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2、甲状腺的自身调节

▪甲状腺本身还具有调节自身对碘的摄取以及合成与释放甲状腺激素的能力。

在缺乏TSH或TSH浓度不变的情况下，这种调节仍能发生，所以称为自身调节。

▪①当血碘含量不足时，甲状腺将出现碘转运机制增强，并加强甲状腺激素的合成。

②血碘浓度增加时，最初T3与T4的合成有所增加，但超过一定限度后，T3与T4的合成先维持一段高水平随即明显下降，即过量的碘可产生抗甲状腺效应，其机制尚不十分清楚。

“高碘阻断现象Wolff-Chaikoff效应”。

3、其他因素

▪雌激素可增强腺垂体对TRH的反应性，使TSH分泌增加，而生长素与糖皮质激素则对TSH的分泌有抑制作用。

▪交感神经直接支配甲状腺腺泡，使甲状腺激素合成增加，支配甲状腺的胆碱能纤维对甲状腺激素的分泌则是抑制性的。

五、作用机制

▪T3与甲状腺受体结合–调控该受体所中介的基因表达，发挥作用。

▪甲状腺受体对T3的亲和力比T4大10倍

▪与胞核染色质上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。

▪非基因作用——影响转录后过程、能量代谢及膜的转运功能

六、药理作用

▪维持生长发育

•甲状腺激素分泌不足:

呆小症（cretinism）；

粘液性水肿

▪促进代谢和增加产热

•促进物质代谢，增加BMR，产热增加；

▪提高交感–肾上腺系统的感受性

•对CA反应性增加

•神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高

七、体内过程

▪生物利用度：

T3为50%-75%，T4为90%-95%,血浆蛋白结合率高达99%以上

▪T3与蛋白质的亲和力低于T4，其游离量为T4的10倍

▪口服易吸收，T3吸收快，作用强而快，消除慢；

T4作用慢而弱，维持时间长

▪t1/2:

T3为2天，T4为5天

▪主要在肝、肾线粒体脱碘，与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄

▪可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意

八、临床应用

▪呆小病：

重在预防和及早治疗

▪粘液性水肿：

•从小量开始，逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病

•垂体功能低下时宜先用皮质激素,否则可导致急性肾上腺皮质功能不全

•急性昏迷者立即静脉大剂量注射T3

▪单纯性甲状腺肿：

取决于病因（补碘或甲状腺激素）

▪T3抑制试验：

用于诊断甲亢、大脖子病

第二节抗甲状腺药

一、硫脲类

硫氧嘧啶类（thiouracils）

•甲硫氧嘧啶

•丙硫氧嘧啶

咪唑类（imidazoles）

•甲巯咪唑（他巴唑）

•卡比马唑（甲亢平）

（一）药理作用机制

抑制甲状腺激素合成

•抑制过氧化物酶，抑制酪氨酸的碘化和耦联反应

•对已经生成的激素无作用，疗效需2-3week起效

丙硫氧嘧啶

•抑制外周组织内T4转化为T3（重症甲亢，甲亢危象）

免疫抑制作用

•使血中TSI（甲状腺刺激性免疫球蛋白）含量下降

（二）体内过程

▪口服易吸收，生物利用度约为80%；

▪血浆蛋白结合率约为75%；

硫氧嘧啶类为2小时，甲硫咪唑为4.7小时；

▪主要在肝脏代谢，部分与葡糖醛酸结合而排泄；

▪可通过胎盘、进入乳汁，妊娠和哺乳期应注意。

（三）临床应用

▪甲亢内科保守治疗

•轻症、不宜手术或放射性碘治疗者及中、重度病人等

•开始大剂量，抑制甲状腺素合成，1-3月后视病情减量

▪甲状腺术前准备

•使甲状腺功能控制正常，以便手术；

•但使甲状腺增生，组织脆而充血，不易手术，术前2周加服碘剂

▪甲状腺危象的辅助治疗（大剂量碘剂为主,硫脲类辅助）

•诱因为T3、T4大量释放入血，导致高热、心衰、肺水肿及水、电解质紊乱

（四）不良反应

▪过敏反应

▪消化道反应

▪粒细胞缺乏症–最严重不良反应（监测）

▪甲状腺肿及功能减退–长期用药后，甲状腺代偿增大

二、碘和碘化物

（KI,NaI及复方碘溶液）

药理作用

▪小剂量补碘，治疗单纯性甲状腺肿

▪大剂量–抑制T3、T4释放

•抑制甲状腺蛋白水解酶，抑制释放

•影响过氧化物酶，抑制甲状腺素的合成（Wolff-Chaikoff效应）

▪拮抗TSH促进腺体增生的作用，使腺体缩小，血管增生减轻

临床应用

▪单纯性甲状腺肿“大脖子病”：

早期用疗效好

▪甲亢危象

•合用硫脲类，危象消除即停药

▪甲亢术前：

使甲状腺组织退化、血管减少等，利于手术

不良反应

▪急性反应

•过敏所致血管神经性水肿、上呼吸道水肿及喉头水肿

▪慢性碘中毒

▪诱发甲状腺功能紊乱：

诱发甲亢/甲减

三、放射性碘

▪药理作用机制

•I131辐射（β射线等，射程0.5-2mm）损伤甲状腺实质

▪临床应用

•甲状腺摄碘功能测定

甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移

甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后

•甲状腺功能亢进治疗

不易手术/术后复发/硫脲类无效或过敏

四、β肾上腺素受体阻断药

▪临床应用

•甲亢、甲亢危象辅助治疗

•与硫脲类联合用于术前准备

▪药理作用机制：

控制交感-肾上腺素系统兴奋所致症状

•β1受体阻断-心率下降

•中枢β受体阻断–减轻焦虑

•阻断外周NA能神经末梢突触前膜β2受体，减少NA释

放，对抗CA的作用

学习目的与要求

熟悉甲状腺激素的生物合成、分泌调节、作用用途和不良反应

掌握硫脲类和碘及碘化物的药理作用、临床应用和不良反应

了解放射性碘和β受体阻断药等抗甲状腺药

肾上腺皮质激素类药物

第一节糖皮质激素

一、糖皮质激素的生理作用

1、代谢的影响:

阻碍肝脏以外的细胞对氨基酸的利用，抑制蛋白质合成，促进氨基酸进入肝脏，促进肝糖元合成和糖异生。

作用于脂肪组织尤其是四肢部位的脂肪组织，使脂肪细胞对葡萄糖的利用减少和中性脂肪的合成受到抑制，大量游离脂肪酸和甘油释放入血，甘油则进入肝脏成为糖异生的原料。

抗胰岛素作用，降低肌肉与脂肪等组织对胰岛素的反应性，对葡萄糖的利用减少，促使血糖升高。

糖代谢：

（+）糖元异生

（-）G分解

（-）组织利用G

蛋白质代谢：

（+）蛋白质分解

（-）蛋白质合成

脂肪代谢：

（+）脂肪分解脂肪重新分布

（-）脂肪合成

2、水和电解质代谢：

▪皮质醇可降低肾小球入球血管阻力，增加肾小球血浆流量和肾小球滤过率增加，有利于水的排出。

▪糖皮质激素对肾远曲小管及集合管重吸收钠和排钾有较弱的促进作用，其作用是醛固酮的1/400。

3、允许作用（permissiveaction）

v糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；

v如：

增强儿茶酚胺的血管收缩作用；

增强胰高血糖素的升血糖作用

4、对血细胞的影响

•增加红细胞和血小板

糖皮质激素可使骨髓造血功能增强

•中性粒细胞的数量增加

附着在小血管壁边缘的中性粒细胞进入血循环

•淋巴细胞和嗜酸性细胞减少

淋巴细胞DNA合成过程减弱，抑制胸腺与淋巴组织的细胞分裂、促进淋巴细胞与嗜酸性粒细胞破坏。

5、对循环系统的影响

•增强血管平滑肌对儿茶酚胺和血管紧张素II的敏感性（允许作用）。

•抑制具有血管舒张作用的前列腺素的合成，有利于血管保持收缩状态。

•抑制组织胺释放，降低毛细血管的通透性，有利于维持血容量。

6、对骨、钙代谢的影响

•拮抗维生素D的作用，抑制肠道对钙的吸收，抑制肾小管对钙的重吸收，导致血钙浓度降低，PTH分泌增多，抑制骨的形成而促进其分解。

•肾上腺糖皮质激素可直接抑制骨细胞的分化和增殖，导致骨重量减轻。

7、其他作用

•促进胎儿肺表面活性物质的合成

•增强骨骼肌的收缩力

•提高胃腺细胞对迷走神经与胃泌素的反应性，增加胃酸与胃蛋白酶原的分泌

•退热作用：

抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放。

•中枢神经系统：

减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性。

二、药理作用

超生理剂量（大剂量）

（一）抗炎作用（最主要、最重要）

作用特点：

（1）作用强大

（2）抑制各种原因炎症

（3）抑制炎症不同阶段

表现为：

增强机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应

炎症过程与GCS抗炎作用环节：

病因：

物理、化学、生物、免疫

病理：

毛细血管扩张、白细胞润和吞噬

症状：

红、肿、热、痛（炎症急性期）

毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成

组织粘连、瘢痕形成

炎症后遗症（炎症后期）

炎症介质：

细胞活化,血管扩张,渗出急性炎症

细胞因子：

决定炎症性质与持续时间慢性炎症

炎症早期：

可减轻的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状；

炎症后期：

可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、黏多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。

Glucocorticoids抗炎作用机制总结----

GCS可通过增加或减少基因转录抑制炎症过程的某些环节

Glucocorticoid的快速效应机制：

大剂量glucocorticoid的抗过敏作用常常在用药几分钟内发生。

glucocorticoid的快速非基因效应与细胞膜类固醇受体密切相关。

与GCS抗炎作用有关其他机制

（1）稳定溶酶体膜和肥大细胞膜

（2）增强血管对儿茶酚胺的敏感性

（3）抑制成纤维细胞DNA合成

抗炎作用对机体的利和弊

必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故glucocorticoids在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。

【药理作用】

（一）抗炎作用

（二）免疫抑制与抗过敏作用（重要）

能缓解许多过敏性疾病的症状，抑制因过敏反应而产生的病理变化，如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛及细胞损害。

能抑制组织器官的移植排异反应，对于自身免疫性疾病可发挥一定的近期疗效。

作用机制----

（1）抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；

（2）抑制淋巴细胞的生物合成，使淋巴细胞破坏、解体，从而使循环淋巴细胞数减少；

（3）诱导淋巴细胞凋亡。

（4）干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；

（5）干扰补体参与的免疫反应。

（6）抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子（IL-2，IL-6和TNF-α等）的基因表达。

（三）抗休克作用

超大剂量的glucocorticoids已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。

作用机制

1.稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成。

2.降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常；

3.增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；

4.提高机体对细菌的耐受能力。

（四）其他作用

1.退热作用：

有迅速而良好的退热作用

2.对血液和造血系统的影响

能刺激骨髓造血功能

可使血中性粒细胞数量增加，但游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能降低；

可使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。

3.对骨骼的影响-——骨质疏松

抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。

可促进钙自尿中排泄，使骨盐减少

骨质疏松是应用glucocorticoids必须停药的重要指征之一。

4.对中枢神经系统的影响

能影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神经系统兴奋性。

5.对胃肠道的作用

可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。

由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削弱。

长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。

三、体内过程

▪口服、注射均可吸收

▪短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时

▪90%以上与血浆蛋白结合

▪77%与皮质激素转运蛋白（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG）结合

▪15%与白蛋白结合

影响CBG合成的因素——

•雌激素促进CBG在肝中合成

–妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少

•肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多

•主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，由尿排出

•可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效

•严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙

影响内分泌药物作用的因素

▪激素与血浆蛋白结合

▪其他药物的影响

▪激素受体的变化：

激素耐受现象

▪激素抗体

▪激素的给药方式

▪激素的脉冲式分泌（episodicsecretion,ES）

四、临床应用

急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）

脑垂体前叶机能减退症

肾上腺次全切除

【临床应用】

（一）替代治疗

（二）严重感染或炎症

1.Glucocorticoid的应用原则必须限于严重感染、症状凶险、组织破坏严重，并伴有中毒或休克症状严重的急性感染的危重患者。

大剂量应用glucocorticoid常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织

损害，从而帮助患者渡过危险期。

2.对病毒性感染一般不主张应用glucocorticoid.

但当严重病毒感染（如严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎）所致病变和症状已对机体构成严重威胁时，须用glucocorticoid迅速控制症状，防止或减轻并发症和后遗症；

3.对某些重要脏器或要害部位的炎症，感染虽不严重，但为了避免组织粘连或瘢痕形成，也可考虑早期应用glucocorticoid，以减轻症状及防止后遗症的发生。

（三）自身免疫性疾病、器官移植及过敏性疾病

风湿、类风湿性疾病

其他自身免疫性疾病

一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应

枯草热、血清热

血管神经性水肿

过敏性鼻炎、支气管哮喘

过敏性休克等过敏性疾病

以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，也可应用皮质激素辅助治疗

（四）抗休克治疗

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；

过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；

心源性休克，须结合病因治疗；

低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素。

（五）血液病

急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等，但停药后易复发。

（六）局部应用

皮肤病：

皮炎、湿疹，肛门瘙痒等；

眼部疾病：

结膜炎、角膜炎、虹膜炎

五、不良反应二大方面：

●长期、大剂量引起

1.物质代谢和水盐代谢紊乱

类肾上腺皮质功能亢进综合征　停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。

2.诱发或加重感染　

因皮质激素抑制机体防御功能所致。

长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低如肾病综合征者更易产生。

还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。

故结核病患者必要时应并用抗结核药。

3.消化系统并发症　

诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。

对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。

4.心血管系统并发症　长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。

5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等

与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。

骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性骨折。

因抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。

对孕妇偶可引起畸胎。

6.其他　精神失常有精神病或癫痫病史者禁用或慎用

三高一低高血脂

高血糖低血钾

高血压

三诱发或加重诱发或加重感染

诱发或加重溃疡

诱发或加重骨折

●停药引起

（1）肾上腺皮质萎缩和机能不全

皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。

这种皮质功能不全需半年甚至1～2年才能恢复。

停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3～5个月才恢复；

肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6～9个月或更久。

因此不可骤然停药。

停药后也有少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。

（2）反跳现象　

因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。

常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。

——加大剂量给药，控制症状后逐渐减量、停药

六、禁忌证

1.曾患或现患严重精神病和癫痫

2.活动性消化性溃疡病，新近胃肠吻合术

3.骨折，创伤修复期，角膜溃疡

4.肾上腺皮质功能亢进症

5.严重高血压，糖尿病、孕妇

6.抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等

1.大剂量突击疗法　

用于严重中毒性感染及各种休克。

氢化可的松首次剂量可静脉滴注200～300mg，一日量可达1g以上，疗程不超过3天。

对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，一日4～6次。

2.一般剂量长期疗法　

用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。

开始时用泼尼松口服10～20mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。

3.小剂量替代疗法　

用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。

一般维持量，可的松每日12.5～25mg，或氢化可的松每日10～20mg。

第二节促皮质素及皮质激素抑制药

一、促皮质素（ACTH）

•在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；

•ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；

•可控制自身释放

•口服无效，只能注射应用

•临床用于诊断肾上腺皮质功能水平

•易致过敏

二、皮质激素抑制药

•米托坦

–选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带（醛固酮分泌不受影响）

–无法切除的皮质癌、切除复发癌以及皮质癌术后辅助治疗

•美替拉酮

–抑制11β–羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松

–肾上腺皮质肿瘤、产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌

基本要求：

•掌握：

糖皮质激素的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应和应用注意；

•熟悉：

糖皮质激素的生理作用，临床用法；

•了解：

促皮质激素及皮质激素抑制药、盐皮质激素。

胰岛素及口服降糖药

糖尿病是一种以高血糖为共同特征的常见的内分泌代谢疾病，是由于胰岛素绝对或相对不足而引起的。

主要临床症状为：

多尿、多饮、多食、消瘦（三多一少）。

分类

–Ⅰ型（insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）

自身免疫性疾病，特发性β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏

–Ⅱ型（non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM）

β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗（INR）

任何类型的糖尿病都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗，这种对胰岛素的需要不应成为糖尿病的分类基础！

第一节胰岛素

一.药理作用

♦胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响

–脂肪代谢：

合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。

促进脂肪合成、抑制脂肪分解

–蛋白质代谢：

合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。

促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解和肝糖异生

–钾离子转运：

激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。

–加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少

二.作用机制

♦胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物

–两个13kD的α-亚单位

–两个90kD的β-亚单位

♦α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位

♦β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。

三.体内过程

♦口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药

♦代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时

♦主要在肝、肾灭活