Meta分析-入门篇剖析.ppt

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Meta分析-入门篇,内容,Systematicreview（SR）,“Asummaryofthemedicalliteraturethatusesexplicitmethodstoperformathoroughliteraturesearchandcriticalappraisalofindividualstudiesandthatusesappropriatestatisticaltechniquestocombinethesevalidstudies.”-DavidSackett等2000,系统评价,是一种全新的文献综合方法，针对某一具体临床问题，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。

目前被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。

5,回答各类临床问题的证据“金字塔”,系统评价的种类,1.按临床问题分：

病因、诊断性试验、治疗、预后、卫生经济学等；2.按研究设计方案分：

试验性：

RCT等观察性：

队列研究、病例对照研究等；3.按综合方法分：

定量综合定性综合4.按纳入原始研究类型分：

回顾性、前瞻性、累积性、单个病例资料等。

7,7,Cochrane协作网,Cochrane协作网：

提供最佳证据的国际协作组织,主要作用：

为临床实践提供高质量的最佳证据，促进循证实践。

目的：

通过制作、保存、传播和不断更新医疗卫生领域防治措施的系统评价，提高医疗保健干预措施的效率，帮助人们制定遵循证据的医疗决策。

主要产品：

Cochrane图书馆,Cochrane系统评价是循证医学实践中最高质量的证据，是评价干预措施效果的最好的资源。

8,8,TheCochraneCollaboration,9,9,ChineseEvidence-based/CochraneCenter,Meta-分析的概念,Meta-分析由Beecher于l995年最先提出，Glass1976年首次命名。

目前存在广义和狭义两种概念：

（1）广义当系统评价用定量合成的方法对资料进行了统计学处理时称为Meta-分析。

故Meta-分析是系统评价的一种，是一种研究过程。

（2）狭义认为只是一种定量合成的统计处理方法。

目前多认为Meta-分析是系统评价的一种类型，但系统评价不一定都是Meta-分析，可以是定量的，也可以是定性的。

系统评价与Meta分析的关系,Meta分析是系统评价的一种类型Meta分析是系统评价进行定量合成的统计方法,11,Metaanalysis,Systematicreview,Review,系统评价与Meta分析的关系,系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（Meta分析）是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性Meta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统评价称为定量系统评价如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价,Meta分析原理,将多个同类研究结果进行合并与汇总，能从统计学角度达到增大样本含量，提高检验效能的目的。

尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时，采用Meta分析可得到更加接近真实情况的综合分析结果。

Meta-分析不是一个简单的统计方法，它是集数据收集和相关信息处理为一体的一系列分析和统计过程。

它包括提出研究问题、制定纳入排除标准、检索相关文献、汇总基本信息、综合分析并报告结果等系统性研究过程。

Meta-分析最大的优点是通过综合各原始文献的研究结果，增大了研究的样本量，从而增加了研究结果的把握度，并可解决各单项研究结果不一致的问题。

Meta分析的功能,定量综合对同一问题提供系统的、可重复的、客观的综合方法通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值回答原各研究未提出的问题,16,Numberofpublications,Year,NumberofMetaAnalysisPublicationsbyYear,1、提出问题，确定研究目的（选题）2、检索相关文献3、文献评价4、收集数据5、对每个研究的特点等情况进行汇总描述6、确定综合分析效应值的种类及统计分析计划7、描述纳入研究的结果及其特征8、异质性检验（heterogeneitytest）9、计算合并效应量10、敏感性分析,Meta分析的基本步骤,选题,选题的宗旨:

一个好的选题应立足于专业实际并具有一定的指导价值。

meta分析十分适用于针对同一主题的RCT（临床随机化对照试验）的综合分析，因为这类试验严格遵循随机化原则，处理组和对照组之间可比性好，综合分析的结果较为可靠近年来，meta分析也广泛应用于非试验研究上，如病例对照研究和队列研究,选题的注意事项,有明确的效应指标,研究设计方案-PICO格式,P,I,C,O,研究对象Participant/patient,干预或暴露intervention,比较comparison,评价的结局outcome,例：

静脉注射硫酸镁（干预措施）是否能降低急性心肌梗死患者（研究对象）的短期死亡率（研究结果）？

-随机对照试验（设计方案）系统评价,21,21,举例：

一位65岁的男性病人，右侧肢体无力伴言语不清20小时入院，急诊CT排除了颅内出血。

有高血压史10年。

医生诊断为脑卒中。

是否应该使用抗凝治疗？

两个疑问：

1.抗凝剂对脑卒中病人有效吗？

2.抗凝剂与不用抗凝剂相比能降低缺血性脑卒中病人远期死亡或残疾的风险吗？

如何构建临床问题？

22,22,问题1.抗凝剂对脑卒中病人有效吗？

缺少对照措施缺少临床结局未说明是哪类脑卒中,构建不好的问题,问题2.抗凝剂与不用抗凝剂相比能降低缺血性脑卒中病人远期死亡或残疾的风险吗？

构建良好的问题,如何构建临床问题？

2.入选文献的质量评价,对文献质量进行评价的意义1.用于解释研究结果间的差异性（异质性）；2.用于敏感性分析；3.作为研究结果统计学分析时赋予权重的根据，即结果越精确（可信期间越窄）或质量高的赋予较大权重,用于评价文献质量的方法很多，大多是针对某一特定研究类型而设计。

如目前用于临床试验文献质量评价的量表不少于25种，其中Consort声明、Jadad标准、Delphi清单和Chalmers量表应用较多。

RCT质量评价的Jadad量表,随机化方法盲法失访与退出,恰当（2分）不清楚（1分）不恰当（0分）恰当（2分）不清楚（1分）非盲法（0分）报告具体数量与理由（1分）未报告（0分）,记分为15分（1或2分：

低质量，35分：

高质量）,重要性：

Meta分析重要的环节目的：

检查各个独立研究的结果是否具有可合并性，确定“差异”的原因Meta-分析前先做异质性分析；一般说来，异质性资料不能合并；如合并分析显示异质性时，仔细分析异质性原因和来源；无异质性资料合并采用固定效应模型；有异质性资料合并采用随机效应模型。

异质性检验（heterogeneitytest）,异质性的来源引起异质性的原因很多，归结起来主要与研究设计和实施方法不统一有关。

例如：

1、设计质量上的差异2、干预措施施加方法的差异3、测定结局的方法与时间不统一4、研究对象纳入、排除标准有差异5、统计模式或分析方法上的差异,异质性检验的方法1、Q统计量检验法

（1）建立无效假设H0:

1=2=3=k（即纳入研究的效应量均相同）

（2）计算统计量Q值,式中：

Wi为第i个研究的权重值；Ti为第i个研究的效应量；为所有研究的平均效应量；,异质性检验（又称同质性检验）,目前常用的是Q检验Q检验，P值为定性分析，只能说有无异质性，不能说异质性大小。

检验结果为P0.10时，多个研究具有同质性可选择固定效应模型（fixedeffectmodel）若结果为P0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型（randomeffectmodel）,异质性分析,I2：

异质性的定量分析I2值从0%至100%，0%时无异质性，I2值越大，异质性越大；一般说来，用I2=25%，或50%，或75%将异质性划分为低，中，高；小于70可接受，超过70则建议分开描述，不合并。

I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。

33,Heterogeneitytest,通过森林图,异质性的识别：

各研究的可信区间重叠越多，同质性越好,34,Heterogeneitytest,各研究的可信区间重叠越少，异质性越明显，不重叠者异质性有差异,通过森林图,异质性的识别：

异质性的处理1、进行亚组分析根据导致异质性的主要矛盾，将纳入分析的所有研究分为不同亚组，然后对各亚组结果进行分析、讨论，探讨有关因素对总效应值影响的有无及程度。

2、进行敏感性分析将严重影响异质性的异常项排除，然后重新进行Meta-分析，并将结果与排除前进行比较，探讨该异常项对总效应的影响及程度。

3、利用随机效应模型估计合并效应量的分析当异质性不明显时，采用随机效应模型估计合并效应量，结果较可靠。

4、采用Meta回归及混合效应模型进行效应量的分析这样可有效控制混杂因素的影响，得到多种因素共同作用下的合并效应量。

5、放弃Meta-分析当资料异质性过大，则应放弃Meta-分析，改为对资料做描述性评价。

Meta分析中异质性资料处理的方法,37,阳性结果更易被发表研究者可能终止阴性结果或结果模糊的研究偏向于研究组的错误设计阴性结果发表延迟不容易发表成英文文献,产生原因：

发表偏倚（Publicationbias）,38,发表偏倚（Publicationbias）,偏倚的识别,漏斗图分析（funnelplots）计算失效安全数（fail-safenumber，Nfs）,39,识别发表偏倚,漏斗图分析（funnelplots）：

相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无。

如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在。

针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（TangTL,1999）,如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在（见右图）,样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内,样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内,41,Ourmeta-analysisfunnelplotsappearslightlyasymmetrical.Therefore,inevaluatingourfunnelplots,wecanreportonlythattheremaybepublicationbias,whichisdifficulttoquantify.,样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内,样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内,！

42,识别发表偏倚,失安全数（fail-safenumber，Nfs）：

Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转。

用途：

估计发表偏倚的程度P为0.05和0.01时计算公式如下,意义：

失安全数越大,说明Meta分析的结果越稳定,结论被推翻的可能性越小,43,好的Meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响,发表偏倚解决方法,44,Meta分析的结果森林图,森林图：

由多个原始文献的效应量及其95CI绘制而成，横坐标为效应量尺度，以0或1为中心，纵坐标为原始文献的标号，按一定顺序，将各个研究的结果依次绘制到图上。

主要用于描述每个研究的结果及其特征，以及展示研究结果的差异情况。

45,一条短横线代表一个试验结果的可信区间（CI）中线代表OR=1（WMD或SMD=0）最下方的棱型符号代表所纳入试验的综合结果短横线/棱型符号与中线接触或相交示差异无统计学意义。

对不利结局，短横线在中线左边示有效，在右边示无效，对有利结局则相反。

森林图,46,无效应线（OR=1）,一条短横线代表一个试验结果的可信区间（CI）,研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,原始文献的编号,效应量尺度,所有纳入研究的综合结果,由于这8篇试验结果存在异质性（p=0.004），因此采用了随机效应模型分析。

随机效应模型分析显示，SMD值=0.73，95%CI（1.11,0.36），p=0.0001，说明阿斯匹林可以改善T2DM患者的血糖控制。

Meta分析结果,1阿司匹林治疗T2DM的疗效,图1阿司匹林治疗T2DM疗效的Meta分析Figure1TheMeta-analysisofaspirintreatmentforT2DM,有3篇研究报道了阿斯匹林治疗T2DM并发心血管病变的疗效，由于试验结果不存在异质性（p=0.10），因此采用了固定效应模型分析。

固定效应模型分析显示，RR值=0.81，95%CI（0.68，0.98），p=0.03，说明阿斯匹林可以减少T2DM患者心血管终点事件的发生。

2阿斯匹林治疗T2DM并发心血管病变的疗效,Meta分析结果,图2阿司匹林治疗T2DM并发心血管病变疗效的Meta分析Figure2TheMeta-analysisofaspirintreatmentforcardiovascularcomplicationofT2DM,3阿斯匹林治疗T2DM并发视网膜病变的疗效有4篇文章报道了阿斯匹林治疗T2DM并发视网膜病变的疗效，由于试验结果不存在异质性（p=0.52），因此采用了固定效应模型分析。

固定效应模型分析显示，RR值=1.02，95%CI（0.95，1.07），p=0.54，说明阿斯匹林既没有改善T2DM患者视网膜病变，也没有增加T2DM患者的眼底出血。

Meta分析结果,图3阿司匹林治疗T2DM并发视网膜病变疗效的Meta分析Figure3TheMeta-analysisofaspirintreatmentfortype2diabeticretinopathy,Meta分析的常用软件,ReviewManager（Revman）软件STATA软件CMA,ReviewManager（Revman）软件,该软件是Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件包含了Cochrane系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种meta分析功能，具有操作简单、结果直观的特点。

常用版本是4.2，目前最新版本是5.0。

该软件是免费软件，可以在Cochrane协作网的网站直接下载下载地址:

http:

/www.cochrane.org/software/revman.htm,STATA软件,该软件可完成二分类变量和连续性变量meta分析，也可以进行meta回归分析，还可以绘制meta分析的相关图型，如森林图（Forest）漏斗图Stata的meta分析功能比较全面、强大。

三大软件之比较,56,57,Meta的分析局限性,Meta分析能不能代替RCT？

Meta分析的结论仍有较高的假阳性率和假阴性率多数的Meta分析仅收集发表的资料（且主要是英文资料），而阴性结果的论文往往因得不到重视未能发表其它各种偏倚的影响。

危害：

低质量的Meta分析可能过分夸大治疗效应量或危险因素的关联强度，导致临床个体治疗与卫生决策的失误,Meta分析的局限性,目前，Meta分析的统计方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和不同的临床设计方案的需要，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta分析方法。

正确应用Meta分析，既不能扩大Meta分析的作用，也不能否定Meta分析的用途。

所得Meta分析结果的解释，应结合所收集文献的质量和专业知识作出尽可能公正、客观的解释。

Meta分析的争论,支持方的争论：

1.对固定与随机效应模型的争论2.权重的不同计算方法。

反对方,随机效应模型结论更保守,乱炖,目前发表的系统综述和Meta分析存在的问题：

文献查全率不高没有列出被排除的试验病人的特征范围、诊断标准和治疗范围不明确对资料的可合并性的检验较差对潜在偏倚的控制和检测不足统计分析不规范缺少对原始研究的质量评价，未改变方法进行敏感度分析缺少对发表偏倚的检测缺少对结果应用价值的评估,61,61,谢谢！