第十二章 多基因遗传病.docx
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第十二章多基因遗传病
第十二章 多基因遗传病
许多常见病或多发畸形的发病率为0.1%～1%，有家族聚集现象，但系谱分析又不符合一般的常染色体显性、隐性或性连锁遗传方式，即同胞中的患病率远低于1/2或1/4，大约只有1％~10％。
同时，发病还受到环境因素的重要影响。
这些有一定遗传基础的复杂疾病，称为多基因遗传病。
多基因遗传病是一类发病率较高、病情复杂的疾病。
无论是病因及致病机制的研究，还是疾病再发风险的评估，既要考虑遗传（多基因）的因素，也要考虑环境因素。
多基因疾病不遵循单基因病孟德尔遗传的一般规律，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破，需要在人群和遗传标记的选择、模式动物的建立、数学模型的建立、统计方法的改进等方面进行艰苦的努力。
总体来看，目前对多基因遗传病的研究进展不大，更奢谈分子诊断和基因治疗。
ComplexGeneticDisorders
Hypertension,cancer,manic-depressivepsychosis,andschizophrniaarecommoncomplexgeneticdisorders.Thegeneticcomponentsofallthesehavebeendifficulttoidentify.Mostareheterogeneous,andalargepartoftheiranalysiswillinvolvedissectingtheheterogeneity,findinggenesresponsiblefordifferentgeneticforms,andestablishingrsikfactors,separatefromthegeneticbackground,thatincreasetheprobabilitythatthediseasewilldevelopinanindividualpatient.Althoughinprinciplethemethodsofgeneticlinkageanalysiscanbeappliedtomultifactorialorpolygenictraits,inpracticethiswillbequitedifficult.
第一节精神分裂症
精神分裂症（schizophrenia。
OMIM：
181500）是一种较为常见的病因不明的精神障碍性疾病。
其终生发生率为1％，社会负担居各类疾病的前列。
城乡之间发病率有差异，城市居民发病率（7.11％）明显高于农村（4.26％）。
经济收入高低不同有差异，收入水平低的发生率（10.16％）高于经济收入水平的居民（4.75％）。
女性发生率高于男性（比例为1.6︰1）。
一、精神分裂症的临床特征
精神分裂症的临床表现比较复杂。
多起病于青壮年，具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍，一般无意识及智力障碍，病程多迁延。
精神分裂症的症状，可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。
在急性阶段，以幻觉和妄想等症状为主；在慢性阶段，则以思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏和孤僻内向等为主。
（－）联想障碍
联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。
其特点表现在言谈或书写文章时出现词不达意，言语支离破碎，思维松驰或思维活跃但不规律，这些都是精神分裂症患者思维联想过程中带有特征性的症状。
（二）情感淡漠、情感不协调
患者病情较轻时，仅表现对周围的任何人欠关心和体贴。
当病情重时，则表现为反应迟钝，对生活和学习兴趣减小。
随着病情的继续发展，情感日益淡漠，甚至对失去亲人极大悲哀的事，也表现冷淡。
最后丧失对周围环境的情感联系。
但在情感淡漠时，患者会出现情感倒错。
如可因琐事而勃然暴怒，有时或笑谈自已不幸的遭遇。
（三）意志活动减退或缺乏
患者活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状。
如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理发等）、终日无所事事。
有时会出现意向倒错，如吃一些不能吃的东西（如肥皂、污水等），或自伤身体某些部位等。
（四）幻觉、妄想和紧张症症候群
精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。
如幻听一些使患者不愉快的内容，有命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响。
有时沉醉在幻听中而自语、自笑，有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人格解体的幻觉（如脑袋离体、自我分成2个或3个等）。
妄想也见于其他精神疾病，不是精神分裂症的特征性症状。
（五）缺乏自知力
绝大多数患者并不认为自己病态是由于自身患病所致，而坚持认为是由于某些人恶意加害自己。
患者不承认自己有病，也不愿意接受治疗，这是精神分裂症的特点。
以上均为精神分裂症自知力受损害所致。
本病尚无实验诊断方法，仅靠临床症状诊断，故出现许多漏诊或误诊。
因此，定位和克隆精神分裂症的易感基因，将有助于探讨其分子病因，为临床基因诊断、分子制药和基因治疗奠定基础。
二、精神分裂症发生的遗传因素
大量的家系研究、双生子研究、寄养子研究已显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用，遗传度约为70%～85%。
但有一定的环境因素诱导，如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。
随着人类基因组计划的完成及人类疾病组计划的进展，现已利用某些遗传标记定位和克隆了许多与神经-精神-生理活动有关的基因。
这些研究成就的取得，推动了人类从分子水平上对精神分裂症病因学的探索。
从20世纪60年代开始，已报道的精神分裂症患者染色体异常类型包括：
①脆性染色体畸变，发现的脆性位点有8q24和19p13；②相互易位：
t（1；7）（p22；q22）；③部分三体：
异常片段在5q11-q13、5p14.1以及8号三体；④倒位异常：
9p11～9q13、4p15.2～q21；⑤缺失异常：
22q11.1、5q21-q23.1；⑥非整倍体等。
这些染色体畸变只出现在个别精神分裂症患者中，因而并非是本病的特异性变异。
目前，尚未得到染色体畸变与精神分裂相关的充足证据，但染色体畸变部位的发现，将有助于精神分裂症易感基因的筛选及定位。
近年来，应用关联分析方法和全基因组扫描技术，已发现众多基因或位点可能是精神分裂症的易感基因或候选区域。
（一）DRD3基因
多巴胺是一种非常重要的神经递质，对调节人体的精神-神经活动具有重要作用。
多巴胺过量一直被为认是导致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。
鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均为多巴胺D2受体（dopamineD2receptor，DRD2）的阻断剂，DRD2受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。
①DRD2基因位于11q22.1-22.3，大多数资料显示DRD2与精神分裂症的易感性无关，但日本患者的DRD2基因第141位C碱基缺失频率显著降低，而英国白人患者的第141位C缺失显著升高；②DRD3基因位于3q13.3，在第1外显子的第9个密码子存在由Ser/Gly替代形成的BalⅡ限制性片段长度多态性位点。
DRD3主要在端脑、伏隔核、Callegia岛以及其它边缘系统（如嗅体、海马和乳头体）进行特异表达。
与思维、情感等功能有关。
研究表明DRD3的Ser/GlyBalⅡ限制性片段多态性与精神分裂症的发生存在相关。
因此，DRD3基因成为精神分裂症重要的候选基因；③DRD4基因位于11p15.5，与DRD2和DRD3都有明显的同源性，DRD4第521位C→T多态性以及第3外显子48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症的微弱关联；④迄今为止，尚无证据证明DRD1和DRD5两个基因与精神分裂症相关。
（二）5-HTR2A基因
神经递质中的另一种重要成分是5-羟色胺，通过受体介导来调节人的神经活动。
在人体中，5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家族。
其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因产物是由471个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，特异地分布于带状核、嗅结体、新皮质Ⅰ和Ⅴ层、梨状皮质和嗅前体。
研究发现，5-HTR2A第102位T→C的限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。
目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的，故5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。
（三）HLA基因
位于6p21.3的HLA（人类白细胞抗原）基因是人类基因组中多态性最丰富的基因群，直接决定免疫排斥反应。
某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象，从而推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程。
大量研究证明，HLA-A1、-A2、-A9、-B5、-CW4、-DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA-DR4、-DQB1与精神分裂症呈负相关。
（四）KCNN3基因
人脑和小鼠脑中存在编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的cDNA家族，分别为KCNN1、KCNN2和KCNN3。
人KCNN3基因（1q21.3）编码731个氨基酸长度的多肽链，在基因内靠近5′端的区域含有两个CAG三核苷酸重复序列，第2个CAG重复序列的多态性最常见。
研究发现，精神分裂症患者中较长CAG重复等位片段的频率显著高于正常人，KCNN3基因较长的CAG重复片段与精神分裂症之间可能存在中等强度的相关。
其余怀疑的精神分裂症易感基因（候选区）包括：
MTHFR（1p36）、RGS4（1q22）、CHI3L1（1q32）、DISC1（1q42）、ERBB4（2q33）、SYN2（3p25）、PMX2B（4p13）、EPNR（5q33）、DTNBP1（6p23）、NOTCH4（6p21）、TRAR4（6q23）、NRG1（8p22-p11）、GRIN1（9q34）、BDNF（11p13）、FYXD6（11q14-q21）、DAO（12q24）、NOS1（12q24）、G72（13q34）、AKT1（14q32）、CHRNA7（15q14）、SLC6A4（17q11-q12）、GNAL（18p）、C3（19p13）、APOE（19q13）、COMT（22q11）、ZDHHC8（22q11）、PRODH（22q11）、RTN4R（22q11）以及CAG/CTG三核苷酸重复序列。
随着人类精神疾病基因组计划中引用DNA芯片的研制及SNPS图谱绘制，人们必定能确定精神分裂症的致病基因，从而提高精神疾病诊断的可靠性，并将基因技术引入临床实际工作。
第二节糖尿病
糖尿病（diabetesmellitus，DM）的患病人数正随着生活水平提高、人口老化、生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速窜升。
欧美人群DM患病率达2%～3%，我国已上升到3.1%（1996）。
在发达国家，DM是继心血管疾病和肿癌之后的第三大非传染性疾病，为世界第5位死亡主因，成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生难题。
一、糖尿病的临床特征
DM的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。
1999年，WHO咨询委员会采纳了美国糖尿病协会1997年提出的关于更新DM分型和诊断标准的建设及报告内容。
新的DM分型中废除DM过去沿用的胰岛素依赖性DM（IDDM）和非胰岛素依赖性DM（NIDDM）的名称，并以阿拉伯字1和2取代过去Ⅰ型和Ⅱ型DM中的罗马字Ⅰ和Ⅱ，取消营养相关性糖尿病（MRDM），将其归为特殊类型中胰腺外分泌疾病所致的DM。
1型DM属于自身免疫性疾病。
患者由于胰岛β细胞膜上HLA-Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。
2型DM的发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。
2型DM患者随年龄增长，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。
老化过程中胰岛素原合成减少16%～39%（表11-1）。
2型DM的发病率占DM的90%～95%。
表11-11型DM和2型DM的主要特征
特征
1型DM
2型DM
发病年龄
胰岛素分泌
胰岛素抵抗
自身免疫
肥胖
单卵双生一致性
同胞再发风险
通常小于40岁
无
无
有
不常见
0.35～0.50
1%～6%
通常大于40岁
部分有
有
无
常见
0.90
10%~15%
二、糖尿病发生的遗传因素
95%以上的DM呈多基因遗传，环境因素对发病的影响很大，但却出现很强的遗传异质性。
在临床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学有很大差异。
（一）1型DM
1型DM的遗传因素尚不清楚。
流行病学调查显示，1型DM的发病率具有种族或民族和地区的差异，在丹麦、芬兰和瑞典等北欧国家发病率较高，而在我国、日本和韩国等亚洲国家则较为少见。
这种差异可解释为不同遗传因素与环境因素相互作用的结果。
在同卵双生中，1型DM的发病一致率为30%～50%，提示本病为多基因遗传病。
目前，确定1型DM易感基因的方法主要有两种，一是通过比较患者与健康对照人群某一特定的基因（等位基因）频率即关联研究以筛查候选基因，二是通过全基因组扫描技术确定相关的易感性基因位点。
考虑到1型DM的自身免疫起因，最初的遗传学研究主要集中于1型DM与HLA基因的关联分析。
多年来的研究资料显示，HLA是1型DM最重要的易感基因，并且主要为HLA-D区的HLA-DQ、-DR基因。
HLA的易感性作用并非由单个基因所决定，而是多个HLA单基因组合成的单体型（haplotype）所产生的综合效应。
1型DM可能的HLA易感单体型为：
HLA-DQA1*0301-DQB1*0302、HLA-DQA1*0501-DQB1*0201，可能的保护单体型为：
MICA5.1等位基因结合HLA-DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201和/或HLA-DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302。
在1型DM的全基因组扫描研究方面，Davies等（1994）采用患病同胞分析方法，用分布在整个基因组上的290个遗传标志（平均间距11cM）进行基因组扫描。
在55000个筛查的基因型中，患病同胞对显示显著共有标志者存在于20个不同染色体区，其中10个候选区显示共有标志的显著性（p﹤0.005）（表11-2）。
表11-296个1型DM患病同胞对的全基因组扫描结果
基因座
染色体
定位区域
被选作的
遗传标记
最高Lod值
相对风险
易感性（%）
IDDM1
6p21.3
HLA-DQB
7.3
3.1
42
IDDM2
11p15.5
INSVNTR
2.1
1.3
10
IDDM3
15q26
D15S107
？
?
?
IDDM4IDDM5
11q13
FGF3
3.4
1.3
?
IDDM6IDDM7
6q24-q27
ESR
2.0
?
?
IDDM8
18q21
D18S64
-
-
_
IDDM9
2q31
D2S152
-
-
-
IDDM10
6q27
D6S264
-
-
-
IDDM11
3q21-q25
D3S1576
-
-
-
IDDM12
10q11.2-q11.2
D10S193
-
-
-
IDDM12
14q24.3
D14S48
-
-
-
IDDM14
2q33
D2S1391
-
-
-
IDDM13
2q34
D2S301
-
-
-
IDDM14
未定
未定
-
-
-
IDDM14
6q21
D6S238
-
-
-
截止2007年2月26日，怀疑的1型DM染色体易感基因位点区域包括：
6p21.3、Xp11.23-q13.3、12q24.2、12q24.2和1p13等。
（二）2型DM
2型DM是糖尿病的最主要类型。
与1型DM不同，2型DM多在血糖常规普查中或有轻度高血糖症状如多尿时被发现。
目前，国内外已花费了大量精力，研究过近250多种候选基因，但只发现少数几个基因在特殊的DM类型中呈现出一定的相关性。
因此，寻找2型DM易感基因的研究更复杂、更艰难、更具有挑战性。
例如，2007年4月，Collins等领导的协作研究小组对1161例芬兰2型DM患者和1174例匹配的正常健康对照进行了超过315000个SNP位点、超过2000000个常染色体SNP位点基因分型的全基因组扫描，并将实验结果与另外2个研究小组对1215例芬兰2型DM患者和1258例匹配的正常健康对照的80个SNP分析结果相结合，进行综合统计分析。
研究显示，染色体11p12基因间区域，IGF2BP2（胰岛素样生长因子-2结合蛋白-2）、CDKAL1（CDK5调控亚基相关蛋白-1类似物-1）和CDKN2A/CDKN2B（依赖周期蛋白的激酶抑制剂2A/2B）基因突变型，以及过去研究所发现的TCF7L2（转录因子-7-类似物-2）、SLC30A8（溶质载体蛋白家族30-成员8）、HHEX（造血细胞表达同源框）、FTO（小鼠FASTO同源蛋白）、PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）和KCNJ11（钾通道内校正物亚家族J-成员11）基因突变型，均能增高2型DM的发病风险。
此项大规模实验研究表明，至少有10个2型DM易感基因可以被确定。
截止2007年2月19日，怀疑的2型DM染色体易感基因位点区域包括：
20q12-q13.1、20q12-q13.1、19q13.1-q13.2、19p13.2、17q25、17cen-q21.3、13q34、13q12.1、12q24.2、11p12-p11.2、11p15.1、11p15.1、10q25.3、7p15-p13、6q22-q23、6p12、5q34-q35.2、2q36、2q32和2q24.1等。
第三节哮喘
支气管哮喘（bronchialasthma）或哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为三大特征的肺脏病。
哮喘常呈慢性状态，病因复杂，对机体的影响很大程度上取决于对本病的控制，即通过消除诱发因素和有效使用药物治疗达到控制本病的目的。
哮喘的发病率和死亡率在许多国家呈不断上升的趋势，提示环境因素在本病的发生中可能发挥更重要的作用。
全球患病率约为1%～4%。
我国华南地区为0.69%，北京地区为5.29%。
以儿童多见，男性发病率略多于女性，农村多于城市，有季节和时间性发病特点，如冬季或夜间常发作。
一、哮喘的临床特征
哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的支气管反应性增高的疾病，通过神经体液导致气道可逆性的痉挛、狭窄。
临床上表现为发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，可持续数分钟至数小时，可自行或治疗后缓解，严重时持续数日或数周，反复发作；长期反复发作哮喘将并发慢性支气管炎或肺气肿。
哮喘大致分为外源性和内源性两类，但又可根据病因、产生机制和防治不同，分为吸入型（外源性）、感染型（内源性）、运动型、药物型和混合型，以前两型多见。
外源性哮喘常于幼年发病，具有明显的过敏原多态反应史。
内源性哮喘常于成年发病，支气管迷走神经反应性增高，倾向于常年发作，且较为严重。
外源性和内源性哮喘在发病过程中可互相影响而混合存在。
各型哮喘共同的支气管病理改变主要为支气管平滑肌痉挛、粘膜水肿及炎细胞浸润，管壁腺体过度分泌入管腔形成粘液栓，从而引起支气管阻塞。
目前对其发生机制尚不清楚。
一般认为外源性哮喘的产生与免疫反应异常有关，而内源性哮喘多为植物神经功能紊乱所致。
二、哮喘发生的遗传因素
哮喘的遗传学证据主要来自两点：
一是哮喘的发生具有家族聚集性特点，即阳性哮喘家族史是本病发生的一个高危因素；二是同卵双生的发病一致率高于二卵双生。
哮喘的发生、发展由宿主遗传易感性和环境暴露相互作用所决定。
全基因组扫描、候选基因技术和连锁分析等研究表明，多个染色体区与哮喘相关，主要集中于13q14.1、11q12.3-q13.1、10q11.2、6p21.2-p12、6p21.3、6p21.3、5q32-q34、5q31.1-q33.1、5q31-q34、5q31、4q13-q21和2q22等区域。
对哮喘的研究表明，过敏性哮喘与特应性体质有密切关系。
特应性体质者的IgE高亲合力受体基因（FcεR1-B）经与遗传标志D11S917连锁分析，定位于11q13；对一过敏性哮喘的大家系用遗传标志D11S533作连锁分析，Lod记分>1，其易感主基因可能定位于11q13-q13.4。
位于14q11.12的T细胞受体λ链基因（TCQ2）区中有调节IgE反应的基因，也可能与哮喘有关；另外，气道高反应性是哮喘的一个标志，并是较强的危险因素。
β2-肾上腺素受体ADRB2基因第16位和27位核苷酸发生突变，与哮喘的一些临床特征有关，包括气道高反应性。
在我国福建省诏安县渔民的近亲婚配群体中，过敏性哮喘的发病率高达5.6%，这是一个很好的遗传学研究背景，进一步分析可能确认出哮喘致病基因。
表11-3所列是目前研究怀疑的一些哮喘候选基因。
表11-3某些被怀疑的一些哮喘候选基因
候选基因
染色体
定位区域
所研究的种族或民族、地区哮喘患者
KCNS3（电压门控延迟整流钾通道亚家族S成员3）
2p24
533个中国安徽省安庆市家系、228例患者、444例对照
HNMT（组氨酸-N-甲基转移酶）
2q22
美国、日本、德国儿童、印度患者
MUC7（唾液黏蛋白7）
4q13-q21
北欧患者
IL13（白介素-13）
5q31
荷兰、英国、日本患者
IL12B（白介素-12B）
5q31-q33
美国患者
SCGB3A2（分泌珠蛋白家族3A成员2）
5q31-q34
日本患者
ADRB2（B2-肾上腺素受体）
5q32-q34
美国患者
HLA-G（人类白细胞抗原-G）
6p21
美国、荷兰患者
PLA2G7（磷脂酶A2第7组）
6p21.2
德国、英国患者
TNFA（肿瘤坏死因子A）
6p21.3
美国、日本、韩国患者
CCL24（趋化因子CC基序配体24）
7q11.23
韩国患者
UGB（子宫珠蛋白）
11q12.3-q13
澳大利亚患者
HLA-DRB1（人类白细胞抗原-DRB1）
6p21.3
英国患者
STAT6（信号转导及转录活化蛋白6）
12q13
德国、美国、加拿大患者
PHF11（PHD指蛋白11）
13q14
英国患者
IL4R（白介素-4受体）
16p12.1-p11
荷兰患者
ADAM33（解联蛋白与金属蛋白酶结构域33）
20p13
美国患者
（张咸宁）
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