药厂认证质量部培训教材.docx
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药厂认证质量部培训教材
质量部培训教材
第一章质量管理…………………………………………2
第一节质量管理的基本概念………………………2
第二节GMP对质量管理的要求……………………2
第二章中国药典…………………………………………5
第一节凡例…………………………………………5
第二节制剂通则……………………………………11
第三节一般检查法…………………………………14
第三章实验室基础………………………………………22
第一节实验室的安全技术知识……………………22
第二节玻璃仪器的洗涤方法………………………24
第三节常用容量玻璃仪器的检定…………………24
第四节分析天平的使用与称量……………………27
第五节误差…………………………………………31
中华人民共和国计量法……………………………………32
中华人民共和国计量法条文解释…………………………35
中华人民共和国计量法实施细则…………………………46
国务院关于在我国统一实行法定计量单位的命令………53
全面推行我国法定计量单位的意见………………………56
国务院关于发布《中华人民共和国强制检定的工作计量器具检定管理办法》的通知……………………………………58
第一章质量管理
第一节质量管理的基本概念
WHO的GMP认为药品生产企业的质量管理系指一个组织在贯彻执行质量方针中的管理职能（或称管理功能方式）。
质量管理的两大要素是指：
1、适当的质量系统或基础结构，包括组织机构、方法、程序和资源。
2、质量保证活动，即确保产品（或工作）达到预计质量要求所需的一系列活动总和。
在WHO的GMP及欧盟的GMP中第一单的内容皆为“质量管理”，主要是阐述质量保证（QA）、GMP和质量控制（QC）三者的关系及含义。
质量保证（QA）：
是指确保产品符合预定质量要求而作出的所有有组织、有计划活动的总和。
质量保证是个有广泛含义的概念，包含了GMP及其之外的因素组成。
GMP：
是质量保证的一部分，旨在确保企业的生产和控制活动能始终如一地获得符合产品质量标准的药品。
GMP主要涉及药品生产和质量控制两方面内容。
质量控制（QC）：
质量控制是GMP的一部分，它涉及取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品批准发放程序等方面内容。
质量控制的目的是确保进行所有必要的检验，所有物料或产品质量只有确认符合要求后方可使用或投入市场。
一般来说QA涵盖了GMP及QC，QC则是GMP的组成部分。
第二节GMP对质量管理的要求
一、制药企业的组织机械
药品生产企业应建立生产和质量管理机构。
各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。
药品生产企业组织机构的特点：
1、质量管理部门独立于生产及其它部门，置于一位具有资格和经验人员领导之下，对生产部门有一定的制约作用，而不是受生产部门支配。
2、质量管理部门职能得到了强化一般对传统组织机构中的技术部门职能进行分解，将其大部分职能设置在质量管理部门，使质量管理不在局限于化验室的操作，而是涉及产品质量的所有决定。
3、凡属于工程的设备、设施及动力所有问题都归属于工程部管理，工程部负责设备、设施的采购、维修、保养。
4、在组织机构中职责分工明确，每个岗位都有自己的岗位职责，一般实行一长负责制，如需设副职也不超过一人，避免出现问题推诿扯皮。
二、质量管理部门的主要职责
药品生产企业质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。
质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。
质量管理部门的主要职责为：
1、制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；
2、制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；
3、决定物料和中间产品的使用；
4、审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；
5、审核不合格品处理程序；
6、对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；
7、监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数；
8、评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；
9、制定质量管理和检验人员的职责。
三、质检系统的设施及要求
质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察室以及其它各类实验室应与药品生产区分开。
生物检定、微生物限度规定和放射性同位素检定要分室进行。
对有特殊要求的仪器仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。
实验动物房应与其它区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。
1、理化实验室；2、标准溶液配制及贮存；
3、普通仪器室；4、精密仪器室；
5、天平室；6、高温实验室；
7、留样观察室；8、中药标本室；
9、化学试剂库（含毒品柜）；10、无菌室、微生物限度检验室。
四、批记录审核及成品放行
药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容包括：
配料、称量过程中的复核情况，各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。
符合要求并有审核人员签字后方可放行。
批记录审核的先决条件是所有与本批产品相关的记录是否齐全，审核人员必须按批记录清单逐一检查，资料不全时，退回有关部门补充资料。
记录齐全时，则应检查：
1、所有生产和检验记录的标识（品名、批号、代号）是否一致；
2、原辅料、包装材料的代号、批号及配料量与配料要求是否一致；
3、生产过程是否遵循现行工艺规程和岗位SOP要求；
4、是否执行了相应在清洁和清洗操作；
5、生产记录是否齐全并经有关人员签字；
6、批产量是否进行物料平衡计算并在规定的限度内；
7、原辅材料中间产品、成品检验结果是否符合产品质量标准要求。
8、生产过程偏差是否记录并经过调查核实；
9、生产环境是否符合规定（对无菌产品尤为重要）。
根据各项检查情况，决定产品是否放行。
对于偏差较小，各种条件和参数都在受控限度内的产品判断为合格，予以放行；对于存在严重偏差，可能会影响产品判断为不合格，并对产生的原因进行调查，提出处理意见；对于不能马上判断合格或不合格的产品，应根据具体情况进行必要的试验或补充必要的材料，然后做出处理意见。
对于批记录审核合格的产品，要经授权人签署成品放行单或产品合格证。
五、不合格品处理程序
在药品生产过程中，不合格品主要包括：
1、物料在仓储接收过程中确认为不合格；
2、物料抽样检验结果不合格；
3、物料使用过程剔除部分；
4、不合格的中间产品；
5、灭菌、灯检、包装过程发现的不合格产品；
6、成品检验结果不合格；
7、库存不合格（如包装破损、变质、超过使用期限等）。
物料在接收过程中，通过外观检查发现的不合格品，如外包装破损、吸湿、变质、包装材料尺寸规格、材质、印刷质量不符合标准等，一般由仓库填写不合格品处理单，说明原因，报质量部门审核批准，做退货处理。
但对已印刷好的包装材料，应通知供应商确认后，原则上就地销毁，以免流失。
检验不合格的物料，一般按不合格品处理。
但特殊情况可以限制性使用，如无菌原料药仅是菌检项目不合格可做口服原料药使用，物料限制性使用必须履行严格的审批手续，经质量管理部门批准，并有相应记录。
生产过程中不合格中间产品，由车间会同有关人员调查原因提出处理措施，报质量管理部门审核批准。
在确认不影响最终产品质量的情况下可以进行返工或者回收处理，如确认可能影响产品质量，则应报废或销毁。
成品检验结果不合格，应由质量管理部门会同生产部门对生产过程进行追踪调查，查明原因，由质量管理部门提出处理意见，确认重新加工可以达到产品质量标准可以返工处理，否则应在质量管理部门的监督下进行销毁。
六、用户投诉与不良反应报告制度
企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。
对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。
对药品不良反应及药品出现重大质量问题应及时向当地药品监督管理部门报告。
1、用户投诉
用户投诉一般分产品质量诉和药品不良反应投诉。
药品生产企业应指定专门机构（一般为质量管理部门）或专人负责处理用户投诉，并建立用户投诉处理程序，做好投诉记录。
投诉记录主要包括：
投诉日期、投诉人名称、地址、联系方式、投诉内容（药品名称、批号、数量、出现的反应现象）、处理结果、回复日期、结案日期等。
投诉记录应编号归档保存。
对用户投诉应认真对待，从各个渠道转过来的用户投诉应统一交到主管人员手中，做好投诉记录，对投诉的内容要进行调查、分析、根据不同投诉内容采取不同的处理措施。
对于存在严重产品质量问题或发生严重药物不良反应，应按药品退货和收回程序紧急收回，并及时向当地药品监督管理部门报告。
2、药品不良反应报告制度
药品不良反应定义：
主要指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。
国家对药品不良反应实行逐级、定期报告制度，严重或罕见的药品不良反应须随时报告，必要时可以越级报告。
药品不良反应报告范围：
①上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品引起的所有可疑不良反应。
②上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。
③药品生产企业应按季度向所在地省药品不良反应监测专业机构集中报告对其中严重、罕见或新的药品不良反应的病例，须用有效方式快速报告，最迟不超过15个工作日。
七、物料平衡
规范定义：
产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。
物料平衡产品收率（合格率）计算有什么不同：
在药品生产过程中，产品（或中间产品）的合格产出数量与投入数量的比值称为收率（合格率）。
物料平衡是指生产过程中所有产出可见产品（或中间产品）及其它形式产出数量与初始物料投入数量的比值。
为什么要进行物料平衡计算：
收率（合格率）计算是为进行产品成本控制，提高产品产量，而物料平衡计算的主要目的则为了控制物料的误用或非正常流失，是避免差错的一项重要手段。
一般说不同批次收率结果可能会有一定差异，而物料平衡的结果应该是比较稳定的。
所以，药品生产企业对每批产品都应按产量和数量的物料平衡进行检查，如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。
第二章中国药典
第一节凡例
《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）是国家监督管理药品质量的法定技术标准。
“凡例”是解释和使用《中国药典》（一部）正确进行质量检定的基本指导原则，并把与正文、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。
“凡例”中的有关规定具有法定的约束力。
凡例和附录中采用“除另有规定外”这一修饰语，表示存在与凡例或附录有关规定未能概括的情况时，在正文各论中另作规定。
名称及编排
一、
正文品种中文名称按笔画数顺序排列，同笔画数的字按起笔笔形—︱八、﹁顺序排列；单列的炮制品及单味提取物、油脂等排在各该药材的后面；制剂中同一品种凡因规格不同需单列者，在其名称后加括号注明规格；附录按分类编码。
二、每一品种项下根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有：
（1）中文名称（必要时用括号加注副名），汉语拼音名与打丁名；
（2）来源；（3）处方；（4）制法；（5）性状；（6）鉴别；（7）检查；（8）浸出物；（9）含量测定；（10）性味与归经；（11）功能与主治；（12）用法与用量；（13）注意；（14）规格；（15）贮藏；（16）制剂等。
标准规定
三、药材的质量标准，一般按干品规定，特殊需鲜品者，同时规定鲜品的标准，并规定鲜品用法与用量。
四、药材原植（动）物的科名、植（动）物名、学名、药用部位（矿物药注明类、族、矿石名或岩石名、主要成分）及采收季节和产地加工等，均属各该药材的来源范畴。
药用部位一般系指除去非药用部分的商品药材。
采收（采挖等）和产地加工即对药用部位而言。
五、药材产地加工及炮制规定的干燥方法如下：
（1）烘干、晒干、阴干均可的，用“干燥”；
（2）不宜用较高温度烘干的，则用“晒干”或“低温干燥”（一般不超过60℃）；（3）烘干、晒干均不适宜的，用“阴干”或“晾干”；（4）少数药材需要短时间干燥，则用“曝晒”或“及时干燥”。
制剂中的干燥系指烘干，不宜高温烘干的用“低温干燥”。
六、同一名称有多种来源的药材，其性状有明显区别的均分别描述。
先重点描述一种，其他仅分述其区别点。
分写品种的标题，一般采用习用的药材名。
没有习用名称者，采用植（动）物名。
七、性状项下记载药品的外观、质地、横断面、臭、味、溶解度以及物理常数等。
（1）外观性状是对药品的色泽和外表的感官描述，如对药品的细度或色泽等需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。
（2）溶解度是药品的一种物理性质。
各品种项下选用的部分溶剂及其在该溶剂中的溶解性能，可供精制或制备液体时参考；对在特定溶剂中的溶解性能需作质量控制时，应在该品种检查项下另作具体规定。
药品的近似溶解度以下列名词表示：
极易溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶系指溶质1g（ml）能在溶剂1~不到10ml中溶解；
溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10~不到30ml中溶解；
略溶系指溶质1g（ml）能在溶剂30~不到100ml中溶解；
微溶系指溶质1g（ml）能在溶剂100~不到1000ml中溶解；
极微溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000~不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）能在溶剂不到10000ml中不能完全溶解；
试验法：
除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。
（3）物理常数包括相对密度、馏程、熔点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是检验药品质量的主要指标之一。
八、鉴别项下包括经验鉴别、显微鉴别和理化鉴别。
显微鉴别中的横切面、表面观及粉末鉴别，均指经过一定方法制备后的显微镜下观察的特征。
九、检查项下规定的各项系指药品在加工、生产和贮藏过程中可能含有并需要控制的物质，包括安全性、有效性、均一性与纯度要求四个方面。
各类制剂，除品种项下另有规定外，均应符合各制剂通则项下有关的各项规定。
十、药材未注明炮制要求的，均指生药材，应按附录药材炮制通则的净制项进行处理。
某些毒性较大或必须注明生用者，在药材炮制及制剂处方中的药材名前，加注“生”字，以免误用。
十一、药材性味与归经项下的规定，一般是按中医理论对该药材性能的概括。
十二、药材及制剂的功能与主治系以中医或民族医辩证施治的理论和复方配伍用药的经验为主所作的概括描述，并在临床实践的基础上适当增加了新用途，此项规定仅作为指导用药的参考。
十三、药材的用法，除别有规定外，均指水煎内服；用量系指成人一日常用剂量，必要时可根据需要酌情增减。
十四、注意项下所述的禁忌症和副作用，系指主要的禁忌和副作用。
属中医一般常规禁忌者从略。
十五、贮藏项下的规定系对药品贮藏与保管的基本要求，除矿物药应置干燥洁净处不作具体规定外，一般以下列名词表示：
避光系指法用不透光的容器包装，例如棕色容器、黑色包装材料包裹的无色透明或半透明容器；
密闭系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；
密封系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；
熔封或严封系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染；
阴凉处系指不超过20℃；
凉暗处系指避光并不超过20℃；
冷处系指2~10℃。
十六、制剂中使用的药材、辅料及附加剂等均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，应符合药品监督管理部门或省、自治区、直辖市的有关规定。
辅料品种与用量，应不影响用药安全有效，不干扰药典规定的检验方法。
化工原料作为药用必须制定药用标准，并需经国务院药品监督管理部门批准。
十七、制剂处方中的药材，均指净药材，注有炮制要求的药材，除另有规定外，应照本版药典该药材项下的方法炮制；制剂处方中规定的药量，系指净药材或炮制品粉碎后的药量。
十八、制剂中某些品种只写出部分药味，或未注明药量，有的制法从略。
检验方法和限度
十九、本版药典收载的药材及制剂，均应按规定的方法进行检验，如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。
二十、药品的含量（%），除另有注明者外均按重量计。
如规定上限为100%以上时，系指用本版药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度允许偏差，并非真实含量；如未规定上限时，系指不超过101.0%。
制剂中规定的含量限度范围，是根据该药味含量的多少、测定方法、生产过程和贮存期间可能产生的偏差或变化而制定的，生产中应按标示量100%投料。
二十一、标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值，规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。
试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，而后根据有效数字的修约规定进舍至规定有效位。
对照品、对照药材、标准品
二十二、对照品、对照药材、标准品系指用于鉴别、检查、含量测定的标准物质。
对照品（不包括包谱用的内标物质）、对照药材与标准品均由国务院药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。
对照品除另有规定外，匀按干燥品（或无水物）进行计算后使用，标准品按效价单位（或μg）计。
对照品、标准品的建立或变更其原有活性成分的含量，应与原对照品、标准品或国际标准品进行对比，并经过协作标定和一定的工作程序进行技术审定。
对照品、对照药材、标准品均应附有使用说明书、质量要求、使用期限和装量等。
计量
二十三、试验用的计量仪器均应符合国务院质量技术监督部门的规定。
二十四、本版药典采用的计量单位
（1）法定计量单位名称和符号含义如下：
长度米（m）分米（dm）厘米（cm）毫米（mm）微米（μm）纳米（nm）
体积升（L）毫升（ml）微升（μl）
质（重）量千克（kg）克（g）毫克（mg）微克（μg）
压力兆帕（MPa）千帕（kPa）帕（Pa）
动力黏度帕秒（Pa·s）
动力黏度平方毫米每秒（mm2/s）
波数厘米的倒数（cm-1）
密度千克每立方米（kg/m3）克每立方厘米（g/cm3）
放射性活度吉贝可（GBq）兆贝可（MBq）千贝可（kBq）贝可（Bq）
（2）本版药典使用的滴定液和试液的浓度，以mol/L（摩尔/升）表示者，其浓度要求精密标定的液定液用“×××滴定液（××mol/L）”表示，作其他用途不需精密标定其浓度时用“××mol/L×××溶液”表示，以示区别。
（3）温度以摄氏度（℃）表示
水浴温度除别有规定外，均指98~100℃；
热水系指70~80℃；
微温或温水系指40~50℃；
室温系指10~30℃；
冷水系指2~10℃；
冰浴系指2℃以下；
放冷系指放冷至室温。
（4）百分比用“%”符号表示，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20℃时容量的比例。
此外，根据需要可采用下列符号：
%（g/g）表示溶液100g中含有溶质若干克；
%（ml/ml）表示溶液100ml中含溶质若干毫升；
%（ml/g）表示溶液100g中含溶质若干毫升；
%（g/ml）表示溶液100ml中含溶质若干克。
（5）液体的滴系在20℃时，以1.0ml水为20滴进行换算。
（6）溶液后记录的“（1→10）”等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.01ml加溶剂使成10ml的溶液；未标明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物，品名间用半字线“-”隔开，其后括号内所示的“：
”符号，系指各液体混合时的容量比例。
（7）本版药典所用药筛，选用国家标准的R40/3系列，分等如下：
筛号筛孔内径（平均值）目号
一号筛2000μm±7μm10目
二号筛850μm±29μm24目
三号筛355μm±13μm50目
四号筛250μm±9.9μm65目
五号筛180μm±7.6μm80目
六号筛150μm±6.6μm100目
七号筛125μm±5.8μm120目
八号筛90μm±4.6μm150目
九号筛75μm±4.1μm200目
粉末分等如下：
最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；
粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；
中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；
细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；
最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；
极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末；
二十五、计算分子量以及换算因子等使用的原子量均按最新国际原子量表推荐的原子量。
精确度
二十六、本版药典规定取样量的准确度和试验的精密度
（1）试验中供试品与试药等“称量”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g”系指称取量可为0.06~0.14g；称取“2g”，系指称取量可为1.5~2.5g；称取“2.0g”系指称取量可为1.95~2.05g；称取“2.00g”，系指称取量可为1.995~2.005g。
“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求；“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。
取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的±10%。
（2）恒重，除别有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量。
干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在炽灼30分钟后进行。
（3）试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水，或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分，或溶剂）扣除。
（4）试验中的“空白试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。
（5）试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25℃±2℃为准。
试药、试液、指示剂
二十七、试验用的试药，除别有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。
试液、缓冲液、指示剂与指示液及滴定液等均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。
二十八、试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。
酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。
二十九、乙醇未指明浓度时，均系指95%（ml/ml）的乙醇。
三十、溶液的澄清度检查，除以水为溶剂可不标明外，对用酸、碱或有机溶剂将原料药制
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