癌痛的激素治疗0411Word文档下载推荐.docx

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通过与受体结合而起作用：

①处理激素之间以及激素与神经系统、血流、血压以及其他因素之间的相互关系；

②控制各种组织生长类型和速率的形态形成；

③维持细胞内环境恒定（所属学科：

生物化学与分子生物学）。

或定义为“由特定细胞分泌的对靶细胞的物质代谢或生理功能起调控作用的一类微量有机分子（所属学科：

细胞生物学）”。

二．激素分类

　内分泌激素（endocrinehormone）是细胞分泌的微量活性物质，由血液输送至远处组织并通过受体而发挥调节作用的化学信使物质。

但现代内分泌学已将激素的范围扩展到具有局部调节作用的旁分泌活性物质和具有细胞自身调节作用的自分泌活性物质。

分子结构清楚者称为激素，结构尚不明确者称为因子（factors）。

研究发现人体的激素有一百多种，可按其功能、来源及化学性质的差异分类如下：

（1）按功能分类。

可分为物质代谢激素、钙磷代谢激素、水盐代谢激素、生长发育激素、生殖激素及应激激素等。

（2）按来源分类。

按激素产生的器官不同对激素命名，如下丘脑激素、垂体激素、肾上腺皮质激素、甲状腺激素、性腺激素、肾素、胃肠激素、内皮素、心钠素等。

（3）按化学性质分类。

在人体内，已知的激素和因子已有200多种，一般根据化学结构分为四类：

①．含氮激素（胺类激素和蛋白质激素），均由氨基酸残基组成分子的一级结构。

由前激素原（prepro-hornlone）基因（DNA）编码，转录mRNA后在核糖体翻译出肽链，形成的前激素原再经裂肽酶作用和化学修饰加工，形成具有生物活性的激素。

如下丘脑激素、垂体激素、胃肠激素等。

②．胺类激素其原料为氨基酸，如儿茶酚胺由酪氨酸转化而来；

色氨酸在脱羧酶或羧化酶催化下生成血清素或褪黑素（melatonin）。

胺类激素包括肾上腺素、去甲肾上腺素和甲状腺激素。

③．氨基酸类激素由氨基酸衍生而来，如甲状腺激素（thyroidhormones，TH）由酪氨酸经碘化、偶联而成。

以及肾上腺髓质激素、松果体激素等

④．类固醇类激素其骨架结构为环戊烷氢菲。

在肾上腺皮质、性腺或其他组织内，经链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶等作用后，转变为糖皮质激素（如皮质醇）、盐皮质激素（如醛固醇）、雄激素（如睾酮与二氢睾酮）、雌激素（如雌二醇）、孕激素（如孕酮）。

第2节内分泌与肿瘤

一．激素依赖性肿瘤

内分泌的失调为某些器官、组织发生肿瘤或癌变提供了一定条件。

这些肿瘤的发生和发展与某些激素有特殊的依赖关系，即某些肿瘤在癌变过程中部分或全部保留了激素受体，其生长和分裂受激素受体的影响，使用激素或激素的拮抗剂能明显抑制某些恶性肿瘤的生长，即内分泌治疗有效，这类肿瘤多发生在某些激素作用的靶腺或靶器官，称为激素依赖性肿瘤。

如乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌等肿瘤；

而不同的肿瘤有不同相关的激素依赖性，如子宫内膜癌和卵巢癌被认为是雌激素依赖性肿瘤，内源性糖皮质激素水平在前列腺癌的发生发展中发挥重要作用。

就雌激素、孕激素与肿瘤关系而言，雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）的存在与否判定该肿瘤对雌激素、孕激素依赖性的关键，而不能仅靠组织的来源为依据。

1．乳腺癌

乳腺癌主要发生在女性，男性少见。

月经初潮年龄早与绝经期晚育者发病率高，乳腺癌危险性随着初产年龄的推迟而逐渐增加，绝经前期患乳腺癌妇女手术切除卵巢,能使瘤体缩小；

在未切除卵巢的妇女，用雌激素总量超过1500mg，其发生乳腺癌危险性大于未用者的2.5倍。

一项最近的随机实验显示,雌、孕激素联用5年可导致乳腺癌发生率明显上升。

使用过激素替代治疗（HRT）的乳腺癌患者其致死率较低,但这种保护效应也会在治疗时间过长时消失。

来自51项研究的数据显示,HRT仅使女性的乳腺癌发生风险有轻微增加，但进行HRT用达5年甚至更长的女性,其发生乳腺癌的风险要上升35%,与绝经推迟的效应相一致；

Beral等[]报道对英国提供了关于1129025名妇女绝经后使用激素治疗乳癌风险有关的其他因素的前瞻性信息，表明在用单用雌激素治疗比雌激素孕激素制剂联用治疗乳腺癌发生风险更大。

雌激素还通过分布于细胞膜的雌激素结合蛋白,激活细胞内信号级联放大反应,从而改变胞内蛋白功能和调控基因表达,此为雌激素非基因组作用模式或称膜启动的雌激素应答。

雌激素基因组与非基因组作用的交叉对话在调控转录中有重要意义。

在人类乳腺癌的发生、发展和转化过程中,除由雌激素诱导的核内事件外,膜启动的雌激素应答同样影响细胞的增殖与凋亡机制。

高水平雌激素环境是女性乳腺癌发生的危险因素；

雌激素对细胞生长有促进作用,在内源性或外源性雌激素诱导下,细胞增殖加快增加细胞分裂的数目,从而增大了肿瘤突变发生的概率。

全球性大量病例用抗激素药（如Tamoxifen，TAM）的结果表明TAM有显著防治乳腺癌的作用，说明乳腺癌的发病与人体内分泌平衡失调有关，在各种内分泌因素中，最重要的是雌激素、孕激素。

正常乳腺上皮细胞含有雌、孕激素受体等多种激素受体,乳腺癌发生后可以保留全部或部分激素受体。

乳腺癌内分泌治疗的机理是改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境,使乳腺癌细胞增殖停止于GO/G1期,从而得到肿瘤的缓解及防控作用。

现有的内分泌治疗的目的都是为了去除、抑制或是干扰雌激素及受体的作用,从而延长患者的缓解时间和保持较好的生活质量。

2．甲状腺癌

实验研究证明缺碘饮食致甲状腺素合成减少，垂体甲状腺素（thyrotropicHormone，TSH）分泌增加，而TSH是一种致癌因子，长期刺激使甲状腺滤泡上皮增生而诱发甲状腺结节性肿或腺癌。

在严重缺碘地区常流行单纯性甲状腺肿，可导致甲状腺滤泡癌发生；

服抗甲状腺药物，或单侧甲状腺切除术，使甲状腺素合成减少，垂体促甲状腺素分泌长期处于增加水平，导致使甲状腺高度增生而诱发肿瘤。

而甲状腺切除后，给予甲状腺素治疗有防治复发的效果。

甲状腺癌形成可能也与内分泌有关,甲状腺癌的发病率存在明显的性别差异,女性是男性的3~5倍,表明甲状腺癌可能与雌激素有关。

雌激素主要通过其特异受体即雌激素受体（ER）作用于甲状腺癌细胞。

雌激素通过其受体结合雌激素反应因子,激活多种基因从而影响甲状腺癌细胞生长。

它还通过丝裂原而活化蛋白激酶（MAPK）信号传导途径,刺激甲状腺癌细胞生长。

雌激素对甲状腺癌的作用机制相当复杂,它通过多种途径影响甲状腺癌,主要分为基因和非基因两条途径,基因途径是雌激素通过ER结合到靶基因的雌激素反应因子上,从而启动多种癌基因（如C-Myc、C-Fos、CyclinD1等）表达,促进癌细胞生长;

非基因途径是雌激素结合到细胞膜ER,启动MAPK信号传导途径,使ERK1/2高度磷酸化,进一步启动下游抗凋亡蛋白（如BCL-2,BC-XL等）表达,导致癌细胞增殖。

基因途径和非基因途径不是独立的,它们有交叉作用,共同促进癌细胞增殖。

雌激素刺激甲状腺癌细胞生长的作用,揭示了甲状腺癌女性患病率是男性的3~5倍的分子机制。

甲状腺癌,特别是乳头状甲状腺癌的预后较好,但是仍有部分患者不能进行手术治疗,预后较差。

明晰了雌激素对甲状腺癌的作用,有利于用内分泌方法和基因疗法治疗甲状腺癌,具有重要的临床意义。

3．前列腺癌

前列腺癌的发生、进展亦依赖于雄激素，雄激素与正常前列腺细胞和前列腺癌细胞的生长关系密切。

睾酮在前列腺组织中经5a一还原酶作用转化为双氢睾酮（DHT），后者可促进正常前列腺组织及前列腺癌细胞的生长。

由于前列腺癌的发病、进展是一个多基因、多步骤、多种信号通路（PI3K/Akt）之间相互作用复杂的结果。

因此在前列腺癌的内分泌治疗中，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路，多靶点治疗新药将为前列腺癌治疗提供新的治疗策略，在其中任一水平阻断雄激素生成及其作用途径，给予个性化治疗，以到内分泌治疗的目的。

4．子宫内膜癌

人类妇科恶性肿瘤中,子宫内膜癌和卵巢癌可能是雌激素依赖性肿瘤。

大量临床观察和动物实验证实，长期雌激素过度刺激子宫内膜可引起子宫内膜癌。

而子宫内膜癌的致病原因至今尚不完全明确。

现代分子生物水平研究发现,几种基因变化对肿瘤的发生、发展起重要作用。

根据不同类型肿瘤对雌激素依赖性及预后好坏的不同,又将子宫内膜癌分为两种基本类型。

I型内膜癌主要包括1~2级内膜样腺癌、粘液性腺癌,约占子宫内膜癌的70%~80%;

II型内膜癌包括浆液性腺癌、透明细胞癌、恶性混合型副中肾管肿瘤、3级内膜样腺癌,占子宫内膜癌的20%~30%。

I型内膜癌与高雌激素有关,雌、孕激素受体表达常为阳性,年龄为绝经前后,预后较好。

雌激素受体激活在子宫内膜增生及腺癌的发生、发展中起关键作用,但其机制尚未完全探明。

I型内膜癌常与PTEN、K-Fas基因突变及微卫星不稳定性（Microsatelliteinstability,MI）有关。

II型内膜癌发生常与雌激素无关,雌、孕激素受体表达为阴性。

多为绝经后,预后差。

与P53的突变以及随后的P16、HER2/neu基因异常有关。

90%浆液性腺癌被发现有P53基因的突变。

Kelly等首次用大量孕激素治疗已转移的子宫内膜癌患者，有1／3得到缓解，此后广泛应用。

1970年Nordqvist在体外培养的内膜癌组织中加入孕酮，发现癌组织明显退化，DNA和RNA合成减少。

Bonte认为黄体激素可使内膜癌发生分化、成熟。

上皮化生，然后萎缩，癌组织结构消失。

近年很多报道表明孕激素可能诱导细胞分化而获得明显治疗效果。

Kokka等分析一项成年女性激素治疗晚期或复发的子宫内膜癌结果，认为低剂量激素治疗可获得总生存期和无进展存活率（PFS）比高剂量激素治疗有益处，并认为在决定使用任何类型的激素治疗时应个体化。

5．卵巢癌

卵巢癌（主要指上皮性卵巢癌）作为女性常见的恶性肿瘤之一，它作为女性性腺起源的肿瘤，70％以上易发生于绝经期或绝经期后，这提示我们卵巢癌的发生、发展可能与女性性激素的变化有关，卵巢作为性激素的产生器官，又是性激素作用的靶器官，雌孕激素及其受体是如何影响卵巢癌的发生发展，对诊断及预后的影响等是目前研究热点之一。

目前对于卵巢癌的发病机制尚未明确，而激素依赖性肿瘤中，乳腺癌与子宫内膜癌的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）等测定的临床意义已被公认。

大量研究表明卵巢癌细胞拥有促性腺激素释放激素、促卵泡生成素、促黄体生成素、雌激素、孕激素受体，说明其可接受这些激素的刺激，确实也有在顽固复发性卵巢癌患者仅依靠相应的抗激素治疗出现完全缓解；

相应的内分泌治疗现已在逐渐开展并取得一定的疗效，内分泌治疗作为综合治疗的重要组成部分，可能是卵巢癌治疗中的一个突破。

6．肾癌carcinomaofkidney又称肾细胞癌

在人类肾癌患者常见一定的性功能紊乱，表现为睾丸萎缩，17酮固醇分泌增加，男性乳房女性化，女性多毛症等；

男性肾癌的发生率高于女性，男女患者的生存率不同；

已有证明，部分肾癌与体内激素失调有关；

动物实验表明，孕酮可抑制肿瘤的发生，大剂量孕酮、切除肾上腺或睾丸可抑制肿瘤的发生，这些现象表明肾癌可能与激素有明显的依赖性。

近年来的研究结果提示正常肾和肾癌组织中含有雄激素（AR）和孕激素受体（PR）；

对晚期肾癌的患者，激素（如用睾丸酮类）可减轻症状，延长生存期，这疗效可能与体内含有此类激素受体有关。

二．非激素依赖性肿瘤

起源于雌激素、孕激素靶组织的肿瘤缺乏ER及PR，就缺少激素依赖性，这类肿瘤缺乏激素受体，肿瘤的生长、分裂不受激素环境的影响，内分泌治疗通常无效，这类肿瘤称为非激素依赖性肿瘤，如肝癌、胃癌、肠癌、黑色素瘤等。

第3节激素类药物

⒈强的松片（Prednisone，去氢考的松）

　肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药。

具有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，抑制组织胺及其他毒性物质的形成和释放；

此外，具有抗肿瘤作用，机理未清。

主要用于急性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、晚期乳腺癌和前列腺癌，在联合化疗中，可改善患者一般情况，使胃纳转佳，有一定的保护骨髓的功能，减轻癌性发热等。

片剂：

５ｍｇ／片。

【剂量与用法】口服：

每片5mg成人开始1日2-3次一次1-3片。

或每日10～100mg，分次口服。

2．地塞米松（Dexamethasone，DXM）

作用同强的松，主要用于脑肿瘤，降低脑水肿。

每日用5－20mg，口服，静脉或肌注。

3．丙酸睾丸酮（TestosteroniPropionas）

为人工合成的雄激素，能抑制垂体后叶促性腺激素的分泌和促进白蛋白的合成。

对晚期肿瘤病人可改善症状、促进红细胞生成、改善血象、缓解疼痛，对晚期乳腺癌，尤其伴骨转移者有较好效果。

亦用于子宫肌瘤、卵巢癌、肾癌、多发性骨髓瘤等。

用法：

50－100mg／次，深部肌注，隔日或每周3次，连用2－3个月。

注意：

有以下情况者忌用：

①水钠潴留；

②男性化；

③局部硬结，疼痛；

④偶见SGPT升高；

⑤前列腺病及肝病。

4．己烯雌酚（Diethylstilbestrol，DES）

为人工合成，具有雌激素作用。

是通过反馈抑制垂体促性腺激素分泌，而抑制睾丸所产生的睾酮，使游离睾酮浓度下降。

临床主要用于前列腺癌及绝经期后的乳腺癌。

l～3mg／日（前列腺癌）；

l～15mg／日（乳腺癌），口服。

①胃肠道反应，水钠潴留，女性化，子宫出血；

②绝经期前乳腺癌。

前列腺癌宜用低剂量。

5．三苯氧胺（Tamoxifen，TAM，他莫昔芬）

为合成的非甾体类抗雌激素药，本品为抗肿瘤药，与雌二醇竞争结合肿瘤雌激素受体，从而抑制肿瘤生长。

治疗女性复发转移乳腺癌；

用作乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。

据报道每年有600万妇女在使用此药作乳腺癌的辅助治疗。

而且己用作乳腺癌高危人群的预防。

TAM作二线治疗复发卵巢癌,客观有效率13%。

用法：

常规用量为20mg／日，分2次服，连服至少3～5年。

6．托瑞米芬（Toremifene，TOR）

是继他莫昔芬后用于乳腺癌的雌激素受体调节剂。

适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。

推荐剂量为每日一次，每次1片（60毫克）。

肾功能不全患者不需调整剂量。

但肝功能损害者应谨慎服用托瑞米芬。

7．氟维司群（Faslodex）

本品是一类新的ER抑制剂－ER下调剂类乳腺癌治疗药物。

由于在许多乳腺癌患者中均发现有ER，且这些肿瘤的生长受到雌激素的刺激，因此目前治疗乳腺癌的主要方法是减少雌激素的浓度。

本品可与ER竞争性结合，其亲和力可与雌二醇相比。

本品还可阻断ER，抑制其与雌激素的结合，并激发受体发生形态改变，降低ER浓度从而使肿瘤细胞受到损害。

这种通过ER的作用与Ki67的减少有关，而后者是一种细胞增生标志物。

适应症抗雌激素疗法治疗无效、病情进展、雌激素受体（ER）呈阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌治疗。

用法用量肌注一月一次，每次250mg，可单次注射（1次5ml）或分2次注射（1次2.5ml），应缓慢注射。

最常见的为胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘、腹泻和腹痛），头痛、背痛、潮红和咽炎，注射部位反应多为轻微及一过性疼痛和炎症。

8．来曲唑（Letrozole，Femara）

是一种合成的第三代高选择性芳香化酶抑制剂。

与AG相比，Letrozole体内活性强150－250倍，体外活性要强10000倍。

对绝经后复发转移乳癌，每日0.1－5mg剂量的Letrozole能使患者血中雌二醇、雌酮水平降低75－95％。

Letrozole治疗TAM失败的复发转移乳癌，每天Letrozole2.5mg,在缓解时间、总生存期方面优于AG,毒性较AG低。

Letrozole作为复发转移乳癌一线治疗效果优于TAM。

来曲唑,每天1片（2.5mg）,治疗33个月,有效率24%。

9．依西美坦片（速莱，阿诺新，Exemestane）

是一种不可逆的甾体芳香化酶抑制剂，结构与天然雄烯二酮底物相似。

女性绝经期后循环中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睾酮）转化而来。

通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。

依西美坦结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活（该作用也称"

自毁性抑制"

），从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。

在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。

通过抑制芳香化酶来剥夺雌激素是治疗绝经后妇女激素依赖型乳腺癌的一种有效和可选择的方法。

适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

用法：

一次一片（25mg），一日一次，饭后口服，轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。

10．氨基导眠能（Aminoglutethimide，AG，氨鲁米特）

是巴比妥类药物的衍生物，原为抗抽搐药。

因能抑制肾上腺皮质激素的合成，导致肾上腺功能不足，起到药物肾上腺切除的效果。

肾上腺本身不分泌雌激素，但AG有间接抑制雌激素的合成。

由于AG能加速糖皮质激素的代谢，如强的松的代谢，故使用AG合用氢化可的松。

AG主要用于绝经后或卵巢切除术后的晚期乳腺癌，有效率30％；

对有骨转移者效果较好，并有止痛作用。

250mg／次，每天2次，强的松片20mg／次，一天2次。

用AG2周

后无不良反应者，改为250mg／次，每天3－4次。

副反应有嗜睡、乏力、皮疹、食欲不振、恶心、呕吐等。

11．甲孕酮（安宫黄体酮、MedroxyProgesteroneacetate，乙酸甲羟孕酮，MPA）

是孕酮合成的激素，有显著的孕激素作用，是激素敏感性肿瘤的辅助治疗药物，对乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肾癌病人的治疗均有一定疗效。

大剂量MPA用于乳腺癌，尤其有骨和软组织转移者，有改善症状、缓解疼痛。

提高生活质量的效果，与抗癌药合用时有一定保护骨髓的作用。

剂量和用法：

通常口服量为500mg／日；

大剂量：

500－2000mg／日（im）或2000～5000mg／日（口服）。

如和化疗并用，从化疗前1周至1疗程后1周，30天为1疗程，可服2～3疗程后逐渐减量，改为维持用药。

有效者可长期服用。

偶见的副作用有：

体重增加或满月脸、震颤、恶心、呕吐、皮疹、血栓性静脉炎等。

12．甲地孕酮（MegestrolacetateMegace，MA，醋酸甲地孕酮，美可治）

甲地孕酮可作为速效避孕药，临床上常用的甲地孕酮产品多为醋酸甲地孕酮制剂，可用于治疗晚期乳腺癌，晚期子宫内膜癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌等激素依赖性肿瘤，有不错的疗效。

甲地孕酮可联合其他治疗方法治疗，服用甲地孕酮能提高食欲、增加体重。

可妥善控制癌症病人的厌食及恶液质，从而提高癌症患者的生活质量。

临床常用的甲地孕酮产品有宜利治、艾诺克和谊宁等。

160mg／日（乳腺癌）或40～320mg／日（子宫内膜癌），至少连服2个月，方能评价疗效。

13．地加瑞克注射剂Degarelix（Firmagon）：

用于治疗晚期前列腺癌。

本品系一促性腺激素释放激素（GnRH）受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放。

本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。

本品剂量规格：

degarelix80mg、120mg/瓶。

80mg瓶含甘露醇200mg，120mg瓶含甘露醇150mg。

首次开始240毫克，皮下注射，随后维持治疗：

80mg/月或160mg/月。

14．亮丙瑞林（利普安，Leuprolide）

适应症：

①子宫内膜异位症;

伴有月经过多、下腹痛、腰痛及贫血等的子宫肌瘤；

②绝经前乳腺癌，且雌激素受体阳性患者；

③前列腺癌；

中枢性性早熟症。

用法用量子宫内膜异位症：

通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75mg。

当患者体重低于50kg时，可以使用1.88mg的制剂。

初次给药应从月经周期的1～5日开始。

子宫肌瘤：

通常，成人每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林1.88mg。

但对于体重过重或子宫明显肿大的患者，应注射3.75mg。

前列腺癌、闭经前乳腺癌：

中枢性性早熟症：

通常，每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林30mg/kg，根据患者症状可增量至90mg/kg。

用于前列腺癌。

用法用量皮下注射，每次3.75mg，4周1