医疗器械辐照灭菌过程验证浅析VER5.docx

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医疗器械辐照灭菌过程验证浅析VER5

医疗器械辐照灭菌过程验证浅析

天津哈娜好医材有限公司技术部黄涛

摘要：

辐照灭菌使用的辐射源主要是放射性同位素鈷－60产生的γ射线及加速器产生的高能电子束。

辐照灭菌是一种环保型灭菌方法：

它的灭菌工艺容易控制（只需要控制辐照剂量）；灭菌彻底、不存在环氧乙烷灭菌产生热对流和气体扩散问题；因为它是在常温下进行的，辐照灭菌方法适用于对热敏感的材料制品；可连续大规模生产；产品不会产生感生放射性且无任何污染。

下面根据自己在医疗器械产品辐照灭菌使用中的一些经验，浅谈一下辐照灭菌过程验证。

关键词灭菌辐照辐照灭菌灭菌验证医疗辐照

1引言

辐照灭菌法系指将灭菌产品置于适宜放射源辐射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。

本法最常用的为60Co-γ射线辐射灭菌。

医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。

采用辐照灭菌法灭菌的无菌产品其SAL应≤10-6。

γ射线辐射灭菌所控的参数主要是辐射剂量（指灭菌物品的吸收剂量）。

该剂量的制定应考虑灭菌物品的适应性及可能污染的微生物最大数量及最强抗辐射力，所使用的剂量事先应验证其有效性及安全性。

常用的辐射灭菌吸收剂量为15kGy及25kGy。

对最终产品、原料药、某些医疗器材应尽可能采用低辐射剂量灭菌。

灭菌前，应对被灭菌物品微生物污染的数量和抗辐射强度进行测定，以评价灭菌过程赋予该灭菌物品的无菌保证水平。

灭菌时，应采用适当的化学或物理方法对灭菌物品吸收的辐射剂量进行监控，以充分证实灭菌物品吸收的剂量是在规定的限度内。

如采用与灭菌物品一起被辐射的放射性剂量计，剂量计要置于规定的部位。

在初安装时剂量计应用标准源进行校正，并定期进行再校正。

2环氧乙烷灭菌法与辐照灭菌法比较

环氧乙烷灭菌方法是用化学物质的气体，对被灭菌物品进行灭菌，主要使用的化学物质是环氧乙烷。

它能较大批量生产，灭菌较彻底。

但是，这种方法的缺点有很多：

工艺参数多、控制较难；不能连续生产；包装材料必须是能透气的（又不能透菌）；在产品中有化学物质残留等。

特别值得指出的是，这些化学物质是致癌物质，尽管对残留量有明确的限值，但毕竟还是有残留，对人类健康造成威胁。

辐照灭菌的方法，使用的辐射源主要是放射性同位素鈷－60产生的γ射线及加速器产生的高能电子束。

这种方法是一种环保型灭菌方法：

它的灭菌工艺容易控制（只需要控制辐照剂量）；灭菌彻底、不存在热对流和气体扩散问题；因为它是在常温下进行的，方法实用于各种对热敏感的材料制品；可连续大规模生产；产品不会产生感生放射性且无任何污染。

以下（表格1）从工艺条件进行了比较分析，请大家参考分析。

表格1

工艺条件

               灭菌方法

  环氧乙烷法

辐照法

工艺参数

温度、湿度、浓度、时间、真空或加压

剂量

灭菌程度

产品压紧处会有残留微生物

彻底

后处理

应抽出残留环氧乙烷

不需要

毒性残留物

环氧乙烷及衍生的乙二醇、氯乙醇

无

无菌性检查

应每批抽样检查

不需要

检疫存放期

至少7天

不需要

解析问题

存在

不存在

包装材料

有特殊要求

条件较宽

生产状况

分批

连续或分批

污染环境

有

无

可靠性

较好

非常好

与产物的作用

羟乙基化

辐解产物（以材料而定）

现在依据辐照灭菌标准GB18280及ISO11137中要求同大家分析讨论一下辐照灭菌的验证，辐照灭菌的验证应考虑以下几点：

3产品族的建立

3.1产品族的划分，相同产品族内产品选择一个产品作为代表性产品进行辐照灭菌确认。

产品原材料组成相似同一产品族中不同产品，所使用的对辐照抗性最差的原材料对辐照的抗性应基本一致。

同种类不同规格的产品可归入同一产品族。

不同种类产品需归入同一产品族时应满足下列条件：

1构造相似或相近。

2在同一级别洁净车间组装、包装。

3产品使用的包装材料一致尺寸可以有差异。

4相同工序使用同类型的设备进行生产，同类型设备指自动、半自动或手工生产。

5应将产品族及该产品族内的产品清单记录在《灭菌产品族清单》中。

如果有新产品应根据条件1到条件3的标准对新产品进行评估并划分产品族并更新《灭菌产品族清单》。

3.2代表产品的选择应当在产品族内选取一个产品作为代表产品。

代表产品的选择应选取该产品族内具有最大平均生物负载及产品密度最大的产品。

如同一个产品不能满足以上两个需求可以选择具有最大平均生物负载的产品进行剂量确认选择密度最大的产品进行产品剂量分布确认。

3.3产品族的维护定期的对产品族进行有效性评估1）指定有资格的人员负责产品族的生物负载的评估维护，确定产品的生物负载是否稳定且在规定的生物负载规格之内。

2）评估的频率至少每年一次。

建议：

在建立产品族的第一年，评估的频率为每季度一次，如果产品族保持稳定，在建立产品族的第二年开始，评估的频率每年一次。

3）当发生产品或制造过程的变更时，根据具体发生的变更，对产品的生物负载进行评估，确认其是否发生变化，如果发生变化，此类变化能否被接受。

3.4产品族的风险当代表性产品的剂量设定与剂量审核失败时，所有产品族的产品都会受到影响，需要对产品族的所有产品都重新进行评估，找出原因，并采取相应措施。

因此产品的有效性维持的良好执行对于降低产品族风险至关重要。

4辐照验证依据

在进行辐照验证时，应证明产品在辐照前的初始污染菌的辐射抗性比与在选择的灭菌剂量下达到10-6SAL的最大抗性一致的微生物群小，先用10个样本单元在设定的验证剂量下辐照，达到10-2SAL条件下进行验证。

与该SAL相对应的剂量（验证剂量，VDmax）是与一定初始污染菌水平和相关的最大抗力所特有的，对特定的初始污染菌水平建立最大的抗力，由于标准抗力分布的各个抗力组成已经算出，后面的操作以标准中方法1为基础。

指定的最高抗力的SDR的组成影响达到10-6SAL用于表示产品上微生物的最大抗力，这就是验证方法所依据的基础。

5平均生物负载

对于平均生物负载为0.1-1000范围内的产品。

应用方法1平均生物负载的值等于或大于1.0的产品；应用VD25max方法适用平均生物负载在0.1-1000范围的产品；应用VD15max方法仅适用于平均生物负载在0.1-1.5范围的产品。

6样品份额的选取（SIP）

6.1对于平均生物负载≥1.0的产品，在切实可行的情况下，整个产品用于微生物测试；如果整个产品用于微生物测试；如果整个产品用于微生物测试不可行，则选择部分产品（SIP＜1.0）作为代替，精品份额的选择应尽可能大，同时符合微生物实验室实际操作。

对于平均生物负载≤0.9的产品，整个产品用于微生物测试，即SIP=1.0.

6.2对于生物负载均匀分布的产品，可以选产品的任一部分作为样品份额。

对于生物负载分布不均匀的产品，按比例选取样品份额。

如果不知道生物负载在产品上的分布情况，则选取在灭菌加工过程中最难杀灭微生物的产品部分作为样品份额。

样品份额的选取可以根据长度、质量、体积和表面积进行选取。

7应用平均生物负载方法1进行灭菌剂量审核应按下列四个步骤

7.1步骤1获得样品（SIP）从一个单独批中选择至少110个样品单元。

7.2步骤2测定平均初始污染菌测定至少10个样品的初始污染菌，并计算平均初始污染菌。

这些数据并不用于获得灭菌剂量审核中使用的验证剂量，这些用于过程检测和控制。

7.3步骤3实施验证剂量实验

7.3.1在验证剂量原始或后来建立的合适的剂量下辐照100个样品单元。

使用剂量计检测剂量，最高剂量不能超过验证剂量的10％。

如果计算的辐照样品的平均剂量少于验证剂量的90％，灭菌剂量审核应重做。

如果样品吸收剂量比验证剂量的90％少，并且实施无菌实验时，观察到的结果是可接受的，则验证实验不需重做。

7.3.2将已辐照的样品单元分别做无菌试验，使用原始剂量设定培养基和接种条件，并记录无菌试验的阳性个数。

7.4步骤4结果分析

7.4.1如果100个无菌试验的阳性个数不超过2个则验证可以接受。

如果100个无菌试验出现3或4个阳性，则立即增加灭菌剂量。

重新使用原始的灭菌剂量，重复灭菌剂量审核，再使用100个样本单元，用与原始剂量审核相同的验证剂量。

下列是重复审核的说明：

1）如果100个无菌试验的阳性个数不超过2个，并且环境及加工控制连同初始染菌的评估表明没有变化，可以继续使用原始的灭菌剂量。

2）如果100个无菌试验出现3个或更多的阳性个数，灭菌剂量应立即重新建立，继续使用增加的剂量，直至灭菌剂量重新建立。

3）如果100个无菌试验出现5或更多的阳性个数，灭菌剂量是不充足的；灭菌剂量应立即增加。

7.5、使用方法1建立灭菌剂量的增加，按以下4个步骤进行

7.5.1步骤1从失败的剂量审核中分析数据

7.5.1.1记录剂量审核中无菌试验的阳性个数，指定这个值为审核阳性数。

7.5.1.2确定剂量审核过程中测定的最高剂量，设定这个值为最大审核剂量。

7.5.2步骤2确定增量因子

7.5.2.1依据审核的阳性数，用等式1或等式2确定E值，如果审核的阳性数小于10，用等式1，

E＝最大审核剂量+2KGy【1】

如果审核的阳性数等于或大于9小于16，使用等式2

E＝最大审核剂量+4KGy【2】

7.5.2.2依据（E-1）的值，使用等式3或等式4计算增量因子，如果（E-1）的值小于10，使用等式3

增量因子＝2+0.2（E-1）【3】

如果（E-1）的值大于9小于16，使用等式4

增量因子＝0.4（E-1）【4】

如果【3】或【4】计算的值大于4.2KGy，设定增量因子＝4.2kGy

7.5.3步骤3计算校正剂量使用等式【5】计算校正剂量

校正剂量＝最大审核剂量+【log（审核阳性数）】（增量因子）【5】

7.5.4步骤4计算增加的灭菌剂量增加的灭菌剂量＝校正剂量+【log（SAL）-log（SIP）-2】（增量因子）

8使用方法VDmax审核灭菌剂量证明的过程

用方法VDmax实施灭菌剂量审核验证，SIP应该是剂量证明中所使用的。

灭菌剂量审核应按下列4步进行。

8.1步骤1获得样品从单独产品批中至少选择20个产品单元。

8.2步骤2测定初始污染菌测定至少10个样品单元并计算平均初始污染菌，样品的平均初始污染菌应用校正因子进行校正。

这些数据并不用于获得灭菌剂量审核中使用的验证剂量，这些用于过程检测和控制。

8.3步骤3实施验证剂量实验

8.3.1在VD15max或VD25max剂量下辐照10个样品单元，在原始证明实验中使用的任何样品都适用。

最高剂量不得超出VDmax加10％，如果辐照样品的最高剂量和最少剂量的算术平均值比VDmax值的90％少，则验证剂量实验要重做。

如果样品吸收剂量比VDmax值的90％少，并且无菌实验的结果是可接受的，则验证实验不需重做。

8.3.2将已照的样品单元分别做无菌试验，使用原始剂量设定培养基和接种条件，并记录无菌试验的阳性个数。

8.4步骤4结果分析

8.4.1如果10个无菌试验的阳性个数不超过1个则验证试验可以接受。

8.4.2如果10个无菌试验中有2个阳性，实施验证剂量证实试验。

8.4.3如果10个无菌试验中有3个或更多的阳性。

灭菌剂量应立即增加并且应使用另一种方法重新建立灭菌剂量。

8.5证实的灭菌剂量审核按照下列3个步骤

8.5.1步骤1获得样品从一个单独批次中选择至少10个样品单元。

8.5.2步骤2实施证实的验证剂量试验

8.5.2.1在VD15max或VD25max剂量下辐照10个样品单元，在原始证明实验中使用的任何样品都适用。

最高剂量不得超出VDmax加10％，如果辐照样品的最高剂量和最少剂量的算术平均值比VDmax值的90％少，则验证剂量实验要重做。

如果样品吸收剂量比VDmax值的90％少，并且无菌实验的结果是可接受的，则验证实验不需重做。

8.5.2.2将已照的样品单元分别做无菌试验，使用原始剂量设定培养基和接种条件，并记录无菌试验的阳性个数。

8.5.3步骤3结果分析

8.5.3.1如果10个无菌试验中没有阳性，从验证剂量实验和证实剂量实验中获得2个阳性实验的总量，就确定了灭菌剂量的适当性。

8.5.3.2如果10个无菌试验中出现任何数量的阳性数。

灭菌剂量应立即增加并重新增加。

8.6使用方法VD15max或VD25max证实灭菌剂量的增加

8.6.1VD25max灭菌剂量的增加，VD25max从ISO11137表11中获得剂量增加的值，对应的平均初始污染菌是按表11测得的。

如果平均初始污染菌在ISO11137表11没有给出，用最接近这个平均初始污染菌表中生物负载较大些的值，获得剂量的增加值，在等式【6】中用这个值计算25kGy的灭菌剂量的增量灭菌剂量。

增量灭菌剂量（kGy）＝25kGy+剂量增加值【6】

8.6.2VD15max从ISO11137表12中获得剂量增加的值，对应的平均初始污染菌是按表12测得的。

如果平均初始污染菌在ISO11137表12没有给出，用最接近这个平均初始污染菌表中生物负载较大些的值，获得剂量的增加值，在等式【7】中用这个值计算15kGy的灭菌剂量的增量灭菌剂量。

增量灭菌剂量（kGy）＝15kGy+剂量增加值【7】

辐照灭菌过程验证剂量设定就先阐述到这里，使用那种方法进行产品辐照，还要根据自身生产情况决定。

辐照剂量确认完成后，根据标准的要求每3个月进行一次剂量审核，钴源添补后也要进行剂量的审核和剂量分布验证。

以上是本人对辐照灭菌过程验证的一些工作体会，希望与其他同仁互相讨论研讨，提高辐照灭菌验证水平。

参考文献：

1、《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则》

2、GB18280-2007医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌

3、GB/T19633-2005《最终灭菌医疗器械的包装》

4、ISO11137:

2012医疗保健产品灭菌--辐射灭菌

5、ISO11737-1:

2006医用器材灭菌-微生物学方法第一部分

6、ISO11737-2:

2009医用器材灭菌-微生物学方法第二部分