病毒性肝炎现状及治疗进展.pptx

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病毒性肝炎现状及治疗进展,海南省人民医院感染科林锋,肝病流行病学情况,与世界范围及欧美国家的肝病流行病学情况对比显示：

中国HBV、HCV感染非常多，ALD和NAFLD的患者数或占全世界总数的1/3以上,Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:

2099-2108,我国肝病患者分布情况,Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:

2099-2108,NAFLD及ALD正逐渐成为我国慢性肝病的首要病因中国仍有9300万HBV携带者，其中至少3000万患者为慢性HBV感染单发或伴肝硬化和（或）HCC,慢乙肝自然史,YimHJ1,LokAS.Hepatology.2006Feb;43（2Suppl1）:

S173-81.JiaHorongKao.HepatolInt,2007:

415-430.,慢性HBV感染,慢性乙肝,非活动性携带者,2-6%HBeAg阳性乙肝8-10%HBeAg阴性乙肝,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,肝癌,死亡,慢乙肝治疗目标,从关注抑制病毒到临床结局的改善,短期RCT研究长期大规模队列研究,SuTH,KaoJH.ExpertRevGastroenterolHepatol.2015;9:

141-154.,“为帮助临床医生正确认识NAs治疗的长期性，合理选择抗病毒药物、系统监测其疗效和不良事件并长期随访其临床转归，提高我国CHB的诊治水平和整体卫生经济效益。

国内部分肝脏病学和感染病学专家根据国内外最新研究证据，经过认真讨论和反复修改，最终形成本文。

“,临床肝胆病杂志.2014,30（11）1099-1105,强效NA长期治疗有效维持病毒学应答率,随访时间（年）,1.ChangTT,etal.Hepatology2010;51:

1-92.GurelS,etal.APASL2015,abstract1880,oral.,TDF全球3期临床试验长期队列随访2,HBeAg阴性患者,ETV全球3期试验长期队列随访1,HBeAg阳性患者,真实世界研究验证ETV的长期疗效,1.LamperticoP,etal.AASLD2012,abstract366;2.ZoutendijkR,etal.Gut2013;62:

760-765;3.SetoWK,etal.JHepatol2013;54（S1）:

abstract772;4.YokosukaO,etal.JHepatol2010;52:

791-799;5.HouJ,etal.APASL2014,abstract245.,IQR，四分位数范围,CHB长期抗病毒治疗逆转纤维化/肝硬化数据,多个研究证实核苷酸类药物治疗可逆转肝纤维化/硬化，为核苷酸类药物可以改善慢乙肝患者的临床结局提供了清晰的证据,LokAS.NatRevGastroenterolHepatol.2013Apr;10（4）:

199-200.,ETV长期治疗CHB获得组织学改善（中位时间：

5.6年，n=57）,Knodell坏死性炎症评分,患者例数,基线,48周,长期,患者例数,Ishak纤维化评分,基线,48周,长期,ChangTT,etal.Hepatology.2010Sep;52（3）:

886-93.,TDF治疗5年的组织学结果第5年，348/641（54%）名患者进行组织学检查,患者比例（%）,Knodell评分,坏死性炎症评分,Ishak评分,纤维化评分,患者比例（%）,MarcellinP,etal.Lancet.2013Feb9;381（9865）:

468-75.,ETV与TDF均可逆转或缓解肝硬化失代偿,LiawYF,etal.Hepatology.2011Jan;53

（1）:

62-72.,患者比例（%）,MELD评分由基线下降的中位值,48周时的疗效指标,一项双盲研究入组112例CHB失代偿患者，随机分为TDF组（45例）、TDF和FTC联合治疗组（45例）及ETV组（22例），治疗48周,ETV可改善患者的肝硬化失代偿且抗病毒疗效优于ADV,LiawYF,etal.Hepatology.2011Jul;54

（1）:

91-100.,191例失代偿肝硬化患者应用ETV1mg/d或ADV10mg/治疗，疗程48周。

患者比例（%）,48周时各项指标变化,HBVDNA300拷贝/mL,ALT复常,P0.0001,CTP评分下降2,CTP评分改善,P=0.0425,MELD评分由基线变化均值,抗病毒治疗有助于改善肝硬化失代偿越早起始治疗效果越明显,CTP评分由基线的变化值,MELD评分由基线的变化值,*P0.05,早期治疗定义为肝硬化失代偿3个月内即开始抗病毒治疗，延迟治疗定义为失代偿3个月后才开始抗病毒治疗。

早期治疗,延迟治疗,治疗组,多中心、前瞻性队列研究，入组HBV新发肝硬化失代偿患者707例，284例未接受抗病毒治疗，423例接受治疗（58例既往已开始治疗，253例早期治疗，112例延迟治疗）。

未治疗组,JangJW,etal.Hepatology.2015Jun;61（6）:

1809-20.,肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,EstimatedcancerIncidence,Mortality,PrevalenceandDisability-adjustedlifeyears（DALYs）Worldwidein2008Availablefromhttp:

/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008,肝病三部曲,肝细胞癌,肝炎（主要为病毒性）,肝硬化,15%20%在5年内发展至,肝硬化患者的HCC年发病率约为3%-6%,MedClinNAm89（2005）371389NEnglJMed.1997Dec11;337（24）:

1733-45,HCCmaydevelopatanannualincidenceof3-6%incirrhosis,全球新证据，新进展：

长期抗病毒治疗降低HCC的发生,VIRGIL研究（n=372）6包含98例肝硬化患者中位随访时间20个月,台湾全境队列研究221595例接受NA治疗患者，随访3.46年21595例采用保肝药物治疗患者，随访5.24年,韩国研究5LAM治疗组872例患者，中位随访4.3年699例历史对照组，中位随访4年,1.Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2013,58（4）:

301A.2.WuCY,etal.Gastroenterology.2014Jul;147

（1）:

143-151.e5.3.WongGL,etal.Hepatology.2013Nov;58（5）:

1537-47.4.HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58

（1）:

98-107.5.EunJR,etal.JHepatol.2010Jul;53

（1）:

118-25.6.ZoutendijkR,etal.Gut.2013May;62（5）:

760-5.7.PapatheodoridisGV,etal.Gut.2011Aug;60（8）:

1109-16.8.KimWR,etalJHepatol;2013,58（Suppl1）S19.,台湾C-TEAM研究（n=1287）1666例接受ETV单药治疗患者，621例未治疗患者随访2.7年,日本Hosaka研究（n=1615）4含472名ETV治疗患者随访时间:

3.2年（治疗组）9.5年（对照组）,希腊研究（n=818）7160例代偿期肝硬化，56例肝硬化失代偿中位随访时间4.7年,TDF注册研究8随访336周,台湾大规模队列研究显示抗病毒治疗显著降低CHB患者的HCC风险,台湾全境队列研究,7.32%,22.7%,对照组,NA治疗,调整log-rankp0.001,累计发生率（%）,随访（年）,风险人数,一项对中国台湾健康保险研究数据库（NHIRD）中1997年1月至2010年12月间CHB患者数据的回顾性分析21595例接受核苷抗病毒治疗（LAM、ETV和LDT）的CHB患者与21595例采用保肝药物治疗对照组CHB患者,WuCY,etal.Gastroenterology.2014Jul;147

（1）:

143-151.e5.,ETV长期治疗显著降低肝硬化患者疾病进展（HCC）风险59%,台湾C-TEAM研究,台湾多中心研究，666例接受ETV单药治疗患者，621例未接受治疗患者为对照组，ETV组平均随访2.7年，对照组平均随访9.1年随访的2.7年中，ETV组2.4%发生HCC，对照组为5.2%（P=0.009）ETV单药治疗2.7年降低肝硬化患者HCC风险59%,Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2013,58（4）:

301A.,ETV组HCC发生风险降低59%,P=0.009,年龄（岁）,ETV长期治疗降低肝硬化患者疾病进展（HCC）风险的效果显著优于LAM组（未挽救）,日本Hosaka研究,日本研究，纳入472例ETV治疗及1143例未治疗的CHB患者，平均随访5.4年，对比患者发生HCC的情况ETV组治疗显著降低HCC风险（P0.001），LAM组同样优于对照组（P=0.019），但ETV组和LAM组有显著性差异（P=0.043）,不同治疗组的肝硬化患者HCC发生率比较,治疗期（年）,HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58

（1）:

98-107.,ETV长期治疗显著降低疾病进展（HCC）风险,日本Hosaka研究,对照组（n=316）,ETV（n=316）,治疗期（年）,HCC累积发生率（%）,0,1,3,5,7,0,10,20,30,40,50,4.0%,7.2%,10.0%,13.7%,3.7%,2.5%,1.2%,0.7%,316,316,316,277,246,223,200,187,170,2,2,44,101,185,264,316,有风险的人数,ETV,对照,对数秩检验：

P0.001,日本研究，纳入472例ETV治疗及1143例未治疗的CHB患者，平均随访5.4年，对比患者发生HCC的情况5年时ETV组累积HCC发生率为3.7%，显著低于对照组的13.7%（P0.001）,HosakaT,etal.Hepatology.2013Jul;58

（1）:

98-107.,长期抗病毒治疗可降低肝硬化患者HCC发生风险,肝硬化患者经抗病毒治疗仍存在HCC发生风险，但HCC发生风险较未治疗组/安慰剂组低,RaptiIN,HadziyannisSJ.ExpertRevGastroenterolHepatol.2011Jun;5（3）:

323-39.,ETV可显著降低肝硬化患者肝脏相关事件累积发生率及HCC发生率,香港研究,香港研究，共纳入1446例接受ETV治疗慢乙肝患者（ETV组），平均随访36个月，其中肝硬化患者482例；424例未接受治疗患者（对照组），平均随访114个月，其中肝硬化患者69例,WongGL,etal.Hepatology.2013Nov;58（5）:

1537-47.,ETV治疗获得病毒学应答患者临床事件发生率明显降低,欧洲VIRGIL研究,数据来自欧洲多中心队列研究，共纳入372例ETV治疗的慢乙肝患者，其中包含98例慢乙肝肝硬化患者（代偿期n=89，失代偿期n=9），中位随访时间20个月。

（临床事件：

HCC，失代偿或死亡）,所有患者,肝硬化患者,04896144,ETV治疗获得病毒学应答的患者临床事件的发生率明显低于没有获得病毒学应答的患者（P=0.04）,ZoutendijkR,etal.Gut.2013May;62（5）:

760-5.,ETV治疗获得病毒学应答可有效降低疾病进展风险,治疗时间（月）,肝硬化患者,临床事件包括：

肝硬化失代偿、肝癌、死亡或肝移植,487例CHB患者，323例NA初治、164例NA经治，ETV单药治疗至少12个月，VR（病毒学应答）为HBVDNA300cps/mL,累积临床事件发生率,累积临床事件发生率,非肝硬化患者,治疗时间（月）,YangSC,etal.JAntimicrobChemother.2013Sep;68（9）:

2154-63.,抗病毒治疗使乙肝相关性HCC复发风险降低14%,BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009;96（9）:

975-81.,Meta分析，7项RCT，n=620，HCC术后，合并病毒性肝炎,1,2,0.5,0.25,抗病毒治疗可显著延缓或阻止肝病进展,一项随机双盲对照研究，LAM长期治疗（中位时间32.4个月）436例肝硬化患者，与未治疗的215例对照组比较1：

肝病进展分别为7.8%和17.7%（P=0.001）,多中心、前瞻性队列研究，HBV新发肝硬化失代偿患者，284例未接受抗病毒治疗，423例接受治疗：

60个月累积存活率，应答组73.0%，无应答组42.7%，未治疗组46.0%2,肝病进展患者比例（%）,月,P=0.001,时间（月）,1.LiawYF,etal.NEnglJMed.2004Oct7;351（15）:

1521-31.2.JangJW,etal.Hepatology.2015Jun;61（6）:

1809-20.,安慰剂,LAM,应答组,无应答组,未治疗组,P0.0003,未移植累积生存率（%）,抗病毒治疗对肝硬化并发症的影响,静脉曲张出血,Logrank检验P=0.057,未治疗,恩替卡韦,患者人数,自发性细菌性腹膜炎,肝性脑病,Logrank检验P0.001,未治疗,未治疗,未治疗,恩替卡韦,恩替卡韦,恩替卡韦,肝移植,Logrank检验P=0.161,Logrank检验P=0.393,对照组,患者人数,对照组,对照组,对照组,患者人数,患者人数,ETV,106610709747413141716617000489486474420358311274216179148126,ETV,1121112110007803351877311000503502492434368328283201178172120,ETV,1121111611237803361867319000502502492434370326282227187148127,ETV,1123112311237983361867319000502502462434370324282227187148127,Nelson-Aalen累计风险评估,恩替卡韦长期治疗乙肝相关肝硬化患者C-TEAM研究,Tung-HungSuTH,etal.Hepatology,2014,LB-30P42.,肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的必经之路,但是，大量试验证明肝纤维化甚至是早期肝硬化是可逆的，抗肝纤维化已成为慢性肝病临床治疗中不容忽视的问题,AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39（S1）:

S325.JHepatol,2012,56:

11711180NatureReviewsImmunology,2014（14）:

181194,30,HSC活化的病因,病因治疗,抗纤维化治疗,间接抗纤维化,直接抗纤维化,阻止肝脏疾病进展为肝衰竭、肝癌,慢性肝病治疗最优治疗方案,“双抗”可阻断肝纤维化形成的多个环节,33,基线,1年后,3年后,肝活检显示患者经过ETV治疗后坏死性炎症及纤维化均出现改善,ImazekiF,etal.HepatolInt2009;3:

126,2015年中国慢性乙型肝炎防治指南,新流行病学数字，看到成就，更看到挑战,20亿人曾感染HBV，2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌2014年全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,新治疗目标：

临床治愈,治疗目标：

最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。

对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善,HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换,HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常,如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）,基本,理想,治疗终点,满意,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废,替比夫定治疗5年数据：

组织学显著改善,HouJL,etal.AdvTher.2015Sep2.,SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废,典型病例1,典型病例2,特殊人群，需要特别关注,乙型肝炎病毒感染女性生育管理专家委员会.中华实验和临床感染病杂志（电子版）.2014;8

（1）:

104-107.OttJJ,etal.BMCInfectDis.2012Jun9;12:

131.LaiCL,etal.Lancet2003;362:

2089-2094.,母婴传播是我国乙型肝炎最主要的传播途径，约30-50%HBV感染者来自母婴传播1,我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3为慢乙肝患者1,胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%将发展为慢性感染3,亚太地区HBsAg阳性的育龄期女性（20-39岁）中，HBeAg阳性率约为25-35%2,SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废,联合免疫可有效阻断母婴传播，但母体高病毒载量会影响其成功率,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19

（1）:

13-24.ZhangL,etal.Vaccine.2014Oct21;32（46）:

6091-7.ZouH,etal.JViralHep2012;19:

e18.,一项多中心前瞻性研究，纳入1202对HBsAg阳性母亲和及其分娩的8-12月龄婴儿，所有婴儿均完成免疫预防（乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗或仅为乙肝疫苗）,免疫失败率（%）,11/188,11/65,29/367,29/1014,P=0.036,P=0.021,HBsAg（+）母亲,HBsAg（+）且HBeAg（+）母亲,单用乙型肝炎疫苗母婴传播的阻断率为87.8%1,接受主动联合被动免疫（乙肝免疫球蛋白+疫苗）的婴儿（母亲HBsAg阳性），病毒载量越高，免疫失败风险越高3,一项回顾性研究，纳入869例HBsAg阳性母亲分娩的婴儿，出生后均接受乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗联合免疫,免疫失败率（%）,P0.001,HBVDNA水平（log10copies/mL）,P0.001,P0.001,0/426,3/95,19/282,5/66,乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗母婴阻断率更高2,SE61510292，有效期2016-10-26，过期资料，视同作废,妊娠晚期开始应用NA有利于降低HBV母婴传播,ZhangH,etal.Hepatology.2014Aug;60

（2）:

468-76.,婴儿52周HBsAg阳性率（%）*,0/309,10/352,P=0.002,一项前瞻开放性干预研究,共纳入HBeAg阳性，HBVDNA6log10拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。

孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗（对照组363例），分娩了316/370例婴儿。

所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周*实际处理分析的结果。

实际处理分析（on-treatmentanalysis），包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象,总结,肝硬化及HCC是慢乙肝最常见的临床结局高耐药基因屏障药物长期治疗能够获得持续病毒抑制NA长期治疗可以逆转纤维化和肝硬化抗病毒治疗可逆转或缓解失代偿，越早治疗效果越好大多数研究认为长期抗病毒治疗能够降低CHB患者长期HCC风险，在肝硬化患者中获益更大长期抗病毒治疗可显著延缓或阻止肝病进展，但应注意避免发生耐药，耐药后应及时换药或加药,