药品研发中多晶型分析方式的研究进展综述.docx

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药品研发中多晶型分析方式的研究进展综述

药品研发中多晶型分析方式的研究进展综述

方式：

以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“pharmaceuticalpolymorphs”“polymorphictransition”等为关键词，检索2006年1月－2016年12月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。

药品研发中多晶型分析方式的研究进展

摘要：

固体药物晶型直接阻碍药物的平安有效性和质量可控性,对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产进程中必需注意的问题之一,在国内外愈来愈受到重视。

通过查阅国内外有关文献资料,本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关阻碍,和对多晶型药物的各类定量分析测定方式。

只有对药物的多晶型进行质量操纵,才能确保药品利用的平安性和有效性。

关键字：

多晶型新药开发质量操纵

化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而取得不同的晶型,这种现象称为多晶型。

药物的晶型不同,其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。

多晶型药物依照其稳固性可分为稳固型、亚稳固型和不稳固型。

稳固型熔点高、化学稳固性较好，但溶出速度慢，溶解度小；不稳固型那么溶出速度快、溶解度大，但化学稳固性相对较差；亚稳固型介于稳固型和不稳固型之间，贮存一段时刻会向稳固型转变。

在必然温度与压力下,多晶型中只有一种是稳固型,

溶解度最小,化学稳固性好,而其他晶型那么为亚稳固型,它们最终可转变成稳固型。

但由于从亚稳固型转变成稳固型的进程通常比较缓慢,因此许多结晶药物都存在多晶现象。

亚稳固型的溶解度大,故溶出速度也较快。

一样来讲,亚稳固型的生物利费用高,为有效晶型,而稳固晶型药物往往低效乃至无效。

因此,药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批,药物的生产和质量操纵和新药剂型确信前设计所不可缺少的重要组成部份。

1药物的多晶型及效应

　药物的同质异晶

　　晶体是由原子（或离子、分子）在空间周期地排列组成的固体物质,晶体中最小的立体单元叫做晶胞,依照晶胞三边之长及夹角的不同,可将晶体分为7个晶系,即立方（等轴）、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系。

自然界中的固态物质,绝大多数是以晶体形式存在,药物也不例外。

同一种药物,由于结晶时条件的不同,能够生成完全不同种类的晶体,这种现象被称为药物的同质异晶。

同一药物的不同晶型常引发疗效、生物利费用、熔点、差热分析图谱、红外图谱和X-射线衍射图谱等的不同,从而在新药的开发和审批、药物的生产、质量操纵、内外贸易等方面引发一些问题。

当不同厂家生产的同一药品在临床上显示不同的疗效时,除生产工艺不同可产生的不同外,不能排除晶型的阻碍。

因此某些药物标准在规定化学查验的同时,对药物的晶型亦作了规定。

中国卫生部公布的《药品红外光谱集》1990年版及1995年版针对所收载的10余种药物的多晶型现象,规定必需先进行转晶实验后,再录制红外光谱图,不然取得的图谱与标准图谱可能会不一致。

药物多晶型的分类,目前似乎尚未统一的标准,有效Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ

分类的（利福平）,有效A、B、C分类的（西咪替丁）,有效α、β、γ分类的（消炎痛）,也有按熔点高低分为H、L型的（尼莫地平）。

药物多晶型对新药研发、生产的阻碍

一种药物可能存在许多种晶型，但某些晶型可能不易形成或取得，而只有一部份晶型在原料药及其制剂的生产制备进程中能够形成。

因此，研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备、和原料药及制剂贮藏进程中可能形成的晶型。

关于存在多晶型现象的药物，研发进程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利费用的阻碍，对原料药及制剂稳固性的阻碍，对原料药及制剂制备工艺的阻碍。

在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利费用、稳固性等的阻碍的基础上，确信是不是必要对药物的晶型进行操纵。

若是晶型阻碍药品的生物利费用，或阻碍稳固性等，就应限定晶型或操纵晶型比例。

比如那格列奈临床利用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利费用高于β晶型，供临床利用的为α晶型。

药物多晶型对临床疗效的阻碍

药物晶型多态性对临床疗效的阻碍是目前药学界比较关注的问题。

同一种药物在疗效上存在不同，其缘故除因生产工艺不同而产生的质量不同外，另一个可能缘故确实是药物晶型对生物利费用的阻碍。

药物因晶型不同（晶型自由能不同和分子间作使劲不同）致使其生物利费用不同，进而阻碍药物在体内的吸收，产生药效不同。

有研究说明，造成仿造药与原研药、不同企业生产的同种药物、同一企业同种药物的不同生产批次临床疗效不同的缘故，大多数是由于固体药物的晶型物质存在状态转变。

如，那格列奈的S晶型与临床利用的H晶型溶解度均明显＞B

晶型；阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70％。

目前，文献关于药物晶型的报导大多集中在药物晶型制备和表征及其多晶型的存在形式上，而对药物不同晶型间生物利费用的不同研究那么较少涉及。

这提示咱们需进一步把握各类固体药物的晶型种类，发觉其优势晶型，试探引发晶型转变的各类操纵条件，保证药物晶型的稳固性，改善药物的溶出速度和生物利费用，从而提高临床疗效和平安性。

2多晶型药物的定量测定

多晶型药物定量测定的必要性

目前，我国药品质量标准中对药物晶型的操纵相对薄弱，多是定性分析，而仅定性分析原料药或制剂中的晶型已不能知足药物临床疗效和平安性评判的需求。

因此，有必要研究完善的晶型质量操纵体系来提高药物的质量标准，进而为提高其临床疗效奠定基础。

另外，对药典上已经收录的各类固体药物的晶型问题尚缺少必要的、有效的、定量的检测数据支持，该方面研究与国际水平仍存在着较大的差距。

2021年版《中国药典》编制大纲中明确提出增订“晶型研究指导原那么”，这说明晶型操纵问题已引发国家药典委员会的重视，但该指导原那么的推延发布说明该方面的研究目前还未完全成熟，在尔后的药物质量评判与操纵体系的进展方向上，晶型的研究，尤其是多晶型定量测定，必然是其中的一项重要内容。

多晶型药物的定量测定方式

X-射线粉末衍射法（X-raypowderdiffraction，XRD）

每一个化合物的晶体都有它自己特定的X射线衍射图，因此X-射线衍射分析是辨别药物晶型的有力手腕。

XRD法经常使用最强衍射线的晶面间距和相对强度来进行定性分析和定量测定，具有特异、准确、快速、操作简便的优势，正日趋受到人们的重视，已普遍应用于药物的晶型分析。

拉曼光谱法（Ramanspectroscopy）

拉曼光谱（Ramanspectra）是一种散射光谱。

拉曼光谱法是基于拉曼散射效应，对与入射光频率不同的散射光谱进行分析以取得分子振动、转动方面信息，并应用于分子结构研究的一种定性、定量分析方式。

该方式可取得样品的物理化学及深层结构信息，与其他方式相较，其优势在于：

样品无需前处置、对样品无破坏、操作简便、时刻短、灵敏度高等。

另外，由于该方式关于非极性物质具有较高的响应值，而药用辅料一样为极性物质，响应值较低，因此其更适合于药物制剂的分析。

红外光谱法

红外光谱法可分为中红外光谱法和近红外光谱法。

（1）中红外光谱法（Infraredspectroscopy，IR）。

物质照射中红外光后，一部份中红外光被该物质吸收。

被吸收的中红外光的波长和吸收程度（吸光度或透射率）由该物质决定，故测量中红外吸收光谱能够得知物质固有光谱。

IR法通过选取样品中红外光谱的特点峰，采纳内标法或外标法，测定有效晶型的含量，具有快速、简便、无污染等优势。

（2）近红外光谱法（Nearinfraredspectroscopy，NIR）。

NIR

法对样品在近红外光谱区域的特点吸收峰进行分析，获取其有效晶型在近红外光谱区域的特点吸收波段光谱，并在此基础上运用偏最小二乘法（PLS）成立校正模型，从而对其中的有效晶型进行定量测定。

该方式分析速度块，不仅能够辨别活性成份的不同晶型，还能够检测原料药和制剂中晶型的纯度。

差示扫描量热法（Differentialscanningcalorimetry，DSC）

DSC法是一种热分析技术。

物质的晶型不同，在DSC曲线上的熔化吸热峰的位置也各异，据此可进行多晶型的辨别。

关于混合有效晶型和无效晶型的药物，进行DSC扫描，绘制DSC曲线，依照峰面积正比于热焓的转变，即可计算两种晶型的百分含量。

DSC实验中需要对参比物质和待测物质以相同的速度进行加热和冷却，记录的信息是维持两种样品的温度相同时二者之间的热量之差，在实验进程中，参比物质和待测物质始终维持温度相等，因此二者之间没有热传递，在定量计算时精度比较高。

研究和把握药物多晶型的性质及分析手腕关于处方开发、生产工艺的优化、药品质量操纵、贮存条件和临床药效的发挥都有着极为重要的作用。

但国内对药物多晶型的研究仅停留在传统、单一的技术应用与现象描述上，并无随着对化学物质细微结构的熟悉而做出更准确的晶型预测。

因此，更需要药学工作者深切了解国内外先进的分析方式，比如，利用运算机软件预测可能存在的稳固晶型，晶型转化的在线观测，各仪器之间的联合应用等。

另外，多晶型的形成机理及晶型稳固性的提高有待进一步研究。

相信还会有更多、更先进的分析技术与手腕应用在药物晶型的研究中，令人们选择适合制药业的优势晶型成为可能。

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