年产100吨克拉霉素中间体车间工艺设计毕业设计说明书Word文件下载.docx

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（1）化学名：

（2′,4″-O-双三甲基硅烷基）-红霉素A-9-[O-（1-乙氧基-1-甲乙基）]肟

（2）英文名：

（2′,4″-O-bis（trimethylsilyl））-erythromycinA-9-O-（1-ethoxy-1-

methylethyl）oxime

1.2.3化学结构、分子式及分子量

（1）化学结构：

（2）分子式：

[C48H94O14N2Si2]

（3）分子量：

979.44g/mol

（4）理化性质：

①外观：

白色结晶性粉末

②密度：

1.280g/cm3

③沸点：

838.422℃

④闪点：

460.861℃

1.3产品合成工艺路线的论证

对于红霉素中间体，其质量的好坏关系到原料药生产的收率和质量，而其质量的好坏不是检测出来的，是设计生产出来的。

为了找到符合经济、资源等条件，而且比较合理的工艺路线，要进行工艺论证。

作为大环内酯类常见的中间体，其生产工艺路线在国内外已经比较成熟。

红霉素A肟分子共有6个羟基、1个肟羟基和1个叔胺基的甲基化活性基团。

早起的文献报道，利用CBz来保护叔胺基，利用邻氯苄氯进行9位肟羟基的保护，这些方法的保护剂毒性较高、对环境不友好，且6-甲基化红霉素A收率较低，存在着诸多的副产物（多甲基化产物和其他单甲基化产物），提纯步骤复杂。

之后发展为通过烯丙基来保护9位的肟羟基，通过硅烷化来保护2′位的羟基、4″位的羟基，此法收率有所提高，但存在去保护基的步骤条件苛刻（如需要贵金属催化）等问题，而且由于空间效应，3′位的二甲胺基在甲基化的条件下难以转化为季铵盐。

于是，以硫氰酸红霉素肟为原料，与氨水的碱性环境中生成红霉素A肟分子，通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护9-肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应得到关键中间体（2′,4″-O-双三甲基硅烷基）-红霉素A-9-[O-（1-乙氧基-1-甲乙基）]肟（518-1）。

具体反应方程式如下：

本次设计是依据上述反应原理来进行的。

采用的工艺路线为：

以硫氰酸红霉素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反应后得到红霉素A肟，然后以红霉素A肟为原料，通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应，经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体（518-1）。

第2章工艺流程设计及工艺过程

2.1工艺概述

本设计的的生产工艺的操作方式采用的是间歇式操作，整个工艺总体上分为3个工段，分别为：

肟盐处理工段、518-1反应工段和后处理工段。

具体包括8个反应单元过程，分别为：

游离反应、萃取洗涤、冷却浓缩、醚化与硅烷化反应、分层萃取、浓缩与顶蒸、离心、干燥。

2.2工艺流程设计

2.2.1肟盐处理反应工段

（1）游离反应

①打开二氯甲烷中转罐（V0302）进料阀，把回收合格的二氯甲烷或大贮罐内的新二氯甲烷用泵打入中转罐（V0302），将中转罐中的二氯甲烷用泵打入反应釜（R0101）中。

②关闭中转罐进料阀、放料阀，关闭反应釜（R0101）上进料阀。

③然后打开反应釜人孔盖，投放肟盐，并搅拌，氨水高位罐（V0301）内用泵抽入600L氨水备用。

④然后打开氨水高位罐（V0301）的底部放料阀，把氨水放入反应釜（R0101）中，同时观察物料的溶解状况。

⑤搅拌30min，使物料全部溶解。

⑥停止搅拌，静置30min，分层。

有机层分入下面的中转罐中。

（2）萃取洗涤

①水层加入300L二氯甲烷，并搅拌，搅拌10min，静置30min后分层，有机层并入前面的有机层中。

②水层再加入300L二氯甲烷，并搅拌，搅拌10min，静置30min后分层，有机层并入前面的有机层中，水层排弃。

③用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜（R0102）中。

④转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。

⑤用泵再将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜（R0102）中。

⑥转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。

⑦用泵再将中转罐中的二氯甲烷打入反应釜（R0102）中。

⑧转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min，静置30min后分层，有机层放入下面的中转罐中，水层排放。

⑨萃取洗涤结束。

（3）浓缩冷却

①用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜（R0103），静置30min后用氮气压入浓缩釜（R0103）中。

②转料毕，关闭进料阀和排空阀，打开二氯甲烷蒸出阀门和接收罐排空阀。

③开始升温，常压蒸馏；

控制浓缩釜内温在40.0-41.0℃之间进行蒸馏，同时控制热水温度在65℃。

④当蒸至有物料析出时，停止蒸馏，取样检测水分（水分≤0.1％），如不合格，适当补加新鲜的二氯甲烷，然后继续蒸馏直到水分≤0.1％。

⑤蒸馏结束补加水分≤0.1％的二氯甲烷分散，再测水分≤0.1％。

⑥水分合格后，用氮气压入反应釜。

2.2.2518-1反应工段

（1）醚化和硅烷化

①夹套蒸汽烘釜（R0104），烘至釜内温度70.0℃后关闭锅底阀，继续加热至釜内温度超过100.0℃，视釜内至干时停止加热，冷却至50.0-60.0℃时即应盖住投料盖，单留放空阀，并用氮气保护。

②反应釜烘好后，打开反应釜（R0104）进料阀，接受肟盐处理物，待接受完毕。

关闭进料阀，打开投料盖取样检测（水分≤0.1％）。

如遇水分＞0.1％，用热水带水至水分≤0.1％以下，再补二氯甲烷至反应量。

③打开盐水进出阀降温度，降温度至15.0℃时，打开投料盖压去夹套盐水，快速投入80kg吡啶盐酸盐。

④搅拌10min后，再加入75kg2-乙氧基丙烯。

⑤夹套热水升温，当釜内温度升温至20.0℃时，控制夹套热水进出阀，让釜内温度控制在20.0-25.0℃，待物料澄清后计时保温30min。

⑥保温毕，打开投料盖，投入咪唑82kg，搅拌反应60min。

⑦盐水降温至14.0-15.0℃时，开始均匀而缓慢的滴加87kg三甲基氯硅烷，控制釜内温度15.0-20.0℃之间，约60min滴加完毕。

⑧滴毕，压掉夹套盐水，开热水阀升温，控制釜内温度25.0-28.0℃，搅拌30min保温。

⑨保温毕，关闭回流阀，加入饮用水250L，搅拌15min，静置30min分层。

⑩用氮气将釜内料液压至萃取釜（R0105），上层水溶液放入中转罐。

上层咪唑水溶液放入中转罐，结束后，反应釜关底阀，加入700L饮用水清洗反应釜，清洗后压入萃取釜。

（2）分层萃取

①5N碱液（50kgNaOH/200kg饮用水）配制好后打入高位槽（V0305）中。

②降温至萃取釜（R0105）内温度为10.0-15.0℃时，缓慢而均匀加入已配制好的5N碱液（控制釜内温度10.0-15.0℃），打开投料盖测pH值，碱液用量以料液pH值为9.5-9.7为终点，pH调毕，搅拌5min，静置半小时，复测pH（pH值应为9.5-9.7），分层。

③打开缸底阀，将下层料层用氮气压入中转釜，将釜内乳化层及上层用回收的400L二氯甲烷萃取，搅拌10min，静置20min,分层。

将下层有机层连乳化层一起压入中转釜，压入完毕关掉中转釜进料阀，打开萃取釜底阀，将上层水排如废水沟。

④中转釜的有机层再加入700L饮用水，搅拌10min，测pH（pH值应为9.0-9.5），静置30min,分层，有机层转入萃取釜（R0106），水层排放。

⑤将配制好的盐水用泵输送进入萃取釜1200L，搅拌5min后，静置30min，分层，用氮气把萃取釜的有机层物料压入中转釜，测水层pH（pH值应为9.0-9.5），水层弃去。

⑥有机层再用已配好的盐水1200L打入中转釜洗涤、搅拌5min,静置30min分层，将下层有机层和乳化层用氮气压入萃取釜，压毕，测水层pH≤8，将上层水层排入废水沟，萃取釜的有机层静置45min后，用氮气压入中转釜。

2.2.3后处理工段

（1）浓缩与顶蒸

①料液转移完毕，浓缩釜（R0107）改为夹套热水升温常压蒸馏状态，常压蒸出二氯甲烷，到储罐（V0309和V0310）浓缩至釜内温度50.0℃料液绸厚时，调整相关阀门和真空泵，改为减压蒸馏，蒸出的二氯甲烷放入到储罐（V0310和V0311），直至釜内固体料析出继续减压蒸馏1小时，取样送检518-1含量。

②取样毕，在每个浓缩釜中加入50L甲苯顶蒸至无馏分，蒸出的甲苯用氮气压入甲苯回收洗涤釜，控制釜内温度不超过60.0℃，得到粗品。

（2）离心

当温度最终降至20℃时，将浓缩料液出料于离心机，加入适量的水进行多次洗涤，离心得到的母液在母液沉降池沉降后，用离心机将其抽至母液沉降罐沉降后将上层清液吸去，洗涤至pH值为7.0，检测水分≤10%时送入烘箱干燥。

（3）干燥

将检测符合标准的物料送入烘箱，经水分、杂质检测合格后得到克拉霉素中间体成品，送至仓库储存。

2.3工艺流程框图

2.3.1肟盐处理反应工段工艺流程框图

图2-1肟盐处理反应工段工艺流程框图

2.3.2518-1反应工段和后处理工段反应流程图

图2-2518-1反应工段和后处理工段反应流程图

第3章物料衡算

3.1概述

在初步确定的工艺流程后，从定性估计转入定量计算。

通过对工艺流程中各部分重要生产工段详细的物料衡算，得到原料、辅料、产品及中间损失相关量的关系，从而计算出进入与离开每一过程或设备的各种物料数量、组成，以及各组分的比例。

车间物料衡算的结果是车间能量衡算、设备选型、确定原材料消耗定额、精化管道设计等各种计算项目的依据。

对于已经投产的生产车间，通过物料衡算可以寻找出生产中的薄弱环节，为改进生产、完善管理提供可靠的依据，并可以作为检查原料利用率及三废处理完善程度的一种手段。

3.2物料衡算的原理

物料衡算的理论依据是质量守恒定律。

对任何一个体系，物料平衡关系式可表示为：

输入的物料量-输出的物料量-反应消耗的物料量+反应生成的物料量=积累的物料量。

3.3物料衡算的基准与任务

3.3.1衡算基准

设计物料衡算的时间基准是天，质量基准是kg。

3.3.2设计任务

（1）设计任务：

年产100吨克拉霉素中间体518-1车间工艺设计

（2）工作日：

330天/年，1天2批

（3）产品净含量：

99%

（4）含水量：

0.5%

（5）则每天的净产量为：

克拉霉素中间体的日净产量

3.4各步骤收率

（1）肟盐处理工段各步骤收率

所以肟盐处理工段收率为：

0.95×

0.99×

0.99=0.93=93%

（2）518-1反应工段各步骤收率

0.99=0.94=94%

（3）后处理工段各步骤收率

0.98=0.97=97%

表3-1各反应单元收率和总收率一览表

反应工段

反应单元

各反应单元收率

各反应工段收率

总收率

肟盐处理

游离反应

95%

93%

85%

萃取洗涤

99%

冷却浓缩

518-1

醚化与硅烷化

94%

后处理

萃取干燥

蒸馏浓缩

98%

离心

干燥

综上所述，得总收率=0.93×

0.94×

0.97=0.86=85%，所以理论克拉霉素中间体日产量为300/85%=352.94。

3.5各反应单元

3.5.1游离反应

化学方程式：

化学名称：

硫氰酸红霉素肟

红霉素A肟

分子量：

808.03

748.94

（1）进料量

【计算过程】

以硫氰酸红霉素肟的量计算基准,则每天所需纯硫氰酸红霉素肟的投料量

硫氰酸红霉素肟化学纯量：

99%硫氰酸红霉素肟的粗投料量：

291.17/99%=293.94

其中杂质含量：

293.94×

1%=2.94

氨水化学纯量：

281.27×

35.05/808.03=12.63

20%氨水的粗投料量：

12.63/20%=63.15

其中水含量：

63.15×

80%=50.52

二氯甲烷化学纯量:

1000×

99.9%=999

99.9%二氯甲烷的粗投料量：

1500L

1500×

0.1%=1.5

表3-2游离反应原料投料比一览表

物料名称

规格和纯度

分子量（g/mol）

投粗料量（kg）

化学纯量（kg）

水或杂质

含量（kg）

硫氰酸红霉素肟

原料，99%

808.03

293.94

291.17

2.77

氨水

工业级，20%

35.05

63.15

12.63

50.52

二氯甲烷

工业级，99.9%

84.93

1500

1498.5

1.50

总计

——

1857.09

1802.30

54.79

（2）出料量

①反应生成的物料

红霉素肟的量：

理论纯产量：

291.17×

748.94×

/808.03=269.88

实际纯产量：

269.88×

95%=256.39

硫氰酸铵的量：

76.12×

/808.03=27.43

生成水的量：

18.02×

/808.03=6.49

②未反应完的物料

硫氰酸红霉素肟的量：

291.17－256.39×

808.03/748.94=14.55

氨水的量：

（12.63－256.39×

35.05/748.94）+50.52=51.15

③水杂质总量

6.49

其他水杂质量：

2.77+1.50=4.27

水杂质总量：

6.49+4.27=10.76

④二氯甲烷的量：

97%=1455.00

表3-3游离反应进出物料衡算一览表

操作过程

质量（kg）

质量百分比（%）

密度（kg/L）

体积（L）

进料

15.26

1.28

227.48

3.31

0.88

71.76

78.55

1.33

1126.69

水杂质

2.87

1.00

1907.61

100.00

1480.72

出料

红霉素肟

256.39

14.12

200.30

1455.00

80.15

1098.11

14.55

0.80

11.37

氨

51.15

2.82

58.13

硫氰酸铵

27.43

1.51

1.31

21.02

10.76

0.59

1815.28

1395.48

3.5.2萃取洗涤

说明：

①萃取洗涤工序的进料量主要为游离反应工序的出料量。

②进料时将硫氰酸铵、氨水、硫氰酸红霉素肟合并至水杂质中。

①红霉素肟的量：

②水杂质总量

0.63

其中水杂质的量：

61.28

27.43+14.55+0.63+61.28=103.89

③二氯甲烷的量

加入二氯甲烷的量：

300L

游离反应后二氯甲烷的量：

二氯甲烷总量：

300×

1.33+1455.00=1854

加入水的量：

水的总量15000×

1.00=1500

①有机层

256.39×

99%=253.83

湿料红霉素肟中水的含量：

0.5%=1.28

二氯甲烷的量：

1854×

97%=1798.38

②水层（水杂质）

饮用水的量：

3000

27.43+14.55+0.63+61.28+3000=3103.89

表3-4萃取洗涤的物料衡算一览表

4.92

1854.00

35.56

399.25

103.89

1.99

饮用水

3000.00

57.53

5214.28

4573.93

253.83

198.30

1798.38

34.87

1357.27

3103.89

60.18

5157.38

4535.95

3.5.3冷却浓缩

（1）总物料平衡：

F1+F2=F3+F4

（2）各组分平衡：

红霉素肟253.83（F2）×

99%=251.29（F3）

二氯甲烷397.50（F1）+1798.38（F2）=X（F4）

水0.04（F1）+1.28（F2）=0.25（F3）+Y（F4）

综合上述方程式可求得：

冷凝后二氯甲烷物料（F4）中二氯甲烷的量X（F4）=2195.88；

水的含量Y（F4）=1.07。

表3-5浓缩工序的物料衡算一览表

10.36

73.37

含水量，水

0.05

新加二氯甲烷

397.50

16.22

300.00

2450.99

1856.81

251.29

10.27

196.32

2195.88

89.73

1657.27

2447.17

1853.59

3.5.4醚化和硅烷化

790.01

790.01

979.44

在以红霉素肟的量为计算基准的基础上，根据投料比及物料的规格算出其余各物料的投料量。

浙江工业大学曾对“红霉素肟的醚化保护过程”进行研究，表明当催化剂吡啶盐酸盐的摩尔量为红霉素肟的1.5倍时，反应得到的产品纯度和收率均较高，目前这项工艺已被国内许多药厂运用于实际生产之中。

红霉素肟化学纯量：

251.29

99%红霉素肟的粗投料量：

251.29/99%=253.83

253.83-251.29=2.54

二氯甲烷化学纯量：

397.50×

99.95%=397.30

二氯甲烷的粗投料量：

397.50-397.30=0.20

2-乙氧基丙烯化学纯量：

251.29×

1.5×

86.13/748.94=28.90

99.5%2-乙氧基丙烯的粗投料量：

28.90/99.5%=29.05

29.05-28.90=0.15