盐酸洛美沙星生产工艺规程Word格式文档下载.docx

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11.设备一览表及主要设备生产能力21

12.原材料，动力消耗定额和技术经济指标22

13.物料衡算23

14.附录与附页24

14.1附录24

14.2附页25

1.产品概述

1.1产品名称

1.1.1中文名:

盐酸洛美沙星

1.1.2拼音名：

yansuanluomeishaxing

1.1.3英文名：

Lomefloxacinhydrochloride

1.1.4化学名：

1-乙基-6，8-二氟-7-（3-甲基-1-哌嗪）-4-氧代-3-喹啉羧酸

1.2产品结构式：

1.2.1分子式：

C17H19F2N3O3·

HCl

1.2.2分子量：

387.81

1.3执行标准:

WS-022（X-002）-94

1.4理化性质

1.4.1形状：

白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，无味

1.4.2溶解度：

在水中微溶，在甲醇或乙醇中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易容，在稀盐酸中及微溶解

1.5药理作用和临床用途：

本品为喹诺酮类抗菌药。

对肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属等具有高度的抗菌活性；

流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等对本品亦呈现高度敏感；

对不动杆菌、铜绿假单胞菌等假单胞菌属、葡萄球菌属和肺炎球菌、溶血性链球菌等亦有一定的抗菌作用。

本品通过作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而起杀菌作用

1.6包装规格:

25㎏/桶。

1.6.1包装材料：

内衬二层聚乙烯薄膜袋,外包装用圆纸桶。

1.6.2贮藏：

避光、密闭、在阴凉处保存。

2.物料的规格

物料名称

编号

规格

标准编号

质量指标

特殊要求

包装规格

包装材料

项目

指标

2,3,4-三氟硝基苯

Y-01

工业试剂

QA-300-00

外观

白色固体

易燃液体

50㎏/桶

白铁桶、内涂塑料膜

含量

90.0﹪

雷尼镍

Y-02

QA-301-00

黑色固体

25㎏/袋

内称塑料薄膜

乙醇

Y-03

化学试剂

QA-302-00

透明液体

96.0﹪

氢气

Y-04

QA-303-00

无色气体

易燃易爆气体

钢瓶

99.5﹪

二苯乙烷

Y-05

QA-304-00

黄色粉末状固体

高浓度具有刺激和麻醉作用

99.9﹪

石油醚

Y-06

QA-305-00

无色透明

遇明火，高热能引起爆炸

250㎏/桶

小开口钢桶

水分

0.015

N,N-二甲基甲酰胺.

Y-07

QA-306-00

易燃，低毒液体，对眼，皮肤，粘膜有刺激

190㎏/桶

铁桶或聚丙烯桶

0.05

溴乙烷

Y-08

QA-307-00

无色或微黄色透明液体

具有麻醉作用，对眼和呼吸道刺激较轻对肝、肾、心肌有损害

碳酸钾

Y-09

QA-308-00

白色粉状

对呼吸道有刺激作用，出现咳嗽和呼吸困难

内衬二层塑料薄膜袋、外套塑料编织袋包装

99.0﹪

1，2-二氯乙烷

Y-10

QA-309-00

有毒易燃液体

铁桶

0.08

硼酸

Y-11

QA-310-00

白色粉末

引起皮肤刺激、结膜炎、支气管炎

内袋：

聚乙烯塑料膜

外袋：

塑料编织袋

乙酸酐

Y-12

QA-311-00

刺激性，腐蚀性强的液体

不锈钢或塑料桶

三乙胺

Y-13

QA-312-00

钢铁

0.1

2-甲基哌嗪

Y-14

QA-313-00

白色蜡状晶体

25㎏/桶

塑料桶

3.化学反应式和工艺流程图

3.1主反应：

3.1.12,3,4-三氟苯胺的制备

中文名：

2,3,4-三氟硝基苯2,3,4-三氟苯胺

分子量：

177.08147.09

3.1.26,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备

2,3,4-三氟苯胺6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

147.09271

3.1.31-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备

6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

271300

3.1.41-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根·

二乙酸根合硼的制备

1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根·

二乙酸根合硼

300400

3.1.51-乙基-6,8-二氟-（3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸根.二乙酸根合硼

1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根·

1-乙基-6,8-二氟-（3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸根.二乙酸根合硼

400479

3.1.6洛美沙星的制备

洛美沙星

479349

3.2副反应

3.3工艺流程图

3.3.12,3,4-三氟苯胺（中间体1）的制备

2,3,4-三氟硝苯

催花氢化

母液

过滤

、

回收镍（套用）

减压蒸馏

中间体1

3.3.26,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体2）的制备

EMME

缩合环合

回收乙醇

蒸发

石油醚洗涤

回收石油醚

中间体2

3.3.31-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体3）的制备

N,N-二甲基甲酰胺

乙酰化

1,2-二氯乙烷重结晶

二氯乙烷

回收1,2-二氯乙烷

干燥

中间体3

3.3.41-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根·

二乙酸根合硼（中间体4）的制备

水

螯合

水洗

中间体4

3.3.51-乙基-6,8-二氟-（3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸根.二乙酸根合硼

回收三乙胺

缩合

冷却，析晶

中间5

3.3.6洛美沙星的制备

水解

乙醇洗涤

中间体6粉末粗品

N.N-二甲基甲酰胺

N.N-二甲基甲酰胺重结晶

回收N.N-二甲基甲酰胺

中间体6

3.3.7盐酸洛美沙星的制备

4.工艺过程

4.1配料比:

氢化还原：

2,3,4-三氟硝基苯：

乙醇：

氢气：

雷尼镍=1:

29:

1：

摩尔比）

7.6:

1:

（质量比）

缩合环合：

2,3,4-三氟苯胺：

乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯：

二苯乙烷=1:

10（摩尔比）

1.5:

12（质量比）

乙基化：

6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯:

N,N-二甲基甲酰胺:

碳酸钾：

溴乙烷=1:

38:

2:

1.5（摩尔比）

10:

0.6（质量比）

螯合：

1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯:

硼酸:

乙酸酐=1:

2.2（摩尔比）

0.3:

0.8（质量比）

哌嗪缩合：

二乙酸根合硼:

三乙胺:

2-甲基哌嗪=1:

1.2（摩尔比）

3.6:

0.3（质量比）

水解成盐：

1-乙基-6,8-二氟-（3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸根.二乙酸根合硼:

三乙胺=1:

40:

1（摩尔比）

4:

0.2（质量比）

4.2工艺操作过程

4.2.12,3,4-三氟苯胺的制备

在催化氢化反应釜中加入规定量的2,3,4-三氟硝基苯,雷尼镍和乙醇，关闭该投料口，并不断通入氢气于室温常压氢化2h，反应完毕，反应液出料，进入过滤装置过滤，回收镍（套用），滤液进入减压蒸馏罐，馏液中间体1进入下一工段

4.2.26,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸乙酯的制备

在缩合环合反应釜中投料加入规定量的中间体1，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME），关闭该投料口，缓慢升温至140-150℃搅拌2h，反应完毕，蒸去反应生成的乙醇，并进行处理，打开投料口，加入二苯乙烷（DPE），继续升温至220-240℃搅拌2h，反应完毕，打开冷却水冷却、反应混合物进入过滤装置过滤，固体进入洗涤装置用石油醚洗涤，干燥，得中间体2，进入下一工段，石油醚进入回收罐回收处理。

4.2.31-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸乙酯的制备

在乙基化反应釜中投料加入规定量的中间体3，N,N-2甲基甲酰胺和碳酸钾，于搅拌下，再缓慢加入溴乙烷，滴毕，关闭投料口，控制温度于50-60℃搅拌反应4h，反应完毕，打开冷却水冷却至室温，再出料进入过滤装置过滤，滤液进行处理回收，过滤固体进入结晶塔用1,2-二氯乙烷重结晶、过滤、干燥，得中间体3，进入下一工段，1,2-二氯乙烷进入回收罐回收。

4.2.41-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸根.二乙酸根合硼的制备

螯合反应釜中，加入规定量的硼酸和乙酸酐，关闭投料口，搅拌反应3h后，加热到110℃搅拌回流反应1h，反应完毕后，打开冷却水进行冷却，打开投料口，加入中间体3，关闭投料口，加热到90℃搅拌反应2h，反应完毕，打开投料口，加入规定量的水，关闭投料口，搅拌数分钟，再出料进入过滤装置过滤，滤液进行处理，固体进入洗涤装置中用水进行洗涤。

得中间体4，进入下一工段

4.2.51-乙基-6,8-二氟-（3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸根.二乙酸根合硼的制备

在哌嗪缩合反应釜中，加入规定量的中间体4，三乙胺和2-甲基哌嗪，关闭投料口，搅拌反应4h，反应毕，反应液出料进行处理，三乙胺进入回收罐回收处理，残留物进行冷却，析出固体，加入乙醇适量，搅拌数分钟，再出料进入过滤装置过滤，滤液回收处理，固体进入干燥箱进行干燥。

得中间体5，进入下一工段

4.2.6洛美沙星的制备

在水解反应釜中，投料加入规定量的中间体5，乙醇和三乙胺，关闭投料口，加热搅拌回流1h，反应毕，打开冷却水进行冷却，析出固体，再出料进入过滤装置过滤，滤液回收处理，固体进入洗涤装置用乙醇洗涤，乙醇经处理后进入回收罐回收处理，最后固体出料在结晶塔中再用N.N-二甲基甲酰胺重结晶、过滤、干燥得白色针状晶体

4.3重点工艺设计

岗位

监测频次

执行标准

氢化还原

加氢反应温度T

30min1次

65-70℃

氢气压力

1批1次

0.1～0.2MPa

产物馏分

15min1次

92℃/2.67KPa

反应温度T1

30min1次

140-150℃

蒸去乙醇

>

80℃

反应温度T2

220-240℃

乙基化

滴加溴乙烷速度V

缓慢

反应温度T

50-60℃

回流温度T

110℃

90℃

哌嗪缩合

水解成盐

5.异常现象的处理和有关注意事项

5.1异常现象处理

异常现象

处理方法

结晶时出现挂壁现象

应逐渐冷却

反应物没溶解

升高温度

5.2有关注意事项

5.2.1工艺

结果

通入氢气的温度

温度过高，会发生爆炸

产物馏分92℃/2.67KPa

过高或过低，纯度降低，产率下降

反应温度140-150℃

过低或过高，有副反应产生

反应温度220-240℃

温度过低，反应不能进行

反应温度50-60℃

过高或过低，反应不完全

滴加溴乙烷速度缓慢

速度过快，影响反应的温度

反应温度90℃

温度过高，产物会分解

5.2.2安全

5.2.2.1石油醚的操作，储存要在阴凉状态下.

5.2.2.2操作时要注意防止跑，冒，滴，漏液。

5.2.2.3产生的HBr气体应二级吸收，回收利用。

5.2.2.4乙酸酐对眼睛有刺激性，操作时要注意安全。

5.2.2.5三乙胺对呼吸道有刺激性，皮肤接粗会发生灼伤，操作时要注意防护。

5.2.2.6N,N-二甲基甲酰胺对眼和呼吸道有刺激性，操作时要注意防护。

5.2.2.7操作时要注意防止烫伤。

5.2.3意外

5.2.3.1停水，停电时，要立即停止加料，停止生产

6.中间体和半成品质量标准和检验方法

中间产品名称

检验方法编号

含量检验方法

杂志限度

2,3,4-三氟苯胺

SOP-QA-301-00

SOP-QC-301-00

无色至淡黄色透明液体

高效液相色谱法

≤1g0.05%

91.7%

0.20%

6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸乙酯

SOP-QA-302-00

SOP-QC-302-00

HPLC法

≤1g0.1%

88.3%

0.5

1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸乙酯

SOP-QA-303-00

SOP-QC-303-00

90.3%

0.2

1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羟酸根.二乙酸根合硼

SOP-QA-304-00

SOP-QC-304-00

90.6%

SOP-QA-305-00

SOP-QC-305-00

82.1%

洛美沙星

SOP-QA-306-00

SOP-QC-306-00

白色针状结晶

荧光分光光度法

99.50%

SOP-QA-307-00

SOP-QC-307-00

类白色结晶性粉末

99.0%

7.技术安全与防火

7.1安全防护制度

7.1.1实验室必须有专人负责设备及人身的安全。

　7.1.2来实验室实验的人员，必须有实验员或教师的签字。

实验人员在实验前必须熟悉实验内容、操作步骤及各类仪器的性能，严格执行操作规程，并作好必要的安全防护。

若仪器设备在运行中，实验人员不得离开现场。

　7.1.3加强四防（防火、防盗、防水、防事故）。

实验室关闭前，实验室人员必须检查操作的仪器及整个实验室的门、窗和不用的水、电、气路，并确保关好。

　7.1.4如遇火警，除应立即采取必要的消防措施灭火外，应马上报警，并及时向上级报告。

火警解除后要注意保护现场。

　7.1.5如有盗窃和事故发生，立即采取措施，及时处理，不得隐瞒，应及时报告，并保护好现场。

　7.1.6实验室内使用的电源线，必须经常检查有否损坏，移动电气设备，必须先切断电源。

电路或用电设备出现故障时，必须先切断电源后，方可进行检查。

　7.1.7实验室应配有灭火器，按要求定期检查，实验室人员必须熟悉常用灭火器材的使用。

　7.1.8实验室内不准吸烟和吃食物。

与实验室无关的易燃、易爆物品不得随意带入实验室。

7.2危险化学品的防护与救治

名称

理化性质

危害性

防护措施

急救与治疗

外观与性状：

无色液体，有酒香。

熔点（℃）：

-114.1

沸点（℃）：

78.3

闪点（℃）：

12

爆炸上限%（V/V）：

19

爆炸下限%（V/V）：

3.3

溶解性：

与水混溶，可混溶于醚、氯仿、甘油等多数有机溶剂。

本品为中枢神经系统抑制剂。

首先引起兴奋，随后抑制。

急性中毒：

急性中毒多发生于口服。

一般可分为兴奋、催眠、麻醉、窒息四阶段。

患者进入第三或第四阶段，出现意识丧失、瞳孔扩大、呼吸不规律、休克、心力循环衰竭及呼吸停止。

慢性影响：

在生产中长期接触高浓度本品可引起鼻、眼、粘膜刺激症状，以及头痛、头晕、疲乏、易激动、震颤、恶心等。

长期酗洒可引起多发性神经病、慢性胃炎、脂肪肝、肝硬化、心肌损害及器质性精神病等。

皮肤长期接触可引起干燥、脱屑、皲裂和皮炎。

呼吸系统防护：

一般不需要特殊防护，高浓度接触时可佩戴过滤式防毒面具（半面罩）。

眼睛防护：

一般不需特殊防护。

身体防护：

穿防静电工作服。

手防护：

戴一般作业防护手套。

其他防护：

工作现场严禁吸烟。

皮肤接触：

脱去污染的衣着，用流动清水冲洗

眼睛接触：

提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。

就医。

吸入：

迅速脱离现场至空气新鲜处。

食入：

饮足量温水，催吐。

氢氧化钠

白色不透明固体，易潮解。

318.4

1390

易溶于水、乙醇、甘油，不溶于丙酮。

本品有强烈刺激和腐蚀性。

粉尘或烟雾刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔；

皮肤和眼直接接触可引起灼伤；

误服可造成消化道灼伤，粘膜糜烂、出血和休克。

戴化学安全防护眼镜。

可能接触其粉尘时，必须佩戴头罩型电动送风过滤式防尘呼吸器。

必要时，佩戴空气呼吸器。

穿橡胶耐酸碱服。

戴橡胶耐酸碱手套。

工作场所禁止吸烟、进食和饮水，饭前要洗手。

工作完毕，淋浴更衣。

注意个人清洁卫生。

立即脱去污染的衣着，用水冲洗至少15分钟。

若有灼伤，就医治疗

立即提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。

或用3%硼酸溶液冲洗。

必要时进行人工呼吸。

患者清醒时立即漱口，口服稀释的醋或柠檬汁，就医。

固体

52

284

128.8

溶于乙醚、二硫化碳、热乙醇。

高浓度具有刺激和麻醉作用。

对环境有危害，对水体和大气可造成污染。

本品可燃，具刺激性。

空气中粉尘浓度超标时，必须佩戴自吸过滤式防尘口罩。

紧急事态抢救或撤离时，应该佩戴空气呼吸器。

穿防毒物渗透工作服。

戴橡胶手套。

脱去污染的衣着，用流动清水冲洗。

脱离现场至空气新鲜处

无色透明液体，有煤油气味

<

-73

40～80

-20

8.7

1.1

不溶于水，溶于无水乙醇、苯、氯仿、油类等多数有机溶剂。

其蒸气或雾对眼睛、粘膜和呼吸道有刺激性。

中毒表现可有烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐。

本品可引起周围神经炎。

对皮肤有强烈刺激性。

空气中浓度超标时，佩戴过滤式防毒面具（半面罩）。

戴橡胶耐油手