ICH三方协调指导原则Word文档下载推荐.docx
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6.5批生产记录
6.6实验室控制记录
6.7批生产记录回顾
7物料管理
7.1一般要求
7.2接收和待验
7.3进厂生产物料的取样和检测
7.4贮存
7.5再评价
8生产和生产过程控制
8.1生产操作
8.2时间限制
8.3中间取样和生产过程控制
8.4中间体或API的混合批次
8.5污染控制
9API和中间体的包装和贴标
9.1通则
9.2包装材料
9.3标签发放和质量控制
9.4包装和贴标操作
10贮存和分发
10.1贮存规程
10.2分发规程
11实验室质量控制
11.1通则
11.2中间体和API的检测
11.3分析规程的论证
11.4检验报告
11.5API的稳定性监控
11.6失效日期和再试验日期
11.7留样
12论证
12.1论证政策
12.2论证文件
12.3确认
12.3资格确认
12.4论证的方式
12.5工艺论证
12.6对已论证的系统的定期检查
12.7清洁论证
12.8分析方法论证
13变更控制
14物料的拒绝和再使用
14.1拒绝
14.2再处理
14.3返工
14.4物料和溶剂的回收
14.5退回
15投诉和收回
16合同生产商
17代理商、中间商、贷易商、分销商、再包装商和再标签商
17.1适用性
17.2分发的API和中间体的可溯性
17.3质量管理
17.4中间体和APIs的再包装，再标签和搁置
17.5稳定性
17.6信息传递
17.7投诉和收回的处理
17.8收回物处理
18对细胞培养/发酵生产的API的特殊要求
18.1通则
18.2细胞库的维护和记录保
18.3细胞培养和发酵
18.4收集、分离和纯化
18.5病毒去除/灭活步骤
19供临床研究用API
19.1通则
19.2质量
19.3设备和设施
19.4原材料的控制
19.5生产
19.6论证
19.7变更
19.8实验室控制
19.9文档记录
1前言
1.1目的
本指南旨在提供在适当的系统下为了控制生产原料药的质量而实施的良好药品生产规范（GMP）的指南。
本指南也有助于确保活性药物成分（APIs）符合其应有的质量和纯度。
本指南中的“生产”定义为APIs材料的接受、生产、包装、重新包装、检签，重新标签、质量控制、出厂放行、贮存和出厂和其它的相关控制。
本指南中的术语“应当”指期望使用的建议，除非不合适或可提供至少能得到同等程度的质量保证的另一种方法。
本指南中的“现行GMP”与“GMP”是相同的。
总体上，本指南不包括从事生产的人员的安全，也不涉及环境保护，这两方面是生产企业的内在责任并受国家法律的约束。
本指南不用来规定注册/申报的要求或修改药典标准。
也不影响相关的管理机构对原料药的销售上市生产的许可和药品申报的文本中制定APIs具体的注册/申报要求的职能。
申报者必须做到其在注册/申请文件中的所有承诺。
1.2适用性
世界范围内，物质由于分类方法不同而不同，一种活性药物组分也是如此。
当某一种物质在某一地区或国家被列为APIs，并已在制剂生产中使用时，它必须按照本指南的要求进行生产。
1.3范围
本指南适用于人用药品的APIs生产。
也同样适用于无菌APIs灭菌之前的生产。
本指南不包括无菌APIs的消毒和灭菌过程，但此过程需按照当地政府GMP指南要求进行。
本指南包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，天然资源的回收或通过以上方法联合生产的APIs。
第18节描述了由细胞培养/发酵途径生产的APIs的专用指南。
本指南不包括所有疫苗，全细胞，全血和血浆，血液和血浆制品（血浆提取物）和基因治疗的APIs。
但是，它包括由血液和血浆作为原料制得的APIs。
注意：
细胞底物（哺乳动物、植物、昆虫和微生物细胞，组织或动物来源包括转基因动物）和前期工序也可以遵守GMP。
但是，本指南不适用于用医用汽体、大包装的药品和放射性药物的生产和控制。
19节包含的指南仅仅适用于为生产临床试验（研究用药品）用药品中使用的APIs的生产。
“API起始物料”是一种原料，是中间体或在生产某一个API时作为该API一个重要结构片断的API。
一种“API起始物质”可能是一种商品，一种根据合同或商业协议从一个或多个供应商中购买的或自行生产的物质。
一般地“API起始物质”有其特定的化学性质和结构。
生产企业应指出并证明API开始产生的那时刻的理由。
对于合成过程来讲，起始点即“API起始物”进入合成过程的时刻。
对于其他过程（例如发酵、提取、纯化等），起始点由具体情况制定，表1所示为一般情况下“API”起始物质”进入反应过程中的那一时刻。
从这一时刻开始，在本指南中定义的GMP适用于这些中间体和/或API生产过程。
这包括对API的质量有重大影响的关键步骤的论证。
但是，必须注意这样一个事实，即生产企业选择的论证步骤并不一定是一个关键步骤。
一般来说，本指南适用于表1中涂灰的步骤，并不要求完成所列的所有步骤，在API生产过程中，GMP的严格性在于它随过程的开始到最后完成，纯化和包装而提高。
APIs的物理步骤如制粒、包衣、微粒大小的物理控制（如碾磨、微粒化）均需至少按照本指南的标准进行。
本指南不适用于“API起始物质”引入前的步骤。
表1API生产中本指南适用范围
生产类型
在该种生产类型中本指南的适用步骤（灰色）
化学生产
“API起始物质”的生产
“API起始物质”进入反应过程
中间体的产生
分离和纯化
物理过程和包装
动物来源的API
器官、液体或组织的收集
切片，混合和/或初始过程
“API起始场质”进入反应过程
植物中提取的API
植物的收集
切片和最初的提取
用为API的草药提取物
进一步提取
由碎片或粉状草药组成的API
植物的收集和/或培养和收割
切片/碎化
生物技术发酵/细胞培养
主细胞库和工作胞库的建立
工作细胞库的维护
细胞培养和/或发酵
传统产生一种API的发酵
细胞库的建立
细胞库的维护
细胞进入发酵阶段
GMP要求渐进
2.1总则
2.10质量应是全体生产人员的共同职责。
2.11药品生产企业应制订有效质量管理体系。
2.12质量管理体系应包含组织结构、程序、过程和资源以确保API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。
所有关于质量的措施应制度化和文件化。
2.13应设独立于生产部门的质量机构，完成质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。
可以是单独的QA和QC或二者合并，这取决于机构的结构和规模。
2.14指定专人负责释放行中间体和APIs。
2.15所有与质量有关的活动应及时记录在案。
2.16记录并解释与已建立的规程的偏差，应调查关键的偏差，记录调查的过程和结果。
2.17除非另有规定（例如，10.20节所述的在待验状态下的放行或在评价中的原料或中间体），在质量管理部门未作出满意的评价之前，任何物料不得出厂或使用，
2.18应对及时的制度检查、严重的GMP缺陷、产品缺点和相关的活动（如有关质量的投诉、反馈等）等，建立规程以明确管理责任。
2.2质量部门的职责
2.20质量部门应参予所有与质量相关的事务。
2.21质量部门应审验和批准所有与质量相关的文件。
2.22应设立独立的质量机构，其主要职责不得委派，应书面描述质量部门的职责，包括（但并不局限于）以下条款：
1发出或拒收所有APIs，放行或拒绝不在本企业控制范围内的中间体。
2制订一套发出或拒收原料、中间体、包装材料、标签材料的规章制度。
3在API出厂前检查已完成的每批产品和关键步骤的实验室质量控制记录。
4确保重大的偏差得到调查和解决。
5批准所有的标准和主要的生产方案。
6批准所有影响中间体或APIs质量的规程。
7确保自检的执行。
8批准中间体和API的合同生产企业。
9批准对中间体和API质量有潜在影响的一些变更。
10检查和批准论证方案和报告。
11确保与质量相关的投诉的调查和解决。
12确保使用有效的规章制度维护和校正关键设备。
13确保合理检测物料并出具结果。
14确保具有能支持APIs和/或中间体的再试验日期和失效日期的稳定性数据。
15执行产品质量的回顾（2.5节）
2.3生产的职责
应以书面形式描述生产活动的职责，包括但并不局限于以下条款：
1根据书面规程准备、检查、批准和分发中间体或APIs生产的操作说明。
2根据已获批准的操作说明生产APIs和中间体。
3检查所有产品批记录，确保已全部完成并已签署。
4确保报告和评价所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到检查并记录结论。
5确保清洁生产设施，必要时进行清毒。
6确保进行必要的校正并保持记录。
7确保厂房和设备得到维护并记录。
8确保论证方案和报告得到审核并批准。
9评价有关产品、工艺及设备的变更提议。
2.4内部审计（自检）
2.4为了检验和APIs的GMP规则的一致性，应根据已批准的规程进行定期的自检。
2.41须对检查结果和纠正措施登记备案，并向企业管理层汇报，整改措施应及时有效地完成。
2.5产品质量回顾
2.50为了论证生产过程的一致性，应对APIs进行定期的质量检查，一般情况下，这种检查应每年进行一次并登记备案且至少应包括如下内容：
回顾关键的过程控制和关键的API测试结果。
回顾未能符合规定的所有批号。
回顾所有严重偏差或不相符的地方以及相关的调查。
回顾分析方法和生产过程中的所有变更。
回顾稳定性监测的结果。
回顾所有与质量有关的退货，投诉和收回。
回顾整改措施的执行
2.51应评价回顾的结果，并决定是否进行整改或再论证。
记录整改活动的原因，应及时有效地完成已定的活动。
3.1人员资格
3.10应有足够数量的经过一定教育、培训和/或有经验、能够从事和管理中间体和APIs的人员。
3.11应以书面形式规定从事中间体和APIs生产的人员的职责。
3.12应由有资格的人员定期培训，且应至少包括员工从事的和GMP规定的与劳动者工作相关的特殊操作。
培训记录应记录在案，定期对培训进行评价。
3.2个人卫生.
3.20个人应具有良好的卫生和健康习惯.
3.21人员应穿戴适合于他们所从事的生产活动的洁净服装，必要时服装应定期更换。
应穿戴防护衣物以保护头、脸、手和臂部，以防中间体和APIs受到污染。
3.22人员应避免直接接触中间体或APIs。
3.23应有和生产区域相分离的专门区域供吸烟，吃饭、饮水和贮存食物。
3.24有传染性疾病或有暴露性外伤的人员不得从事危及APIs质量的工作。
在某一时候，具有某一明显疾病或外伤的任何人（体检或管理中发现）不得从事其健康状况会对APIs的质量有负面影响的活动，除非其健康得到纠正或合格的医务人员认为其工作不会影响APIs的安全和质量。
3.3顾问
3.30生产和进行中间体或APIs控制的顾问应有足够的教育、培训和经验，以对所受聘的专业提出建议。
3.31应保留这些顾问的姓名、地址、资格和咨询内容。
4.1设计和建造
4.10根据生产的类型和步骤，选择、设计和建造用于生产中间体和APIs的厂房和设施，以确保使之适合于清洁、保养和操作。
设备的设计应尽可能地减少污染。
当中间体和APIs有微生物检查项目时其设备应设计合理以尽可能避免接触控制菌。
4.11厂房和设施应有足够的空间，按次序摆放设备和物料，以防混淆和污染。
4.12当设备本身可提供足够的自我保护（如关闭或有一定的密闭系统），这样的设备可放于室外。
4.13应合理设计通过厂房和设施的人流和物流，以避免混合和污染。
4.14应划定特定的区域或建立其它的控制措施，以供下列活动：
—接受、识别、取样、来样的待验，放行或拒绝
—分发和拒收中间体和APIs前的查验。
—中间体和APIs的取样。
—被拒绝物料进一步处理前（如退货、返工或销毁）的保管。
—放行物料的贮存。
—生产操作。
—包装和标识过程。
—实验室操作。
4.15应为员工提供足够的、干净的洗澡和用厕设施，这些洗澡设施应配备冷热水、肥皂或洗洁剂、空气干燥器或单人使用的毛巾（擦手纸），洗澡设施和厕所应和生产区域分开但又易于到达。
应提供淋浴和/或更衣室。
4.16一般情况下,实验区域/操作应和生产区域分离。
有些实验区域，尤其是用于内控的区域可以在生产区内，条件是生产过程的操作对实验测量的精确性没有负面影响，实验室和其工作也不对生产过程或中间体或API有影响。
4.2设备
所有可能影响产品质量的工程设施（如蒸汽、气体、压缩空气、加热装置、通风和空调），都应经确定后方可使用并适当监测，超出规定限度时应处理，应留有这些工程设施的图纸。
对于政府部门的常规调查、严重GMP失误、产品缺陷和有关活动，应建立能及时通知管理层的规程。
4.21在适宜场所应装有通风，空气过滤和排气系统。
这些系统在设计和建造时应考虑最大限度地防止污染和交叉污染的可能。
并应有和控制和生产环节相似的空气压力、微生物（如果合适）、灰尘、湿度和温度的控制设备。
尤其应注意APIs暴露于环境中的那些区域。
4.22如果生产区域的空气是循环使用，应采取适宜的措施控制污染和交叉污染的危险。
4.23永久性安装的管道应合理标识。
这可以通过标识各类管道、查看文件、查阅计算机控制系统或用其他替代的方法来完成。
管道的安装应避免中间体或API受污染。
4.24排水管应有足够的大小，并应有静压差或一个合适的装置以防回流。
4.3水
4.30APIs生产中使用的水应满足其用途的要求。
4.31除另有规定外，生产过程中所用的水至少应满足世界卫生组织（WHO）关于饮用水质量的指南。
4.32如果饮用水不能足以确保API的质量，需要建立更为严格的化学和/或微生物水质要求。
应建立关于水的物理/化学特性、微生物总量，控制菌和/或内毒素的适宜标准。
4.33为得到一定质量的水，生产企业对生产过程中使用的水进行处理时，应论证处理过程且在适当的范围内监测处理过程。
制水工艺应得到论证并以一定操作标准进行监控。
4.34如果非无菌的API的生产企业声称或意欲将其产品进一步用于生产一种无菌的产品，那么应监测并控制最后的分离和纯化步骤中的水的微生物总量，有机物质和内毒素。
4.4特殊限制
4.40生产高敏感性的药物，如青霉素类或头孢类药物等，应采用专用的生产区域、包括设施、空气处理设备和或工艺设备。
4.41当生产含有传染性或高度药物活性或毒性的物质时（如一些类固醇类或细胞毒性抗癌药物），应考虑使用专用的生产区域，除非建立和保持了已论证的灭活和/或净化过程。
4.42应建立和执行适宜的措施以防止人员物料等从一个区域到另一区域的污染。
4.43不应使用生产APIs时所用的厂房和/或设备进行高毒性的非药物物质如除草剂和杀虫剂的生产（包括磨粉、称重、包装）。
这些高毒性的非药用物质的处理和贮存应和APIs分开。
4.5照明
在设备清洁、保养和合适的操作区域均应有足够的光照。
4.6污物、废弃物
4.60厂间内外和临近区域内的污物、废弃物和其它物质（比如，生产过程中的产生的固体、液体或气体副产品）必须及时处置在安全、卫生的容器中。
存放废弃物的容器或管道必须有明确的标识。
4.7卫生和维护
4.70用于API和中间体生产的厂房必须得到合理的维护、维修并保持清洁的状态。
4.71必须建立书面的规程以分配卫生工作的责职，并写明对于厂房和设备清洁的计划、方法、设备和材料。
4.72为了防止对设备、原料、包装标签材料、中间体和API的污染，如有必要，应对灭鼠剂、杀虫剂、抗菌剂、薰蒸消毒剂和清洁卫生制剂的使用，建立书面的规程。
5.1设计和建造
5.10用于中间体和API生产的设备的设计、尺寸和放置必须符合其使用、清洁、卫生（如有必要）和维护各项要求。
5.11设备的制造应确保其与原料、中间体或API直接接触的表面不影响中间体或API的质量。
5.12设备的使用仅限于经过论证的操作范围。
5.13中间体或API生产中的主要设备（比如反应堆、贮存容器）和永久性安装的生产管线必须有合适的标志。
5.14任何与设备操作有关的物质诸如润滑剂、加热油和冷却剂均不得与中间体或API发生直接接触，以防影响其质量。
若有此类情况发生，必须对其进行评估以确保对最终产物无本质性影响。
如有可能应采用可降解的润滑剂和润滑油。
5.15应尽量使用封闭或密闭的设备。
当使用开放性设备或设备处于开放状态时，必须采取适当的预防措施以使污染危险性降至最低。
5.16必须常备一套设备和重要装置（比如仪器和工程设施）的电路图。
5.2设备的维护和清洁。
5.20对于设备的预防性维护必须建立计划和规程（包括责职的分配）。
5.21对于设备及其使用后的清洁工作必须建立书面的操作规程。
其中应有足够的细节以能使操作者对每一型号的设备的清洁有重现性和有效性。
这些规程必须包括以下内容：
—设备清洁工作的责职安排。
—清洁计划，应包括消毒计划。
—一个对于清洁方法和材料的详细的描述，包括清洁剂的稀释。
—设备各部件的拆装指导以确保对其合适的清洁。
—对于以往批号标识的移去或除去的操作说明。
—对于如何防止已清洁的设备在使用前免受污染的操作说明。
—临用前对设备清洁度的检查
—在合适的情况下，确立设备使用完毕至设备清洁之间的最长允许间隔时间。
5.22设备和器皿必须得到清洁、存放，必要时需要杀菌和清毒以防止由于污染或遗漏物对中间体或API的质量产生影响。
5.23当设备用于连续生产或用于同一中间体或API批号的规模生产时，应按合理的时间间隔对设备进行清洁以防由累积或遗留引起的污染（比如降解物或微生物水平超标）。
5.24非专用设备在生产不同物料之间必须进行清洁以防交叉污染。
5.25残留物的认可标准、清洁方法的选择和清洁剂的选择须详细说明并加以论证。
5.26应用合适的方法对设备的部件和清洁状态进行标识。
5.3校验
5.30用于控制，称取、量取、监控和检测的各种设备对保证产品质量是十分重要的。
必须按照已建立的计划和书面的操作规程进行校验。
5.31仪器设备的校验应尽量使用可溯源的标准品进行。
5.32校验的记录须加以保存。
5.33重要设备的校验状态必须明确。
5.34经校验不合格的仪器不得使用。
5.35若重要仪器校验发现存在偏差,应对其进行调查研究以确定自最近一次的合格校验以来，这些偏差是否对中间体或API的质量有影响。
5.4计算机系统
5.40与GMP相关的计算机应用系统须经论证。
论证的深度和广度取决于计算机应用的范围、复杂性和重要性。
5.41应有必要的安装和操作方面的论证以证明软硬件能胜任所指定的工作。
5.42使用已经符合要求的商业软件不要求同样水平的论证。
若一套系统在安装时未经论证，可在以后用合适的方案对其进行论证。
5.43计算机系统须有足够的控制方法以防止XX的对数据库的进入和更改。
应有防止数据丢失的方法（如关机或未保存引起的丢失）。
对任何数据更改、前一次的操作、更改人和时间都必须有记录。
5.44计算机的操作和前一次操作维护必须有书面的操作规程。
5.45当手工输入重要数据时，须有一个附加的检查。
这可由另一操作者或由系统自身完成。
5.46由于计算机系统差错影响了生产质量、实验结果或记录真实性，须记录并加以调查。
5.47计算机系统应根据变更程序进行相应的变化，这种变化须经正式授权、存档和检测，系统的软硬件和其它任何部件的修改和升级的所有情况均应加以记录。
5.48若系统的崩溃和失误会导致记录的永久性遗失，则应提供一个数据备份系统。
对于所有的计算机系统应建立确保数据安全的保护措施。
5.49除计算机之外，也可采用另外方法对数据进行保存。
6.1文件系统和要求
6.10所有与生产有关的文件的起草、审核、批准、和发放应按照书面的操作规程进行，文件可以是书面或电子形式。
6.11所有文件的分发、更改、暂停和撤消须有记录。
6.12对所有文件的保存必须建立一套规程（比如：
起草报告、累计报告、技术转移报告、过程论证报告、培训记录、生产记录、控制记录和分发记录），文件的保留时间必须明确。
6.13所有的生产、控制和分发记录的保留期至少到其失效日期一年之后。
6.14当进入有关记录时，应在做完相关的工作之后立即在相应的位置对所做的工作进行永久性的记录并明确执行操作的人员。
记录的更改须有签名并使原记录清晰可见。
6.15在文件的保留期内，其原件或复印件应置于其记录内容所相关的易于达到的地点。
也可以通过电子或其它的方法随时取得相关的文件。
6.16规范、操作说明、操作程序和记录等的保存既可以是原件的形式，也可以是真实复印形式，如照片、微缩胶片、单片缩影胶片或其它一些真实的复制形式。
当采用诸如微缩照相或电子记录等复制方法保存文件时，应随时准备好相关的查阅设备和拷备的方法。
6.17应制订书面形式的有关原料、中间体（有必要时）、API和标签包装材料的质量要求，另外，质量要求也应适用于一些另外的物质，例如工艺辅助材料（Processaids）、垫圈或其它用于API或中间体生产的可能对质量产生重要影响的材料。
对于生产过程控制应建立书面认可标准。
6.18如果在文件中使用电子签名，应确保其真实性和安全性。
6.2设备清洁和使用记录
6.20主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌以及维护等的记录必须包括日期、时间（如有必要）产品名称和使用该设备的各批产品的批号，以及进行清洁和维护的人员。
6.21当设备仅限用于生产某一种中间体或API且中间体或API的批号是按照一定的
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