类克QA 综合草稿finalWord文件下载.docx

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3.使用类克®

后输液反应的发生率是多少？

如何进行预防和处理？

4.类克®

是否会在给药第三次或第四次时输液反应增加？

5.若患者出现过输液反应，下次给药时是否可以1支1支间隔给药？

6.1瓶250ml的生理盐水可以溶解多少浓度的类克®

7.使用类克®

后感染的发生率是多少？

8.发生感染后是否还可以继续使用类克®

治疗？

9.类克®

对患者肝功能有什么影响？

10.肝功能不全的患者是否可以使用类克®

11.病毒性肝炎的患者是否可以使用类克®

12.肿瘤患者是否可以使用类克®

13.类克®

是否会增加淋巴瘤的发生率？

14.糖尿病患者是否可以使用类克®

15.手术患者何时可以使用类克®

16.使用类克®

的患者是否可以怀孕？

三．其他

1.使用类克®

后产生抗抗体的几率是多少？

是否会影响疗效？

2.类克®

治疗过程中剂量增加是否与抗抗体的产生有关？

3.如何减少抗抗体的产生？

4.应用类克®

后是否会产生依赖性？

疗效

类克®

益赛普

通用名

注射用英夫利西单抗

注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白

药代动力学

达Cmax时间

平均5分种

平均51小时

Cmax

77ug/ml

3ug/ml

半衰期

8－9.5天

3－5.5天

作用机制

结构

针对肿瘤坏死因子的单克隆抗体

模拟肿瘤坏死因子P75受体的一种受体融合蛋白

与TNF-a结合力

亲和力

能结合TNF-α的单聚体，二聚体和三聚体，抑制其生物活性

只能结合TNF-α的三聚体

3分子类克®

与三聚体跨膜TNF-α结合，将与受体结合的所有TNF-α位点全部占据

与TNF-α以1：

1比例结合，在TNF-α表面可留下至少一个与受体结合的位点

不仅能结合跨膜TNF-a，还能结合可溶性TNF-a，甚至还能结合与受体已经结合的TNF-a，

只能结合跨膜TNF-a和可溶性TNF-a

亲合力

每分子类克®

可桥接2分子跨膜TNF-α

无

稳定性

与TNF分子结合是牢固而不可逆的，即使在竞争物存在的情况下，长时间内也未发现与TNF-α解离现象出现。

与TNF-α的结合是可逆性的，如果存在竞争物，在短时间内可与TNF-α解离，且解离后的TNF分子仍有活性

其他

通过ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）或者结合补体的作用，直接作用于产生TNF－α的细胞，减少TNF－α的产生，还可以直接诱发细胞的凋亡

适应证

类风湿关节炎

中度及重度活动性类风湿关节炎

克罗恩病

活动性强直性脊柱炎

瘘管性克罗恩病

成人中度及重度斑块状银屑病

强直性脊柱炎

规格

100mg/瓶

12.5mg/支/25mg/支

包装

瓶/盒

价格

RMB/盒

6600

420-480

RMB/年

105600—198000

93600

结合TNF-α更强，疗效更显著

RA：

Ø

有效抑制影响学进展

ATTRACT研究中显示类克®

抑制关节损害的强度是MTX的12倍

目前只有抗TNF-α单克隆抗体有临床研究证实MTX无效的患者接受单克隆抗体治疗后能够有效抑制影像学进展，而益赛普对MTX无效的RA患者,无相关X线资料。

唯一证明能够停药并继续维持良好疗效的抗TNF-a生物制剂：

有Best研究，通过对早期的RA患者早期联合类克®

治疗，发现在使用一年（中位数为12.6月）后，51％的患者可以停用类克®

，17％可以停用所有药物，且有着持续良好的疗效（DAS44<

2.4）

AS：

对关节外表现如葡萄膜炎、炎症性肠病和银屑病疗效优于益赛普

有效延缓结构病变的进展：

一项强直性脊柱炎患者经类克®

治疗4年随访试验显示，类克®

可以有效延缓结构病变的进展。

而有研究证实益赛普不能抑制AS患者的影响学进展。

具有个体化的静脉注射方案，给临床治疗带来的益处是：

个体化剂量：

可以根据体重调节剂量，疗效不足时可以根据病情的严重程度调节剂量，而已有研究证实益赛普给药剂量加大后不能增加疗效，反而加重不良反应。

使用方便：

每2个月给药一次，第一年仅需给药8次，而益赛普每年给药次数104次。

安全性高：

输注的给药方式能够减少皮下注射导致的局部注射部位的不良反应；

同时输注在医院进行，能够得到医护人员更好的监护。

具有诱导缓解剂量，给临床带来的益处是：

起效时间快：

静脉注射，同时配合诱导缓解剂量，在初始注射后的几天内，能迅速达到血浆峰值浓度，产生诱导缓解的作用。

根据ACR推荐，适用类克®

的人群是中重度RA（DAS28>

3.2），即肿胀关节数≥5个，同时ESR>

28mm/horCRP>

20mg/L

此外根据临床经验判断，病史短，病情重，快速进展的患者对治疗会更为敏感，参考标准如下：

✓CCP（＋）RF（＋），年青患者，预示预后不好

✓MTP跖趾关节受累

✓骨和软骨破坏

✓激素一撤就反弹

可以加量。

START试验表明，无论是原发性缺乏疗效，还是继发性缺乏疗效，都可以通过加量后来获得满意的疗效。

加量的方法可以采用每次增加1.5mg/kg，如果SJC或TJC改善小于20％，可以继续加量，但不超过10mg/kg。

在本试验中，有极少数患者加量达四次。

加量之后当治疗取得疗效稳定一段时间后，可以逐步减量到初始剂量。

RA：

✓在类克®

注射第二次之后若疗效不很明显，可以建议将合用的MTX或其他DMARDs酌情加量

✓使用类克®

前若一直在使用激素，给与类克®

后激素不减量，2－3次类克®

治疗症状稳定后激素再逐渐减量

✓若患者应用MTX不能耐受，建议和其他DMARDs合用，如CSA环孢素，SASP，LEF

AS：

✓如果患者处于发病早期，炎症症状重，或者是累及外周关节者，可以加用传统DMARDs，如MTX，SASP

至少在给与诱导期后才进行判断类克®

是否有效

有时存在炎性指标和临床症状分离现象，有研究显示，接受类克®

治疗12周，CRP水平持续降低但ACR20临床改善不显著的患者中，59％的患者在继续类克®

治疗的第24周出现了显著的临床指标的改善

有时患者的心理期待值在治疗初期和以后会有所不同，会导致患者自觉症状改善在治疗后期不如前期显著。

有时会有病情的波动而导致治疗效果有所反弹，但只要反弹后的症状或炎性指标仍低于治疗基线期，且从总体趋势来看病情控制平稳，则说明类克®

治疗仍然有效

–目前尚无统一标准来评判，不能就此断定无效

–若第四次给药时开始不显著，可能与血药浓度不够有关，需要一段时间才会维持稳定，可以给与加量或缩短给药间隔

–考虑调整合并用药

由于RA和AS都是自身免疫性疾病，目前的治疗尚不能治愈此类疾病，因此对于此类疾病的治疗大多提倡终身治疗。

但目前有Best研究，通过对早期的RA患者早期联合类克®

，5年后19％可以停用所有药物，且有着持续良好的疗效（DAS44<

1.6）。

–因此参考BeSt研究：

DAS44<

2.4，持续6个月后类克®

可以逐渐减量并停药，DAS44<

1.6，持续6个月可以停用所有抗风湿药物

–此外，临床停药参考指标如下：

✓ESR<

30，

✓晨僵<

15分钟

✓无关节肿

✓无关节痛

✓无关节压痛

持续3－6个月以上可以考虑停药

–给药时间：

不需要洗脱期，在下一次需要给益赛普时直接换成类克®

即可

–给药方法：

仍然保留诱导期，因为益赛普控制不好的患者本身TNF水平很高，需要类克®

诱导期冲击治疗

–建议用药前做结核筛查

–心梗病情稳定

–结合心功能情况，若为III级及以上不建议使用

–

目前尚无JRA的适应症，但是有国外临床应用的成功报导，同时国外临床经验提示6mg/kg比3mg/kg耐受性更好，抗抗体发生率低。

美国学者观察了122例多关节病变的JIA患者，为期44周，类克®

的使用剂量为3～6mg/kg，根据病情可上下调整，给药时间为第0、2、6周及随后每8周1次。

结果显示，在取得良好疗效的同时，患者的耐受性亦表现良好。

如果患者抗体滴度低（每个医院监测方法不同，正常参考值差别大），也无相应临床症状，建议联合使用MTX或中小剂量激素，若滴度高或出现临床症状，发热，皮疹等（应排除药物过敏），建议停药并加用激素治疗。

安全性

⑴上呼吸道感染；

⑵泌尿系感染；

⑶皮肤反应；

⑷恶心；

⑸咳嗽；

⑹腹泻；

⑺乏力；

⑻背部疼痛；

⑼头痛；

⑽输液反应。

上述反应一般不影响治疗，经过相应的治疗后可以继续用药。

结核发生率：

RA患者使用类克®

后出现结核感染的几率有一定差异，和当地总体人群结核感染率有关。

欧美使用类克®

的患者出现TB感染的几率大于正常人群，但是结核的发生可以预防。

通过进行用药前结核的筛查和预防性治疗，结核的发生率可以明显下降。

✓–国内临床IV期ROSTRA研究中入组了234位患者，仅有1例疑似TB

✓–日本5000例类克®

患者的跟踪随访中，发生TB14例，0.3%，和正常人群无差异

筛查和预防：

使用类克®

前，建议所有患者都进行PPD皮试，并注意详细询问过去史和接触史，同时进行X线胸片检查。

根据PPD皮试和X线结果综合判断结果。

目前中国正在制定使用TNF阻滞剂患者的结核筛查指南，以下建议是根据目前我国的临床操作常规和国外相应的指南作的简要说明，仅供内部参考，临床病例需医生根据患者的风险/效益进行综合评估。

1.PPD<

10mm

a）如果胸片正常，无肺外结核病史，可以使用TNF阻滞剂，建议6个月复查胸片一次。

如果用药过程中有发热，盗汗等症状，需及时检查除外结核。

b）如果患者胸片有陈旧结核证据或肺外结核病史，需有医生向患者交代TNF阻滞剂有激活结核的可能，如果病情需要TNF阻滞剂治疗，建议异烟肼（INH）或利福平（RPF）预防治疗的同时使用，并建议每1－3个月（因为类克®

激活结核多发生在首次用药90天内）复查胸片一次。

c）如果胸片有活动性肺结核，先正规抗结核治疗，暂不用TNF阻滞剂。

2.10mm《PPD<

19mm，

a）如果胸片正常，无肺外结核病史，建议2周后在对侧复查PPD。

如果复查PPD<

19mm,医生根据患者病情决定是否用，建议使用过程中监测胸片，可以6个月复查一次。

b）如果胸片有陈旧TB证据或活动性结核，同第一条。

3.PPD》20mm，或者任何直径，但是有水泡，不论胸片如何，均建议正规抗结核治疗后再用TNF阻滞剂。

4.用药过程中一旦出现结核，需立即停药，并正规抗结核治疗。

治疗是否能再用TNF阻滞剂，需根据患者具体情况进行评估。

5.如果使用类克®

患者的家庭成员或共居者患有结核，TB患者必需接受抗结核治疗，欲使用类克®

的患者应采取相应的隔离或预防治疗。

发生率：

任何生物制剂，无论是输注还是皮下注射剂型，都可能发生输液反应或注射部位反应。

在RA、AS的治疗中，Enbrel每年需要注射104次，37％的患者出现注射部位反应。

在一项类风湿关节炎临床试验至少接受过1次短时间输注的本品组有15％（74/494）的患者发生了输液反应，0.4％（2/494）的患者发生了严重输液反应。

而从输注次数来看，在所有输注次数中有输液反应的输注比例低于5％，且大多是轻到中度的症状，常表现为皮疹和皮肤瘙痒，极少数患者可能出现低血压、喉头水肿等严重过敏反应，约3%的患者因与输液有关的反应而需停止用药。

预防和处理：

1.输液反应的发生往往和输液速度相关，因此严格按照类克®

输注程序中要求的速度进行输注对于减少输液反应的发生很重要

2.输液过程中出现轻度到中度输液反应，相关处理如下：

3.输液过程中出现严重过敏反应需停药及时救治。

4.对于发生过输液反应的患者，需要医生和患者沟通评估继续治疗的利益和风险，对于继续接受治疗的患者，可以在下次输液前先给予抗组胺药或地塞米松预防，并减慢输液速度，输液过程中严密监控。

国外经验无此证据，应充分排除配液，输液过程中的不规范操作。

–不需要，建议配到同一瓶液中减慢滴速即可

–建议输液前给与地塞米松或其他抗组胺药物预防

1瓶250ml的生理盐水中类克®

的浓度可以为0。

4－4mg/ml，因此最多可以溶解1000mg类克®

。

在多项临床研究中，使用类克®

组患者的感染率为36％，安慰剂组患者的感染率为28％。

-在类风湿关节炎临床试验中，在包括肺炎在内的严重感染发生率上，类克®

组高于甲氨蝶呤单用组，此现象尤其出现在剂量在6mg/kg或以上时。

-在银屑病试验中，接受类克®

患者（平均随访41.9周）的1.5%和接受安慰剂患者（平均随访18.1周）的0.6%发生了严重感染。

-严重感染包括需要住院接受治疗的肺炎、败血症以及侵袭性真菌感染。

●于一般感染，在控制感染的情况下可以继续用药。

●如果首次出现严重感染，需停药并抗感染治疗，并在6个月内继续进行病情监测

●感染控制后需由医师对患者评估决定能否继续类克®

治疗。

●如果患者在类克®

治疗前有慢性感染或反复发作，用药后急性发作，则此类患者需慎用类克

●类克®

上市后经验中有非常罕见的黄疸和肝炎的病例报告。

●在临床试验中，有患者出现转氨酶异常，大多数是一过性的，一般情况下，患者均未出现症状，在继续使用，停用或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。

●来自美国的CORRONA注册数据库显示，共6861例RA患者完成了22552次随诊。

结果提示，17.6%的患者出现转氨酶升高大于1倍正常值上限（ULN），2.1%的患者出现转氨酶升高大于2倍ULN，无患者出现转氨酶升高大于3倍ULN。

而传统DMARD治疗出现转氨酶升高大于1倍和2倍ULN的比例分别为11.4%和23.7%。

开始治疗前的评估：

1.如果患者肝功能检查显示胆红素和/或丙氨酸转氨酶升高超过正常值上线3倍，不能使用类克®

2.如果患者肝功能异常是由病毒性（包括各种肝炎病毒、CMV等）引起，不能使用类克®

3.如果患者肝功能在3倍正常值上限以内，且除外病毒感染引起，建议在用药前保肝治疗。

如果肝功能在正常值上限2倍以内时可以在继续保肝治疗的同时使用类克®

用药过程中需检测肝功能，如果升高趋势，需及时停类克®

治疗中的评估：

如患者的黄疸指数和/或谷丙转氨酶升高至正常范围上限的5倍以上，应停止使用类克®

可以使潜伏期的病毒性肝炎出现活动，因此活动性病毒性肝炎禁用类克®

；

●酌情使用类克®

的患者：

1）肝功能正常的乙肝携带者（即单纯HBsAg阳性者）

2）肝功能正常的小三阳（HbsAg、抗Hbe、抗HBc阳性），但需HBV-DNA<

103拷贝/ml。

上述患者在用药过程中应定期随访，前三个月每月复诊肝功能和HBV-DNA，以后每3个月复诊一次。

若在治疗中出现病毒滴度上升，肝功能异常，则应停药并且向肝病专科医生咨询抗病毒治疗方案。

3）大三阳（HBsAg、HBeAg及抗HBc阳性），任何HBV-DNA>

103拷贝/ml的患者，以及因乙肝导致肝功能异常的患者，但肝功能异常，建议接受抗病毒治疗病情稳定后在给予类克®

●截至2006年，德国的生物制剂患者注册系统RABBIT数据库中，共有3445例患者和1836例对照者，其中118例患者在治疗前患有肿瘤。

在随诊2.5年的过程中，共6例患者肿瘤复发，3例患者出现肿瘤播散，与传统的DMARD治疗组相比，上述肿瘤复发的情况没有加重。

●此外，还分析了RABBIT数据库中实体瘤的发生情况，排除有肿瘤病史的患者，共5000例患者进行了为期3个月到6年的随诊，共69例患者出现实体瘤。

经过病例对照分析提示，使用生物制剂的患者出现实体瘤的几率和传统的DMARD无差异。

●淋巴瘤不建议使用，其他肿瘤病情稳定5年以上由医生考虑给与类克®

治疗的利益和风险比，决定给药方案。

已有10多年的临床应用安全经验，淋巴瘤的发生率和例数非常少，很罕见。

在类克®

的RA临床研究中，淋巴瘤发生较美国普通人群增加了3倍，Humira增加了4倍，Enbrel增加了3倍。

但问题在于RA或CD等基础疾病被认为会增加淋巴瘤的发生率，单纯的免疫系统紊乱已使患者更容易患淋巴瘤。

瑞典研究者EvaBeacklund等研究了数千例RA患者后发现，尤其当疾病的活动指数较高时，患疾病相关淋巴瘤的风险增加了20倍，这种风险与药物治疗无关。

所以并不能说明接受抗TNF－治疗会增加这种风险。

控制平稳、血糖在正常范围的糖尿病患者可以使用类克®

，用药过程中需监测血糖。

尽管有研究发现类克®

可以改善RA患者的胰岛素抵抗，有益于减低患者的心血管事件。

但血糖升高时容易出现感染，且感染不易控制，因此类克®

禁用于血糖控制不稳的患者。

手术前及手术后4周不建议使用类克®

–用药期间注意避孕

–类克®

半衰期8－9.5天，经过5个半衰期后体内监测不出浓度，因此建议停药3个月以后怀孕较为安全

–国外资料显示，用药期间意外怀孕的患者中流产或畸胎儿等的发生率同普通人群相比没有差异

其他

后产生抗体并非Remicade所特有的，任何蛋白类生物制剂均属于外源性的蛋白（无论是人源还是鼠源），在人体内都可以产生抗体。

-Entancept（6%）,Adalimumab（12%）,insulin（44%）,factorⅧ（25%）

-目前没有证据表明其它TNF抑制剂的免疫原性比Remicade小。

2.经过合理治疗,仅有10%的患者出现抗IFX抗体（ATI）阳性；

数据表明,免疫原性对疗效有影响,但绝不是消除Remicade的临床疗效。

这是两个独立的问题，没有证据显示DoseCreep与免疫原性相关。

风湿科医生在处方MTX时，初始剂量是每周7.5mg，之后每个月会增加剂量2.5mg，直到控制病情。

胰岛素的使用也有相应剂量调整的过程。

此外需要增加剂量的患者中有些抗抗体是阴性，因此并没有确凿的证据说明增加剂量和免疫原性有关。

为减少抗体的产生，可以和MTX等免疫抑制剂联合使用，MTX可以使抗体产生率下3%-4%，但并不能完全抑制抗体产生。

同时规律使用类克®

比间断使用能够减少产生抗抗体。

不会产生依赖性。

首先类克®

为非中枢型药物，不会产生中枢依赖性。

其次类克®

作用时间长，停药后疗效可以持续很长时间。

荷兰的BeST临床试验发现，使用2年后，有56%的患者因病情缓解可以停止使用类克®