毒理学基础教学大纲0915g.docx
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毒理学基础教学大纲0915g
毒理学基础教学大纲
一、课程简介
毒理学是从生物医学角度研究外源性化学物质对生物体的损害作用及其机制的科学，是预防医学一门重要的专业基础课程，又是一门应用性很强的学科。
其原理、技术和方法已在临床、预防医学、基础医学、药学等专业中得到广泛应用。
本课程要求学生掌握毒理学的基本概念、基本理论和基本毒理学实验技能；掌握毒理学的主要研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位，生活和社会环境中化学物的安全性评价方法，包括毒作用机制、化学毒物的一般毒性作用、致突变作用致癌作用、发育毒性与致畸作用的预测和评价及管理。
同时在实验课教学中培养学生独立处理问题和解决问题的能力。
二、教学组织与方法
1.本课程由公共卫生学院开展教学的组织与实施，采用课堂多媒体理论教学与实践操作相结合的方式。
2.教学使用的主要方法：
启发式讲授、观察和实践、发现、讨论、演示、实验等。
三、理论教学
教学内容及学时分配
章次
教学内容
理论学时
备注
第一章
绪论
2
第二章
GLP简介
2
第三章
毒理学基本概念
2
第四章
化合物的生物转运与生物转化
6
第五章
毒作用机制
4
第六章
毒作用影响因素
2
第七章
化学毒物的一般毒性作用
4
第八章
化学毒物的致突变作用
4
第九章
化学毒物的致癌作用
4
第十章
生殖发育毒性作用与致畸
4
第十一章
管理毒理学
4
第十二章
毒理基因组学与系统毒理学
4
合计
42
第一章绪论
【目的要求】
掌握：
毒理学的概念；毒理学的三个主要研究领域，研究的核心内容。
熟悉：
毒理学研究方法、任务和在医学科学中的地位。
了解：
“毒”为何物？
毒理学的发展状况，毒理学的主要工作方向。
【教学内容】
毒理学（toxicology）的定义。
毒理学的三个主要研究领域；研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位。
毒理学简史及毒理学展望。
1.为什么要学习毒理学？
2.“毒”为何物？
3.什么是毒理学？
4.毒理学主要研究的领域有哪些？
5.毒理学研究的核心内容是什么？
6.毒理学的发展历史怎样？
7.毒理学的发展方向是什么?
8.毒理学的任务怎样？
9.毒理学的主要工作方向是什么？
【计划学时】本章理论讲授学时：
2学时。
第二章GLP简介
【目的要求】
掌握：
GLP的基本概念、GLP的基本内容、实施GLP的必要性。
了解：
国内外GLP的发展历史和现状
【教学内容】
1.GLP的基本概念
2.GLP的基本内容
3.国内外GLP的发展历史和现状
4.实施GLP的必要性
5.为什么要学习毒理学？
【计划学时】本章理论讲授学时：
2学时。
第三章毒理学基本概念
【目的要求】
掌握：
毒物、毒性、毒作用、靶器官、生物学标志、剂量、剂量-反应关系、毒作用带的概念
了解：
毒物的分类、毒性分级、毒理学的研究方法，表示毒性大小的常用指标
【教学内容】
1.毒物、毒性和毒作用
毒物（toxicant）以及外来化学物（xenobiotics）的概念，按照用途化学物质的分类；毒性（toxicity）及其分级，毒性大小的影响因素，剂量（dose）是影响毒物毒性的关键因素。
毒作用（toxiceffect）及分类，损害作用（adverseeffect）与非损害作用（non-adverseeffect），正常值，毒效应谱（spectrumoftoxiceffects）
2.靶器官、生物学标志
靶器官（targetorgan），三类生物学标志（biomarker）及其在毒理学中的应用。
3.剂量、剂量-反应关系
效应、反应（response）、剂量-量反应关系（gradeddose-responserelationship）和剂量-质反应关系（quantaldose-responserelationship）；常见的剂量-反应关系曲线形式类型，S型曲线、剂量－反应关系曲线的转换（直线、抛物线），剂量－反应关系的应用及在毒理学中的意义。
4.毒理学的研究方法
5.表示毒性大小的常用指标
致死剂量：
绝对致死剂量（absolutelethaldose，LD10），最小致死剂量（minimallethaldose，LD01），最大耐受剂量（maximaltolerancedose，MTD或LD0）、半数致死剂量（medianlethaldose，LD50）；
阈剂量（thresholddose）：
急性阈剂量（acutethresholddose，Limch）和慢性阈剂量（chronicthresholddose，Limch），最小有作用剂量（minimaleffectlevel，MEL）、观察到损害作用的最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL），急性阈剂量（Limac），慢性阈剂量（Limch），
阈剂量的类似参数：
观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）；
最大无作用剂量（maximalno-effectdose，ED0）、未观察到损害毒作用的剂量（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL）。
毒作用带（toxiceffectzone）：
急性毒作用带（acutetoxiceffectzone，Zac），慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone，Zch）
安全限值：
ADI（acceptabledailyintake）、MAC（maximumallowableconcentration）、TLV（thresthodlimitvalue）、RfD（referencedose）
【计划学时】本章理论讲授学时：
2学时。
第四章化合物的生物转运与生物转化
【目的要求】
化合物的生物转运
掌握：
外来化学物转运与膜结构关系；脂/水分配系数（lipid-waterpartitioncoefficient）。
简单扩散（simplediffusion）；血/气分配系数（blood-gaspartitioncoefficient），影响分布的因素，贮存库及意义，体内的四种贮存库；肠肝循环（enterohepaticcirculation）；
熟悉：
ADME；生物转运的概念；主动转运；经胃肠道吸收，经皮肤吸收；血-脑脊液屏障。
了解：
生物膜的结构特点；毒物通过生物膜的方式：
被动转运（简单扩散（simplediffusion）易化扩散（facilitateddiffusion）和滤过（filtration））、主动转运（activetransport）和膜动转运（cytosis）；外来化学物的吸收（absorption）途径：
经胃肠道、呼吸道、皮肤和其他途径吸收。
外来化学物的分布（distribution）、再分布（re-distribution）；毒物在组织中的贮存；特殊的屏障：
血-脑脊液屏障（blood-brainbarriaer）胎盘屏障和其他屏障；外来化学物的排泄（excretion）——经肾脏、粪便、肺和其他途径排泄。
化合物的生物转化
掌握：
生物转化的意义；代谢活化（metabolicactivation）；代谢解毒；主要的代谢活化形式；毒物代谢酶的基本特性；Ⅰ相反应（phaseⅠbiotransformation）的类型及其酶；Ⅱ相反应（phaseⅡbiotransformation）的类型；毒物代谢酶的诱导和阻遏
熟悉：
毒物代谢酶的分布；氧化作用及其反应类型；谷胱甘肽结合；葡糖醛酸结合。
了解：
生物转化的方式：
Ⅰ相反应和Ⅱ相反应；还原作用及其类型、水解作用；硫酸结合、乙酰化作用、氨基酸结合、甲基化作用；毒物代谢酶的抑制和激活；代谢酶的遗传多态性。
【教学内容】
化合物的生物转运
ADME,生物转运（biotransprotation）和生物转化（biotransformation）的概念；生物膜的结构特点，外来化学物转运与膜结构关系。
毒物通过生物膜的方式：
被动转运（简单扩散（simplediffusion）、易化扩散（facilitateddiffusion）和滤过（filtration））、主动转运（activetransport和膜动转运（cytosis）；脂/水分配系数（lipid-waterpartitioncoefficient）。
外来化学物的吸收：
吸收（absorption）；经胃肠道吸收，经呼吸道吸收：
血/气分配系数（blood-gaspartitioncoefficient），经皮肤和其他途径吸收。
外来化学物的分布：
分布（distribution），分布的影响因素，再分布（redistribution）；毒物在组织中的贮存：
贮存库及意义，体内的四种贮存库；特殊的屏障：
血－脑脊液屏障（blood-brainbarriaer）,胎盘屏障和其他屏障。
外来化学物的排泄：
排泄（excretion）；经肾脏排出；粪便排出：
肠肝循环（enterohepaticcirculation）；经经肺和其他途径排泄。
毒物动力学；经典毒物动力学；房室模型（comartmentmodel）的定义；时量曲线，毒物动力学参数：
消除半减期（t1/2）、曲线下面积（areaundercurve，AUC）、表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）、消除速率常数（eliminationconstant，Ke）、清除率（clearance，CL）和生物利用度（bioavailability，F）等。
一室和二室开放模型；非线性动力学；多次染毒的时量曲线；生理毒物动力学模型。
化合物的生物转化
1、生物转化的概念，
2、生物转化结果和毒理学意义，代谢活化（metabolicactivation）和代谢解毒；主要的代谢活化形式。
3、生物转化的复杂性：
（多样性、连续性、两重性和代谢饱和状态），毒物代谢酶的基本特性；
4、发生生物转化的组织部位，毒物代谢酶的分布。
5、生物转化的反应类型（两个阶段：
Ⅰ相反应和Ⅱ相反应）
生物转化的方式有Ⅰ相反应（phaseⅠbiotransformation）和Ⅱ相反应（phaseⅡbiotransformation）：
Ⅰ相反应的类型及其酶（氧化作用及其反应类型、还原作用及其类型、水解作用）、Ⅱ相反应的类型（葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、氨基酸结合、甲基化作用、谷胱甘肽结合）。
① 氧化反应微粒体混合功能氧化酶系催化反应的部位和原理及各种类型氧化反应的典型底物和产物，非微粒体酶催化的氧化反应。
② 还原反应典型的底物、产物和催化酶类。
③ 水解反应典型底物、产物和催化酶类。
④ 结合反应及其毒理学意义、各种类型结合反应的供体、受体（底物）、催化酶类及酶定位。
6、影响生物转化的因素：
物种差异和个体差异、代谢酶的抑制和诱导、代谢饱和状态、年龄、性别和营养状况等。
毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏：
毒物代谢酶的诱导和阻遏，毒物代谢酶的抑制和激活。
代谢酶的遗传多态性。
【计划学时】本章理论讲授学时：
6学时。
第五章毒作用机制
【目的要求】
掌握：
自由基的定义及其特点；自由基的解毒；机体内的自由基清除系统。
共价结合；去氢反应，细胞内部维持自身功能的损害。
熟悉：
终毒物基本概念，自由基的来源；电子转移，酶促反应。
毒物对靶分子的影响。
基因表达调节障碍；细胞瞬息活动的调节障碍。
了解：
终毒物的来源及其类型；亲电物的形成；自由基形成；自由基的类型；终毒物与靶分子的反应；非共价结合；细胞功能障碍与毒性；毒物引起的细胞调节功能障碍；毒物引起的细胞维持功能的改变；细胞外部维持功能的损害。
【教学内容】
终毒物的概念、来源及种类；主要的解毒方式；解毒失效的原因；终毒物与靶分子反应的类型；终毒物对靶分子的影响；毒物引起细胞调节功能障碍；机体修复障碍的原因及后果。
【计划学时】本章理论讲授学时：
4学时。
第六章毒作用影响因素
【目的要求】
掌握：
遗传的影响和代谢酶的遗传多态性；毒物的联合作用
熟悉：
化学结构；机体的其它因素
了解：
①化学物因素：
理化性质、杂质和化学物的稳定性。
②机体因素：
物种、品系、个体感受性差异（解剖、生理的差异；代谢的差异；受体因素；修复能力差异。
③环境因素：
气象条件、季节与昼夜节律。
【教学内容】
1.化学因素：
化学结构、理化性质、杂质和化学物的稳定性。
2.机体因素：
①物种、品系、个体感受性差异——解剖、生理的差异；代谢的差异（遗传的影响和代谢酶的遗传多态性）；受体因素；修复能力差异。
②机体的其它因素（健康状况、年龄、性别、营养条件、动物笼养形式）。
3.境因素：
气象条件、季节与昼夜节律。
4.毒物的联合作用：
①非交互作用：
相加作用、独立作用。
②交互作用：
协同作用、加强作用、拮抗作用。
【计划学时】本章理论讲授学时：
2学时。
第七章化学毒物的一般毒性作用
【目的要求】
掌握：
急性毒性的概念、试验目的、常用参数；LD50的计算应用及其毒理学意义；急性致死性毒性实验的局限性。
慢性毒性试验结果评价。
长期毒性试验的剂量选择依据。
熟悉：
急性致死性毒性试验方法要点；蓄积作用、物质蓄积、功能蓄积、定义；亚慢性毒性、慢性毒性的概念、试验目的、方法要点；皮肤原发刺激实验、皮肤致敏实验、眼刺激实验
了解：
动物自发病、检测条件的控制。
长期毒性试验的一般观察指标、局部毒作用；黏膜刺激实验。
【教学内容】
急性毒性作用：
急性毒性的概念、试验目的、常用参数；急性致死性毒性试验方法要点；急性毒性分级与评价；LD50的计算应用及其毒理学意义；急性致死性毒性实验的局限性。
局部毒作用：
皮肤原发刺激实验、皮肤致敏实验、眼刺激实验、其他黏膜刺激实验。
短期、亚慢性和慢性毒性作用：
蓄积作用、物质蓄积及功能蓄积定义；亚慢性毒性、慢性毒性的概念，试验目的，方法要点及结果评价。
长期毒性试验的剂量选择依据，动物自发病，检测条件的控制等。
长期毒性试验的一般观察指标。
【计划学时】本章理论讲授学时：
4学时。
第八章化学毒物的致突变作用
【目的要求】
掌握：
1.变异（variation）、突变（mutation）、致突变作用、致突变物（mutangen），变异（variation）、突变（mutation）、致突变作用、致突变物（mutangen）、基因突变（genemutation）、染色体畸变（chromosomeaberration）、的概念。
2.突变的不良后果：
体细胞的突变致癌、发育毒性及其他后果；生殖细胞突变的后果。
3.观察项目的选择，遗传学终点（geneticendpoint）的类型，5类遗传学终点。
4.主要致突变试验所反映的遗传学终点。
遗传毒理试验的组合应用。
5.细菌回复突变试验（Amestest）、微核试验（micronucleustest，MNT）、染色体畸变分析（chromosomeaberrationanalysis）、
6.致突变试验中的一些问题：
阴性和阳性对照的设立；体外试验的活化系统；
7.试验结果在毒理学安全性评价中的作用，阴性结果和阳性结果的判别原则。
熟悉：
1.染色体组畸变：
非整倍体（aneuploidy）和多倍体（polyploidy）。
2.损伤DNA的分子机制—碱基损伤：
错配、嵌入、类似物取代、化学结构改变或破坏。
3.复制前修复的三种修复方式：
光复活、适应性反应和切除修复。
4.遗传因素对致突变作用的影响。
5.TK基因突变试验、姐妹染色单体交换试验（sister-chromatidexchange，SCE）。
6.致突变试验与致癌试验的关系。
了解：
1.遗传学基础
2.碱基置换—转换（transtion）和颠换（transversion）、移码突变
3.染色单体型（chromatical-typeaberration）和染色体型畸变，缺失（deletion）、重复（duplication）、倒位（inversion）、易位（translocation），稳定的畸变和不稳定的畸变；
4.DNA链受损：
二聚体形成，DNA加合物形成，DNA-蛋白质交联物（DNA-proteincrosslink,DPC）。
引起突变的细胞分裂过程的改变
5.DNA损伤的修复
6.复制后修复（postreplicationrepair，PRR）；呼救性修复（SOSrepair）；修复机制的一般特点。
7.代谢酶遗传多态性（geneticpolymorphysm）、修复功能的个体差异。
8.新建的遗传毒性试验方法和技术
9.果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳（SCGE）试验即彗星试验（cometassay）。
【教学内容】
1.基本概念：
变异（variation）、突变（mutation）、致突变作用、致突变物（mutangen）。
2.遗传学基础复习。
3.
化学物致突变的类型：
基因突变（genemutation）：
碱基置换—转换（transtion）和颠换（transversion）、移码突变；染色体畸变（chromosomeaberration）：
染色单体型（chromatical-typeaberration）和染色体型畸变，缺失（deletion）、重复（duplication）、倒位（inversion）、易位（translocation），稳定的畸变和不稳定的畸变；染色体组畸变：
非整倍体（aneuploidy）和多倍体（polyploidy）。
4.化学物致突变作用的机制：
损伤DNA的分子机制—碱基损伤：
错配、嵌入、类似物取代、化学结构改变或破坏；DNA链受损：
二聚体形成，DNA加合物形成，DNA-蛋白质交联物（DNA-proteincrosslink,DPC）。
引起突变的细胞分裂过程的改变。
突变的不良后果：
体细胞的突变致癌、发育毒性及其他后果；生殖细胞突变的后果。
5.机体对突变作用的影响：
DNA损伤的修复：
复制前修复的三种修复方式：
光复活、适应性反应和切除修复；复制后修复（postreplicationrepair，PRR）；呼救性修复（SOSrepair）；修复机制的一般特点。
6.遗传因素对致突变作用的影响：
代谢酶遗传多态性（geneticpolymorphysm）、修复功能的个体差异。
7.观察化学毒物致突变作用的基本方法：
观察项目的选择，遗传学终点（geneticendpoint）的类型，5类遗传学终点。
主要致突变试验所反映的遗传学终点。
遗传毒理试验的组合应用。
新建的遗传毒性试验方法和技术。
常用致突变试验：
细菌回复突变试验（Amestest）、微核试验（micronucleustest，MNT）、染色体畸变分析（chromosomeaberrationanalysis）、TK基因突变试验、姐妹染色单体交换试验（sister-chromatidexchange，SCE）、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳（SCGE）试验即彗星试验（cometassay）。
8.致突变试验中的一些问题：
阴性和阳性对照的设立；体外试验的活化系统；致突变试验与致癌试验的关系；试验结果在毒理学安全性评价中的作用，阴性结果和阳性结果的判别原则。
【计划学时】本章理论讲授学时：
4学时。
第九章化学毒物的致癌作用
【目的要求】
掌握：
1.化学致癌物（chemicalcarcinogen）和化学致癌作用（chemicalcarcinogenesis）。
2.端粒（telomere）危机与癌变关系。
3.化学致癌过程：
引发阶段（initiation），促进阶段（promotion）和进展阶段（progression）。
4.观察化学毒物致癌作用的基本方法：
短期试验；动物诱癌试验（终生实验和短期致癌实验）。
熟悉：
1.与致癌作用有关的代谢—前致癌物（precarcinogens）。
2.化学致癌作用的分子机制—基因与癌变：
几种癌基因与抑癌基因。
3.非遗传性致癌机制。
4.化学致癌物的分类：
根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类；根据化学致癌物作用机制的分类—遗传毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）和非遗传毒性致癌物（epigenotoxiccarcinogens）。
了解：
常见致癌物
1.前致癌物（precarcinogens）、近致癌物（proximatecarcinogens）、终致癌物（ultimatecarcinogens）。
2.致癌过程涉及内在因素：
细胞凋亡与癌变的关系；细胞周期调控系统紊乱与癌变的关系。
3.人群流行病学调查。
4.人类肿瘤的预防前景。
【教学内容】
1.基本概念化学致癌物（chemicalcarcinogen）和化学致癌作用（chemicalcarcinogenesis）的定义。
2.常见致癌物简介。
3.化学致癌机制：
与致癌作用有关的代谢—前致癌物（precarcinogens）、近致癌物（proximatecarcinogens）、终致癌物（ultimatecarcinogens）。
化学致癌作用的分子机制—基因与癌变：
几种癌基因与抑癌基因简介。
致癌过程涉及内在因素：
细胞凋亡与癌变的关系；细胞周期调控系统紊乱与癌变的关系；端粒（telomere）危机与癌变关系。
非遗传性致癌机制。
化学致癌过程：
引发阶段（initiation），促进阶段（promotion）和进展阶段（progression）。
4.化学致癌物的分类：
根据致癌物对人类和动物的致癌作用分类；根据化学致癌物作用机制的分类—遗传毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）和非遗传毒性致癌物（epigenotoxiccarcinogens）。
5.观察化学毒物致癌作用的基本方法：
短期试验；动物诱癌试验（终生实验和短期致癌实验）；人群流行病学调查。
6.人类肿瘤的预防前景。
【计划学时】本章理论讲授学时：
4学时。
第十章生殖发育毒性作用与致畸
【目的要求】
掌握：
1.先天变形（congenitaldeformation），畸变（aberration）或变异（variation），异常（abnormality）、发育毒性（developmentaltoxicity），出生缺陷（birthdefect）。
2.着床前期，器官形成期（致畸敏感期或致畸作用危险期（criticalperiod）。
3.动物发育毒性试验：
三段试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）适用范围、目的、实验设计、结果评价。
熟悉：
1.胚胎-胎儿（embryo-fetus）毒性，
2.发育各阶段发育毒性作用的特点
3.母体毒性与胚胎毒性（embryotoxicity）的关系。
发育毒性的剂量-反应模式和阈值的概念。
4.致畸化学物的分类和确认人类致畸物的标准。
了解：
1.发育毒理学（developmentaltoxicology）。
2.致畸物性（teratogenicity），致畸作用（teratogeniceffect），致畸物（teratogen）
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