110复方丹参片生产工艺设计规范流程.docx
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110复方丹参片生产工艺设计规范流程
文件类别：
技术标准
文件名称：
复方丹参片生产工艺规程
文件编码：
STP-SC110-01
制订部门：
质量管理部
起草：
日期：
审核：
日期:
批准：
日期：
执行日期：
签字:
分发部门
总经理[]行政人事部[]财务部[]
物资控制部[]生产技术部[]质量管理部[]
工程设备部[]
变更记载：
修订号批准日期执行日期
01
变更原因及目的：
1、文件格式修改2、增加文件的规范性
复方丹参片生产工艺规程
1.目的
规范复方丹参片生产工艺；使生产操作过程具有稳定性；保证产品质量。
2.范围
适用于复方丹参片的生产。
3.职责
生产技术部负责组织制定；生产车间遵照执行；质量管理部负责监督。
4.内容
1．产品名称及剂型………………………………………………………3
2．产品概述………………………………………………………………3
3．处方和依据……………………………………………………………3
4．工艺流程图及质量控制点……………………………………………4
5．操作过程及工艺条件…………………………………………………7
6．原辅料质量标准和检验操作规程…………………………………16
7．中间产品的质量标准和检验操作规程……………………………17
8．成品的质量标准和检验操作规程…………………………………17
9．包装材料、包装规格和质量标准…………………………………17
10．说明书、产品包装文字说明和标志………………………………18
11．工艺卫生要求………………………………………………………18
12．设备一览表…………………………………………………………19
13．技术安全和劳动保护………………………………………………20
14．劳动组织和岗位定员………………………………………………20
15．物料平衡的计算方法……………………………………………21
16．原辅料、包装材料消耗定额………………………………………22
17．综合利用和环境保护………………………………………………22
18．生产过程控制………………………………………………………23
19．产品留样观察………………………………………………………23
20．附页…………………………………………………………………23
1．产品名称及剂型
1.1品名：
复方丹参片
汉语拼音：
FufangDanshenPian
1.2剂型：
片剂（包衣）
2．产品概述
2.1批准文号：
国药准字Z22023405
2.2性状：
本品为糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显棕色至棕褐色；气芳香，味微苦。
2.3功能与主治：
活血化瘀，理气止痛。
用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述证候者。
2.4用法用量：
口服，一次3片，一日3次。
2.5规格：
0.3g。
2.6贮藏：
密封。
2.7有效期：
24个月。
3．处方和依据
3.1处方（制成1000片）
丹参450g三七141g冰片8g
3.2制法:
以上三味，丹参加乙醇回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣50%乙醇回流加热1.5小时，提取液滤过；滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。
三七粉碎成细粉，与丹参清膏和适量辅料制成颗粒，干燥。
冰片研细，与上述颗粒混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
3.3处方依据：
《中华人民共和国药典》（2005年版）一部P527。
3.4生产处方（制成1000片）
丹参450g三七141g冰片8g
4．工艺流程图及质量控制点
4.1工艺流程图:
1.351.35～1.39
30万级洁净区**质量监控点
4.2质量监控点:
工序
监控点
控制项目
工艺要求
频次
药材配料
药材
核对品名、数量、批号
称量及复核
丹参450kg
三七141kg
冰片8kg
每批/次
提取
回流
次数、时间
第一次1.5小时，第二次50%乙醇1.5小时，第三次2小时
1次/批
浓缩
收膏
相对密度（次数、温度）
第一次1.30（55～60℃）
第二、三次1.40（55～60℃）
1.35～1.39（55℃）
1次/批
清膏称量及复核
符合生产指令
1次/批
制剂配料
投料
核对品名、数量、批号
符合工艺要求
1次/批
制粒过筛总混
颗粒
水分
2.0%≤水分≤4.0%
1次/批
性状
符合内控标准
鉴别含量测定
符合内控标准≥0.2mg（丹参酮ⅡA酮计）；
丹酚酸B≥5.0mg
压片
素片
片重差异
±5.0%
1次/班
崩解时限
≤45分钟
1次
含量测定
≥0.3g/片
每批
脆碎度、性状
符合内控标准
每批
包衣
糖衣片
外观
外形圆整、光滑，色泽均匀片面细腻
随时/每班
崩解时限
≤55分钟
定时/每班
内包
药用塑料瓶
检验合格证
符合规定
每批
分装
装量
装量准确无误
随时/每班
外包
标签
数量、内容
准确无误
随时/每班
装盒
数量、说明书
符合规定
每批
装箱
数量、装箱单、印刷内容
准确无误
每箱
5．生产操作过程及工艺条件
5.1．中药材的净选：
5.1.1生产前准备:
由工段班长和QA员对该岗位进行全面检查，是否有上批清场合格证（合格证必须在有效期内）和上次生产遗留物,设备是否有完好证，容器具是否齐全并已清洁、干燥，确认合格后开始生产。
5.1.2领料:
根据生产计划，按生产技术部下发的生产指令和车间主任签发的领料单，操作人员到药材库领取丹参、三七。
领料时，操作人员应查看是否有原药材检验合格证，包装是否完好、无污渍，核对品名、批号、并复称。
5.1.3原药材的净选过程：
均在一般生产区
5.1.3.1净选方法和操作过程
丹参:
①拣选除去杂质及残茎。
②包装将拣选的净药材装入塑料周转箱入净药材库暂存。
三七:
①拣选除去杂质。
②包装将拣选的净药材装入塑料周转箱入净药材库暂存。
5.1.4按照《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
5.2净药材的切制生产过程
5.2.1由工段班长及QA员对该岗位进行全面检查，是否有上批清场合格证（合格证必须在有效期内）和上次生产遗留物,设备是否有完好证，容器具是否齐全并已清洁、干燥，确认合格后开始生产。
5.2.2按生产技术部下发的生产指令和车间主任签发的领料单，操作人员到净药材库领取丹参、三七。
到药材库领取冰片，领料时，操作人员应查看是否有原药材检验合格证，包装是否完好、无污渍，核对品名、批号、并复称。
5.2.3原生药的切制:
丹参：
①淘洗：
将配料后的药材分件用饮用水淘洗干净,以备润透。
②润透：
将洗净的药材加适量饮用水润至药透水尽,以备切制。
③切制将润透的药材切制厚片为2～4mm用以直接投料。
三七:
①淘洗将配料后的药材分件用饮用水淘洗干净,以备干燥。
②干燥将洗净的药材120℃干热灭菌2小时,以备粉碎。
③粉碎用粉碎机粉碎成细粉。
④包装：
将灭菌后的细粉装入干净塑料袋中，转入中间站存放。
冰片:
①粉碎用粉碎机粉碎成细粉。
②包装将灭菌后的细粉装入干净塑料袋中，转入中间站存放。
5.2.4清场：
按照《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
5.2.5中药材醇提、浓缩
提取浓缩生产过程:
其中：
洗药、切药、醇提、浓缩在一般生产区；收膏在30万级洁净区。
5.2.5.1按生产技术部下发的生产指令和车间主任签发领料单,操作人员从净料库领取丹参，领料时，操作人员应查看包装是否完好、无污染，并核对品名、批号、数量，并复称。
5.2.5.2醇提、浓缩:
（100万片）
药材名称
批投药量（kg）
罐头药量（kg）
投料罐次
丹参
450
450
1
将炮制好的丹参按每罐投料量投入热回流提取浓缩机组，按照《热回流提取浓缩机组标准操作规程》（SOP-SB111）进行操作。
提取三次，每一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30（55～60℃）；第二次加50%乙醇回流1.5小时，滤过，第三次加水煎煮2小时，滤过，合并二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40（55～60℃）；与第一次的浓缩液合并。
将合并后的滤液，浓缩至相对密度为1.35～1.39（50℃）的清膏。
按上述投料量，每批应收清膏90kg±10kg。
将浓缩后的清膏在洁净区收膏，装桶，准确称量，贴上桶签（标明品名、批号、净重、日期、操作人、复核人），转入冷库。
5.2.5.3清场:
按照《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
5.2.6粉碎：
5.2.6.1按生产技术部下发的生产指令和车间主任签发领料单,操作人员从净料库领取三七、冰片，领料时，操作人员应查看包装是否完好、无污染，并核对品名、批号、数量，并复称。
5.2.6.2粉碎:
将领来的三七、冰片分别投入粉碎机组，按照《FZ粉碎机组标准操作规程》（SOP-SB109）进行操作，粉碎成细粉。
将细粉分别装入衬有干净塑料袋的不锈钢桶，盖好桶盖，称重，外贴好中间产品状态标志（标明品名、批号、净重、岗位、操作人、复核人），转入中间站。
操作人员填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
5.3制剂生产过程：
其中：
配料、混合制粒、干燥、过筛、总混、压片、包衣、内包装在30万级洁净区；外包装在一般生产区。
5.3.1生产前准备
各工序生产前由工段班长及QA员对该岗位进行全面检查：
是否有上批清场合格证（合格证必须在有效期内）和上次生产遗留物、设备是否有完好证，容器具是否齐全并已清洁、干燥。
经确认合格后开始生产。
5.3.2领料、配料
5.3.2.1领料：
按生产技术部下发的生产指令和车间主任签发的领料单，操作人员领取原辅料（清膏、三七细粉、冰片、硬脂酸镁），复称，同时核对原辅料的品名、批号、数量，检查是否有异物、变质、变色、是否有合格证。
（1）工艺配方（每批按100万片投料）
原辅料名称
单位
批投料量
丹参清膏
kg
90±10
三七细粉
kg
141
冰片细粉
kg
8
硬脂酸镁
kg
10
滑石粉
kg
20
明胶
kg
3
蔗糖（包衣）
kg
150
虫蜡
g
50
（2）中间体配制
乙醇配制:
乙醇（75%）
纯化水
40kg
10kg
糖浆配制:
（由包衣岗位现配现用）
蔗糖
纯化水
150kg
80kg
胶糖浆配制:
（由包衣岗位现配现用）
明胶
纯化水
糖浆
3kg
3kg
45kg
5.3.2.2配料工序
（1）根据生产指令将领来丹参清膏、三七粉、冰片粉，进行称量。
（2）配料称量时，原料用一个舀子，辅料用一个舀子。
操作人员每称取一种原辅料，随时作好记录，复核人再详细复查一遍，做到一人称量一人复核；全部核对无误后，清膏装入洁净不锈钢桶，其中三七粉、冰片粉各装入衬有干净塑料袋的不锈钢桶、扎紧袋口,盖好桶盖，称重,外贴好中间产品状态
标志（标明品名、批号、净重、注明日期、岗位、操作人、复核人），存放在中间站，操作人员并填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
（3）清场:
按照《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
5.3.3混合、制粒、干燥、过筛：
5.3.3.1混合、制粒、干燥：
取三七粉1份、丹参清膏1份加入沸腾制粒机，按照《FL沸腾制粒机标准操作规程》（SOP-SB203）进行操作，混合5分钟再加1份浸膏、75%乙醇5kg，进行制粒、干燥。
干燥时间30～45分钟，温度控制在60～80℃以下，干燥后颗粒水分2.0%～4.0%。
5.3.3.2过筛：
按照《振动筛标准操作规程》（SOP-SB202）用14目筛进行过筛；不合格颗粒返回上一工序重新制粒,将筛好的所有合格颗粒装入衬有干净塑料袋的不锈钢桶，盖好桶盖，称重，外贴好中间产品状态标志（标明品名、批号、净重、岗位、操作人、复核人），转入中间站。
操作人员填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
5.3.4总混：
5.3.4.1操作人员到中间站领取颗粒、硬脂酸镁、冰片粉并填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
5.3.4.2将领取颗粒、硬脂酸镁、冰片粉,加入三维混合机中按照《HDJ三维运动混合机标准操作规程》（SOP-SB204）,混合15分钟。
5.3.4.3称重：
将总混好的颗粒装入衬有干净塑料袋的不锈钢桶，扎紧袋口,盖好桶盖，称重，外贴好中间产品状态标志（标明品名、批号、净重、岗位、操作人、复核人），转入中间站。
操作从员填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
操作人员填写《中间产品请验单》（SOR-SC025）送QA科，由QA员取样送检。
5.3.4.4清场：
按照《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
5.3.5压片：
5.3.5.1工段班长到模具室领取φ8.5深冲模。
5.3.5.2操作人员从中间站领取复方丹参片颗粒，核对品名、批号、数量后交接并填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
5.3.5.3按照《ZPY压片机标准操作规程》（SOP-SB205），进行压片，压片过程中15分钟称量一次片重（控制±5.0%），看是否符合片重差异要求，将不合格的片子装入衬有干净塑料袋的不锈钢桶，扎紧袋口,盖好桶盖,并外贴好中间产品状态标志（标明品名、批号、净重、岗位、操作人、复核人），按照《尾料管理规程》（SMP-SC024）处理。
5.3.5.4将压好合格的片子装入衬有干净塑料袋的不锈钢桶，扎紧袋口，盖好桶盖，称量；外贴好中间产品状态标志（标明品名、批号、净重、岗位、操作人、复核人），转入中间站并填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
操作人员填写《中间产品请验单》（SOR-SC025）送QA科，QA员取样送检。
5.3.5.5清场：
按照《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
5.3.6包衣：
5.3.6.1操作人员从中间站领取胶糖浆、糖浆，有色糖浆、川蜡，核对品名、重量，双方签字。
从库房领取滑石粉，核对品名、批号、重量双方签字。
5.3.6.2操作人员向中间站领取复方丹参片素片，仔细核对品名、批号、重量，无误后方可领取，双方签字。
5.3.6.3将领取的复方丹参片素片加入高效包衣机内，按照《BG高效包衣机标准操作规程》（SOP-SB206）操作。
5.3.6.4包衣程序：
隔离层→粉衣层→糖衣层→有色糖衣层→打光
5.3.6.5按照《包衣岗位标准操作规程》（SOP-SC206）进行操作。
5.3.6.6将包衣后的片子装入无纺布袋中，置于晾片室架上，外贴好中间产品状态标志（标明品名、批号、岗位），开启除湿机干燥12小时。
5.3.6.7晾片完毕后,将复方丹参片糖衣片装入衬有干净塑料袋的不锈钢桶，扎紧袋口，盖好桶盖，称量；外贴好中间产品状态标志（标明品名、批号、净重、岗位、操作人、复核人），转入中间站并填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
操作人员填写《中间产品请验单》（SOR-SC025）送QA科，由QA员取样送检。
5.3.6.8清场：
按照《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
5.3.7内包装：
包装规格：
100片/瓶。
5.3.7.1车间接到质量管理部合格的中间产品检验报告单后，车间主任下达批包装指令和签发领料单，内包装岗位接到批包装指令，按包装指令从库房领取内包装材料，核对好品名、批号、数量，双方签字，塑料瓶经消毒后转入内包装间。
然后操作人员到中间站领取复方丹参片，核对好品名、批号、数量，并填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
名称
单位
批投料量（100万片）
复方丹参片
kg
整批
药用塑料瓶
瓶
10000
药用塑料盖
个
10000
5.3.7.2操作人员将100片装入塑料瓶中，然后拧紧瓶盖，装瓶过程中随时抽样检查装量一次，在包装过程中，有不规则片及碎片，应及时挑出，装入衬有洁净净塑料袋不锈钢桶，扎紧袋口，盖好桶盖，称量；外贴好中间产品状态标志（标明品名、批号、净重、岗位、操作人、复核人）按照《尾料管理规程》（SMP-SC024）处理。
5.3.7.3生产过程中由QA员按规定抽样，检查数量、外观及密封性。
5.3.7.4分装好的复方丹参片经物料缓冲间倒换到中转箱中转入到外包装间。
操作人员并填写《中间产品交接单》（SOR-SC011）双方签字。
5.3.7.5清场：
按《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
5.3.8外包装:
包装规格：
100片/瓶×1瓶/盒×100盒/箱
5.3.8.1外包装前的准备
由工段班长及QA员对该岗位进行全面检查：
是否有上批清场合格证（合格证必须在有效期内）和上次生产遗留物，设备是否有完好证，容器具是否齐全并已清洁、干燥。
经确认合格后开始生产。
5.3.8.2领料
车间主任签发批包装领料单，包装岗位工段班长到库房领取外包装材料,核对品名、批号，查看是否有合格证，包装是否完好、无污渍，并点数。
名称
单位
批投料量（100万片）
中盒
个
10000
纸箱
个
100
说明书
张
10000
标签
个
10000
5.3.8.3操作人员在中盒、标签、纸箱上印好产品批号、生产日期、有效期至，复核人核对无误后方可使用。
5.3.8.4外包岗位开始包装，将复方丹参片1瓶及说明书1张装入中盒中进行封签，将包装好的100盒装入大箱，经检查合格，放入产品合格证（装箱单），打包，入库，办理寄库手续。
5.3.8.5整批包装完毕，操作人员填写《成品请验单》（SOR-SC022）送QA科，QA员取样送检，经QC检验合格后，工段班长办理正式入库手续。
5.3.8.6清场：
按《清场管理规程》（SMP-WS004）进行清场。
6．原辅料质量标准和检验操作规程
6.1《丹参质量标准》（STP-ZL064）；
《丹参检验标准操作规程》（SOP-ZL164）；
6.2《三七质量标准》（STP-ZL065）；
《三七检验标准操作规程》（SOP-ZL165）；
6.3《冰片质量标准》（STP-ZL014）；
《冰片检验标准操作规程》（SOP-ZL114）；
6.4《滑石粉质量标准》,（STP-ZL106）
《滑石粉检验操作规程》（SOP-ZL206）；
6.5《硬脂酸镁质量标准》,（STP-ZL102）
《硬脂酸镁检验操作规程》（SOP-ZL202）；
6.6《乙醇质量标准》,（STP-ZL104）
《乙醇检验操作规程》（SOP-ZL204）；
6.7《川蜡质量标准》（STP-ZL112）
《川蜡检验操作规程》（SOP-ZL212）
7．中间产品的质量标准和检验操作规程
《复方丹参片中间产品质量标准》（STP-ZL203）
《复方丹参片中间产品检验操作规程》（SOP-ZL303）
8．成品的质量标准和检验操作规程
《复方丹参片成品质量标准》（STP-ZL303）
《复方丹参片成品检验操作规程》（SOP-ZL403）
9．包装材料、包装规格及质量标准
9.1包装材料
（1）药用塑料瓶；
（2）瓶签:
120g铜板纸
（3）中盒：
300g白板纸（4）纸箱：
双瓦楞纸箱
9.2包装规格：
100片/瓶，1瓶/盒，100盒/箱
9.3包装材料质量标准：
《塞瓶纸质量标准》（STP-ZL401）；
《药用塑料瓶质量标准》（STP-ZL405）；
《复方丹参片中盒、说明书、标签质量标准》（STP-ZL420）；
10．说明书、产品包装、文字说明和标志
10.1说明书内容：
复方丹参片说明书附件；
10.2产品中盒、大箱文字说明及标志：
复方丹参片中盒、大箱图片；见附件
11．工艺卫生要求
11.1生产厂房内应保持清洁、整齐；前处理提取车间为一般生产区，洁净生产车间为30万级，温度控制在18-26℃、相对湿度控制在45-65%、照明度为300勒克斯、洁净室与室外大气的静压应大于10帕。
11.2设备应保持清洁，换批时进行彻底清洁。
11.3与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品；设备所有的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。
11.4车间各班组在生产过程中，要保持工作室清洁，物品摆放整齐；生产操作时，保持地面清洁，无杂物。
11.5生产过程中出现的废弃物及时用塑料袋装好，送入清洁工具存放室，严禁在工作室内堆放与生产无关的杂物。
11.6任何与生产无关的私人用品不得带入工作室。
11.7洁净区仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。
11.8设备、桌椅表面不允许有灰尘、杂物。
门窗、水池应经常擦洗，不允许留有污渍、水渍，地面不允许有积水。
11.9每一批品种生产完毕后，都应进行一次全面、彻底的清场，严格执行清场制度，检查合格后，方可投入下一批品种的生产。
11.10生产结束后，应将工作室打扫干净，工具摆放整齐，擦净设备表面，物品放在规定的位置。
11.11凡有各种传染病、皮肤病患者和体表有伤口者，不得直接从事药品生产。
11.12执行文件及编号：
序号
文件名称
文件编号
1
一般生产区工艺卫生管理规程
SMP-WS005
2
洁净区工艺卫生管理规程
SMP-WS006
3
物料进入洁净区清洁管理规程
SMP-WS017
4
一般生产区清洁标准操作规程
SOP-WS001
5
一般生产区更衣标准操作规程
SOP-WS008
6
洁净区清洁标准操作规程
SOP-WS101
7
洁净区更衣标准操作规程
SOP-WS111
12．设备一览表
序号
名称
数量
规格型号
生产厂家
1
转盘式切药机
1
ZQY-380
常熟市中药机械厂
2
往复式切药机
1
WQY-240
常熟市中药机械厂
3
洗药机
1
XY-500
常熟市中药机械厂
4
热回流提取浓缩机组
1
DNG3m3C
温州云山制药机械厂
5
沸腾制粒机
1
FL-120
江苏省范群干燥设备厂
6
振荡筛
1
515
江苏省范群干燥设备厂
7
三维运动混合机
1
HDJ-800
江苏省范群干燥设备厂
8
粉碎机组
1
FZ－400
天津市中药机械厂
9
压片机
1
ZPY
上海天和制药机械厂
10
高效包衣机
1
BG
上海江南制药机械厂
13．技术安全和劳动保护
13.1技术安全：
13.1.1各工序操作时必须严格执行岗位操作规程及设备操作规程，应注意生产安全。
13.1.2生产设备、动力设备不得超负荷运转，设备必须实行计划检修，专人维护保养，保证设备处于完好状态。
车间设备由专人负责，使用
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