慢性粒细胞性白血病.docx

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慢性粒细胞性白血病

慢性粒细胞白血病

【概述】：

1.造血干细胞恶性增殖性疾病,以粒系增生为主，无病态造血

2.Ph染色体t（9;22）（q34;q11）是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-ABL是其分子发病基础

3.p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性,它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。

4.慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高

5.发展史

（1）19世纪中叶第一个被命名为白血病。

（2）20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。

（后确定为t（9;22）（q34;q21））

（3）20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。

（4）20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。

从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。

6.

【临床】

1.可发生于任何年龄

2.进入加速期或急变期可出现骨痛

【骨髓】

1.形态学、注意blast、basophils的比例

【遗传学检测技术】

1.染色体

（1）敏感性：

5％（分析20个细胞）

2.FISH

（1）假阳性：

1％～10％

（2）InterphaseFISH:

不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可

HyperphaseFISH：

需处于分裂期细胞，需BM

DoubleFISH：

可监测到所有变型的Ph

（3）敏感性：

1-5％

3.分子生物学

（1）敏感性：

1/105

4.突变分析

【Ph染色体】

1.9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCR基因区域，而形成bcr／abl融合基因。

2.常见3个断裂点区：

（1）M-bcr：

含有5．8Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr／abl融合转录本b2a2、b3a2。

蛋白产物皆为P210

（2）m-bcr：

产生elb2融合转录本，翻译成P190，更易出现于急淋

（3）μ-bcr：

位于M-bcr下游，断裂点发生于此区，可转录e19a2mRNA，蛋白产物为P230

3.慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有Ph染色体

4.慢粒急性变（原始细胞危象）时，Ph染色体不消失，还可出现双Ph染色体或其他染色体核型异常

5.bcr／abl融合基因还可出现在原发性血小板增多症（ET）

6.bcr断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关

（1）P210：

临床经过为经典性

（2）P190蛋白占优势：

外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多

（3）同时表达P210和P190：

可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的可能

（4）伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病

（5）慢粒伴血小板增多与b3a2mRNA相关

7.ASS突变：

伴随BCR-ABL而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。

8.隐匿性Ph染色体易位：

其它染色体易位到Ph染色体处，掩盖（通过间期FISH可识别）

9.del（9）中间缺失：

预后不良指标（10-18％）

【慢性期危险因素分类】

1.年龄、脾脏大小、血小板高低、原始细胞和早幼粒细胞的比例、贫血程度、嗜碱粒细胞比例和嗜酸粒细胞比例与预后密切相关

2.相对危险度计算公式如下：

主要根据常规化疗（主要是马利兰和羟基脲）患者推论出，对INF-α治疗价值相对较差。

0.0116（年龄-43.3）+0.0345

血小板数

相对危险=EXP（脾大小-7.51）+0.188[（）2-0.563]

700

+0.0887（原始细胞百分数-2.10）

对46岁以下的患者用下列公式：

0.0255（脾大小-8.14）+0.0324

血小板数

相对危险=EXP（原始细胞百分数-2.22）+0.1025[（）2-0.627]

700

-0.0173（红细胞压积-34.2）-0.2682（性别-1.40）

说明：

●男性为1，女性为2，红细胞压积以%计算。

●低危组<0.8

●中危组：

0.8-1.2

●高危组（>1.2）。

3.Hasford]依据1300例用INF-α治疗患者的资料提出了一新积分系统。

（1）新积分=[0.6666×年龄（<50岁,0;≥50,1）+0.420×脾大小（肋缘下cm数）+0.0584×原始细胞（%）+0.2039×嗜碱粒细胞（<3%,0;≥3%,1）+1.0956×血小板数（<1500×109/L,0;≥1500×109/L,1）]×1000

（2）分组：

●低危组：

新积分≤780

●中危组：

新积分≤1480

●高危组：

新积分>1480

【诊断】

（3）诊断要点

（1）不明原因持续性WBC增高；

（2）典型血象和骨髓像变化（需特别注意原始细胞和嗜硷粒细胞比例）

（3）N-ALP减低或阴性

（4）脾大

（5）Ph或BCR/ABL（+）

（6）

（4）诊断条件：

骨髓Ph染色体或RT-PCRBCR-ABLmRNA阳性是诊断的必要条件。

【分期标准】

1.慢性期

（1）脾大，可有乏力、发热、厌食或体重减轻等症状

（2）血象：

WBC显著增高（30×109以上），以中晚幼及杆状核为主，原始<10％，嗜酸嗜碱增多，可见少量幼红细胞。

（3）骨髓像：

明显活跃或极度活跃，以中晚幼及杆状核为主，原始<10％

（4）N-ALP显著减低或阴性

（5）Ph或BCR/ABL（+）

（6）CFU-MG集落或集簇明显增加

2.CML-AP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型，2001）：

（1）原始细胞在外周血及（或）占骨髓有核细胞的10%～19%；

（2）周血嗜碱≥20%；

（3）与治疗无关的持续性血小板减少（≤100´109/L）或血小板持续增高（≥1000´109/L）；

（4）进行性脾增大或WBC增多，治疗无效

（5）克隆演变：

出现初诊时没有的额外遗传学异常

（6）巨核细胞增生成片或成簇同时伴有明显的网状或胶原纤维增生，及（或）严重的粒细胞病态造血提示是CML-AP。

此点尚未被大量临床分析所验证是否为诊断CML-AP的独立标准；此现象往往与上述5项中的1或多项共存。

3.CML-BP诊断标准（符合以下1项或以上，WHO分型）：

（1）外周血或骨髓有核细胞中原始细胞≥20%；

（2）髓外浸润；

（3）骨髓活检示原始细胞聚集或成簇。

说明：

约70%为髓性急变，原始细胞可以是粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或任何的组合。

20%～30%为急淋变。

少数病人可同时存在髓系和淋系两系原始细胞群,若是形态难以分辨，则需依靠免疫分型来确定。

【鉴别诊断】

1.慢性粒一单核细胞白血病：

晚期患者容易鉴别，早期患者鉴别困难，只有依靠Ph染色体及bcr／abl融合基因检测来鉴别。

所以任何一位慢粒患者均应该做这两项检查。

【治疗目的】

1.追求细胞遗传学缓解（即Ph+细胞消失率）和分子生物学缓解（即BCR-ABL融合基因转阴率）

2.争取患者获得长期无病生存。

【治疗措施】：

1.酪氨酸激酶抑制剂

（1）慢性期首选

（2）格列卫：

慢性期：

400mgpoqd；加速或急变期：

600mgpoqd或400mgpobid

（3）尼罗替尼：

400mgpobid；

（4）达沙替尼：

70mgpobid

2.移植

3.干扰素+Ara-c：

（1）不再作为一线治疗

（2）500wuimqod或qd（常与阿胞合用）

（3）不能耐受酪氨酸激酶抑制剂

4.Hu：

0.5-1.0gpotid

5.Ara-c：

50mgimqd连用10-14天

6.HHT：

2.5mg/m2.d+GLU500mld1-14

【治疗】

1.概述

（1）目标

●终目标：

持久清除Ph克隆或达到分子缓解，目前除异基因造血干细胞移植外，尚无根治办法。

●次目标：

延长慢性期，提高生活质量，防止进展（一旦进展，有效治疗甚少）。

（2）CML-CP是治疗关键时期，也是治疗有效期。

AP经治疗后仍可能回到CP，一旦急变，平均存活时间不超过半年。

CML-AP与CML-BP期治疗与急性白血病相同。

（3）白细胞分离术：

白细胞数＞100×109/L

（4）格列卫缓解强度随治疗时间长而增强，反映体内残存白血病细胞在长期治疗下可持续减少。

2.用药观点：

（1）大剂量化疗会诱导进入加速期/急变期

（2）任何治疗措施都不宜至血象大起大落（易导致急变，包括Hu、马法兰、格列卫）

（3）控制白细胞的药物不宜致骨髓抑制，否则血象起来后常致急变。

3.治疗策略

（1）.慢性期

（2）.加速期

a.dasatib、NilotinibfollowedbyHSCTb.

（3）.急变期

1）急淋变

●dasatinibfollowedbyHSCT

●化疗+dasatinibbyHSCT

2）急粒变

●dasatinibfollowedbyHSCT

●化疗+dasatinibbyHSCT

（4）、支持治疗

（5）特殊情况下治疗：

●治疗后WBC正常，Plt高：

干扰素、小剂量阿胞

【伊马替尼】（格列卫）

1.概述

（1）伊马替尼对处于静止期的BCR-ABL阳性干细胞无效，停用后，这部分细胞可导致疾病复发，目前仍然需要终身服药（中止治疗半年以上，疾病复燃）。

（2）疗效与病期明显相关，对CP疗效明显优于AP，更优于BP（早期应用可显示其优势）。

（3）连续治疗4年，遗传学和分子生物学效应增强

2.机制：

（1）取代p210BCR-ABL结构中的ATP，使p210BCR-ABL的一系列下游底物不能持续磷酸化，从而阻断了Ph+克隆增殖，正常造血细胞得以获释恢复增殖。

所以STI571不是细胞毒药物，是一种基因产物靶向治疗剂，并不能逆转疾病基因

（2）抑制的酪氨酸激酶：

p210BCR-ABL，p190BCR-ABL，c-kit（干细胞生长因子受体）和PDGFR（嗜酸性粒细胞增多征），不抑制其它酪氨酸激酶。

3.药物动力学

（1）给药剂量300mg就可达到体内药效药物浓度（1μM）

（2）给药剂量400mg，稳态峰浓度为4.6μM，随后维持浓度为2.13μM

（3）半衰期18-22小时，每日给药一次即可

（4）分布：

口服后在动物心、肺、脾迅速达高峰，随后入其它脏器，入脑量甚微（对CNS无预防和治疗作用），血浆中浓度高于脑脊液2个对数级

（5）谷水平与性别、年龄、体重和体表面积不相关

（6）89-96％与血浆白蛋白结合（仅游离的IM才能被细胞所摄入），被CYP3A4所中和

（7）IM对P210BCR/ABL的IC50（抑制激酶活性或细胞生长50％所需的药物浓度）为0.1-0.3umol/L，每天口服400mg血浆浓度可超过1umol/L，不需依据年龄和体重调整剂量

4.用法

（1）伊马替尼血浆浓度与给药剂量成比例，而且随时间达到稳态；伊马替尼谷浓度（Cmin）＜1000ng/mL与治疗效果不佳相关。

监测伊马替尼血浆浓度将有助于指导用药

（2）慢性期：

400mgpoqd；

（3）加速或急变期：

600mgpoqd或400mgpobid

5.注意事项

（1）监测：

血象、肝肾功能

（2）血象允许，无明显不良反应，需持续应用（不建议停药）

6.副反应：

（1）概述

●多出现于治疗初期

●以1和2级居多，可耐受或可控制

●严重毒副作用〈5%。

●毒副作用并不因长期治疗而增加,未见积蓄毒性。

（2）血液学毒性

●骨抑程度与病情相关：

发生明显骨髓抑制或不能耐受常规或以上剂量患者的遗传学缓解率低而缓慢。

明显血象抑制时应复查骨髓象以除外疾病进展

●血液毒性随病期加重：

慢性期少有白细胞数降至<1.0*109/L,血小板数<20*109/L，进展期特别是CML-BP期发生率高。

●加速期或急变期：

血细胞减少可能系疾病本身所致，没必要停药

●临床表现：

粒少：

加CSF，维持在1×109以上；如两周未升，减量1/4-1/3

Plt少：

<50×109，继续应用，两周未升，停药

贫血：

EPO

（3）慢性期（初始剂量为400毫克）当ANC<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时

●停止应用:

直到ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L。

●重新应用:

2w内恢复，开始剂量400mg（再次出现ANC<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L，再次停用直至达上述标准，再次继续应用格列卫应该减少剂量为300毫克）。

2w后恢复减量25-33％。

●不建议将剂量减至200mg，因为这个剂量没有治疗作用

●300mg的剂量有可能出现反应，但是患者之间有个体差异，400mg是可靠的诱导缓解的最低剂量

●在骨髓抑制解决后，及时地继续治疗非常重要。

如果以减少的剂量继续治疗，当患者反应许可时就应该尝试将剂量加至起始剂量.

（4）加速期或急变期（初始剂量为600毫克）ANC<0.5×109/L和/或者血小板计数<10×109/L时

◆确认是否与白血病有关（行骨髓穿刺或者活查）

◆细胞减少持续2w：

减量至400mg/300mg

◆细胞减少持续4周，停用直到ANC≥1×109/L和血小板计数≥20×109/L，随后以300毫克的剂量再次给药治疗

（5）常见副作用：

●恶心、腹泻、呕吐：

与用餐同服，后一大杯水

●水肿、液体贮留：

大多数为眶周和下肢浮肿，也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的，通常暂停药，极少心包/胸腔积水需停药（利尿剂、支持、减量或停用）；发生率与剂量有一定关系

●肌痛、肌痉挛：

补钙、补液

●皮疹：

局部或全身应用激素，减量或停药

●乏力

（6）代谢：

●常见：

食欲不振。

●不常见：

脱水、高尿酸血症、低钾血症、高钾血症，低钠血症、食欲增加

（7）神经系统异常：

●很常见：

头痛

●常见：

头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠。

●不常见：

出血性卒中、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛。

（8）眼异常：

●常见：

结膜炎、流泪增多。

●不常见：

眼刺激症状、视力模糊、结膜出血、眼干、眶周浮肿。

（9）心血管

●长期应用时会发生，发生率低

●Congestiveheartfailure

●Cardiotoxicity

（10）其它

◆肝损害：

定期查肝功能，ALTorAST升高2倍以上，应暂停并护肝

◆骨痛

◆生育：

少精（个案）

7.国际上通用的疗效欠佳衡量标准：

单药400mg/d治疗6-12个月出现下列情况之一

（1）3个月未达CHR;

（2）6个月无明显遗传学效应;

（3）1年未获MCyR;

（4）1年bcr-abl比值下降未达3个对数级;

（5）bcr-abl比值上升2倍，检出ABL激酶区点突变，特别是P-loop。

8.格列卫治疗CML需注意的问题

（1）足量与连续用药是保证疗效的关键

（2）标准常规起始剂量

●CP400mg/d

●AP/BP600mg/d

●疗效欠佳或失效时可调整剂量至600-800mg/d

●最高量1000mg/d

●用量<300mg/d时疗效明显减弱，而>1000mg/d时不良反应明显增加或难以耐受。

a）不应随意减少用药量或中断治疗。

有资料证明加大起始Im用量可提高疗效,但不良反应也必然增加，患者的经济负担更重

（3）获得cCyR或MMoR后,目前认为患者需长期持续服药

●原理：

Im是一个特异性的信号传导阻滞剂，靶向疾病基因产物P210bcr-abl，或P190bcr-abl，并不能逆转疾病基因。

即使达到MMoR或CMoR，体内仍有相当数量的CML细胞。

●证据：

国外文献中先后报道有14例CML患者在获得CCyR或MMoR后停止Im治疗，多数患者在半年至1.5年后复发。

因此，目前认为患者需长期持续服药。

9.药物相互作用（CYP450酶代谢）

（1）对乙酰氨基酚：

可致肝功能异常，肝衰（大剂量imatinib和必理通），避免应用

（2）环孢素：

imatinib抑制CYP450酶，增加CsA血药浓度（同用时需注意）

（3）地米：

诱导CYP450酶，降低imatinib血药浓度，需加量。

（4）伊曲康唑：

抑制CYP450酶

10.评价：

（1）疗效：

●对CML各期,不论血液学疗效、遗传学疗效和分子效应均优于传统治疗，包括IFN-a；

●12mCCyR69％，60mCCyR87％；5yOS89％

●对CML-BP疗效短暂，80%以上患者在1～2年内失效或死亡。

●伊马替尼400mg/d，CML-CP7年中7%进展至加速/急变期，EFS81%，OS86%；

●年疾病进展率低；随着用药时间的推移，获得MMR率与更深程度的分子学反应逐年提高；

●不良反应发生率随着时间推移而降低

（2）起效快：

25%以上CML-CP患者在治疗3个月可达到CCyR；50%以上在治疗6个月达CcyR；12个月时约39%达分子完全缓解。

（3）口服方便，安全，副作用小，生活质量高。

（4）不能逆转疾病基因：

目前观点认为，达遗传学或分子效应后，仍需持续服药，定期监测病情变化，包括遗传学和分子生物学指标。

（5）与常用化疗药物无明显交叉抗药，伊马替尼失效或抗药时可加用或换用化疗药物。

（6）与异基因造血干细胞移植亦无相克作用，Allo-SCT复发者伊马替尼有效。

高危CML-CP或进展期患者在伊马替尼治疗达CHR甚或达遗传学效应后即行Allo-SCT为宜。

（7）约10%患者在获得CCyR后出现Ph阴性克隆异常。

是否预示预后不良目前尚无定论。

【伊马替尼耐药】（国际通用）

1概述

（1）慢性期更常见的是细胞遗传学耐药，发生率约15%

（2）AP耐药率75％；BP耐药率95％；

（3）原发或继发耐药发生率均随病程延长、疾病进展而增加；

（4）原发耐药：

诊断后即接受IM治疗，3m后未达到HR，6m未达到CHR或没有细胞遗传学反应，12m未达到PCyR以及18m未达到CcyR

（5）继发耐药者是指获得CHR或CCyR后明显复发或疾病发生进展

（6）基础：

胃肠道吸收、肝中第一步代谢、与血浆蛋白结合、细胞对药的吸收和排出、酶失活、目标分子的表达改变或突变、调亡、衰老或修复机制缺陷

（7）IM生物利用度个体差异达，受IM的药代动力学及影响药物摄入和排出细胞的基因影响

2临床定义

原发耐药

获得性耐药

起始治疗剂量≥300mg/d,3个月内无血液学反应

血液学疗效消失

治疗剂量≥400mg/d，治疗3个月后没有获得轻度细胞遗传学缓解

完全细胞遗传学缓解消失

间隔3个月以上检查Ph阳性骨髓细胞数增高≥30%

治疗剂量≥400mg/d，治疗6个月后没有获得显著细胞遗传学缓解

Ph阳性克隆出现新的细胞遗传学异常

治疗剂量≥400mg/d，治疗12个月后没有获得完全细胞遗传学缓解

系列监测BCR-ABL与内对照基因比率较前增高≥1个对数级

3原发性抗药

（1）原因：

●血浆浓度不够，可通过监测血浆浓度来调整给药

（2）原发性血液学耐药：

●少见

●定义：

3-6m未达血液学缓解

●BCR-ABL非依赖性耐药，慢性期发生率5%，急变期30%-50%

（3）原发性遗传学耐药

●约占15％-25％

●定义：

6m未达到任何遗传学应答；12未达到MCyR，18m未达到CCyR.

4继发性耐药

（1）病因：

●BCR-ABL依赖性：

主要是BCR-ABL激酶区点突变（约50%-90%），其次是BCR-ABL高表达（约10%，易导致基因不稳定和诱导BCR-ABL自我突变，突变时间变短）

●非BCR-ABL依赖性：

克隆演化、Src激酶家族激活（SFKs）

（2）定义（多由基因突变或BCR-ABL以外基因异常所致）

●血液学复发

●CCyR丧失（Ph染色体重现）

●Ph+增加≥30%并持续3个月或以上或出现新的Ph+克隆异常或定量PCR

5进展期耐药发生率高原因：

基因不稳定

●bcr-abl基因扩增

●过表达

●其它基因异常：

SRC、Hck、Lyn

●ABL激酶区突变：

主要原因

6点突变

●部位：

ATP磷酸结合环（P-loop）,活化环（A-loop）或两者之间的非催化

●不同突变意义：

不同的突变干扰Im与p210bcr-abl结合的强度不同，P-loop和T315I（达沙替尼和尼罗替尼亦无效）的作用最强，可完全阻断Im与ATP环的结合。

M224V，F311L，M351T，F317L，E355G，F359V作用较弱，至少短时间内增加Im剂量可克服。

【伊马替尼耐药处理】

1概述

（1）进行突变位点检测

（2）原发抗药：

增加药量（对P-loop及T3151突变者无效）

（3）获得性抗药：

停药或加用化疗或其它药物（体外实验证明Im与Ara-C、去甲氧柔红霉素、米托葱醒、足叶乙甙、长春新碱等有协同作用;与白消安、羟基尿、柔红霉素、氟达拉滨等有相加作用）

2格列卫增量

（1）600-800mg/d

（2）指针：

慢性期（起始对400mg/d有反应）

（3）效果：

疗效多不显著，且持续时间不长

3第2代激酶抑制剂（均不能克服T3151突变）

（1）概述

●选择：

有学者建议老年、心脏病选用Nilotinib，年轻肥胖易患胰腺炎用Dasatinib为宜

（2）Dasatinib

●与ABL激酶区的活化区相结合，是一个ABL激酶与Src家庭激酶双向激酶抑制剂。

●效率：

约为Im的300倍以上，能克服除T3151以外的18种突变

●BP期患者易产生耐药

●主要不良反应为3-4级骨髓抑制。

（3）AMN107

●Im的衍生物，作用强于Im约25倍

●对大多耐Im的突变有效但不能抑制Src家族激酶和T3151突变。

●不良反应与Im相似，多可耐受。

●对加速期和急变期伊马替尼耐药患者的治疗效果明显好于伊马替尼。

4allo-HSCT

（1）指证：

●进展期患者在获得CHR或遗传学效应后应尽早接受allo-HSCT（约80%BP患者在持续Im治疗下6-12个月复发

●已发生ABL区点突变，特别是P-loop和T3151突变;

●Im日用量800-1000mg治疗3个月未达CHR。

（2）HSCT、DLI与Im三者间无相互拮抗作用。

对Im耐药者，HSCT仍有效。

HSCT后复发者，DLI和（或）Im亦有效。

【血液学、遗传学和分子效应监测】

全血细胞计数和细胞遗传学定量RT-PCR

白细胞分类（骨髓）（外周血）

诊断每周一次至血细胞计数稳定治疗前治疗前

完全血液学缓解每2～4周每3～6个月每3个月

完全细胞遗传学缓