法、生产工艺、设备、物料、作业活动或系统确实能导致预期结果并进行系统化文件管理的一系列活动。
药品GMP理念和基本要素
1．质量保证（QA）
2．GMP
3．质量控制（QC）
4．清洁卫生
5．验证
工艺验证
6．投诉
7．产品收回
8．委托加工和检验
概述
委托方
被委托方
合同
9．自检和质量审计
自检项目
自检小组
自检频率
自检报告
整改措施
质量审计
对供应商的审计
10．人员
概述
关键人员
培训
人员卫生
11．厂房
概述
辅助区
仓储区
称量区
生产区
质量控制区
12．设备
13．物料
概述
原料
包装材料
中间产品和待包装产品
成品
不合格物料和回收处理的物料
收回的产品
退回的产品
试剂和培养基
标准品／对照品
废弃物料
其它物料
14．文件
概述
必要的文件
一般而言，制药工业的质量管理可以定义为确定并实施企业质量方针的管理职能，质量方针是由企业最高管理层正式发布并批准实施的企业质量总目标。
质量管理的基本要素为：
●合适的质量系统，包括组织机构、规程、工艺和资源；
●高度确保产品（或服务）能够满足给定质量要求的系统化的一系列活动，这些活动的总和构成质量保证。
在一个组织内，质量保证可作为一种管理工具；在贸易时，质量保证也可为供应商树立良好的信誉。
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