洁净区臭氧消毒验证方案.docx
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洁净区臭氧消毒验证方案
洁净区臭氧消毒验证方案
VP-02-054-00
验证方案审批
方案起草
签名
日期
方案审核
签名
日期
方案批准
签名
日期
验证小组名单
小组职务
姓名
工作部门
职务
职称
组长
副组长
组员
组员
组员
组员
组员
组员
1.0概述
2.0目的与范围
2.1目的
2.2范围
3.0验证小组成员及职责
4.0相关文件
5.0验证内容
5.1预确认
5.2安装确认
5.3运行确认
5.4性能确认
5.5异常情况及偏差处理
6.0验证结果评定及结论
7.0验证时间安排
8.0拟定验证周期
9.0附件
1.0概述
1.1综合制剂车间洁净区消毒采用的是臭氧消毒。
臭氧是一种广谱高效灭菌剂，具有强烈杀菌消毒作用。
在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。
多余的氧原子则会自行重新结合成为氧分子（O2），不存在任何有毒残留物，为无污染消毒剂。
臭氧发生器为综合制剂车间公共设施，按车间工艺布置图安装于车间一楼空调机房内。
为综合制剂车
间洁净区进行消毒。
臭氧消毒是利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧由HVAC系统中的净化风机产生的压力风源，扩散至整个洁净区域，并使空气中的臭氧浓度均匀，即可达到灭菌的目的。
消毒时，打开臭氧发生器，臭氧灭菌浓度在开机1小时后，达到10ppm以上。
1.2设备基本情况
设备名称：
臭氧发生器
设备型号：
OZOLT-135B
设备编号：
GY-M-001
生产厂家：
安丘奥宗麦克斯设备有限公司
出厂日期：
2005年4月
安装地点：
综合制剂车间一楼空调机房
2.0目的与范围
2.1目的：
为确认臭氧发生器能够正常运行，设备各项性能指标符合设计要求，通过对在一定的时间洁净室（区）内臭氧浓度的测试，验证在预定的消毒程序时间内洁净区各洁净间臭氧浓度是否达到标准规定；通过微生物挑战性试验，确定在预定的消毒程序时间内臭氧对洁净室（区）的消毒效果及消毒周期。
2.2范围：
对臭氧发生器进行预确认、安装确认、运行确认及性能确认。
3.0验证小组成员及职责
职务
所属部门
姓名
职责
组长
工程设备部
1.负责验证的总体策划与协调，为验证提供足够的资源。
副组长
生产技术部
由生产技术部部长对验证方案、报告进行审核。
组员
工程设备部
1.提供相关的设计图纸、资料文件和验证方案、验证记录。
2.提供设备的安装、运行性能确认，组织完成其全部的验证工作。
综合制剂车间
1.负责提供与设备验证相关的工艺负责设备性能确认。
2.负责组织操作人员及验证用工器具。
质量管理部
1.QA人员负责对验证的过程进行监督检查。
2.QC人员负责试验的各项指标的检测。
3.质量管理部部长对验证方案、报告进行审核。
4.0相关文件
4.1《药品生产质量管理规范》（2010年版）
4.2《中国药典》（2010年版）
4.3《产品使用与维修说明书》
5.0验证内容
5.1预确认
5.2.1臭氧发生器的选择
a、臭氧消毒的浓度（C）：
按臭氧消毒的效率和卫生部1991年12月颁布的《消毒技术规范》的标准，对空气中浮游菌，臭氧灭菌的浓度为（2～4）×10-6；对物体表面的沉降菌，臭氧灭菌的浓度为（10～15）×10-6。
b、臭氧的自然半衰期（S）：
参比状态下为20min左右；1h衰退率约为62.25%；设计、运用臭氧消毒60min达到相对浓度后，继续维持一段时间（1—1.5小时），即可达到机器、设备和建筑物表面沉降菌的杀灭目的。
c、消毒空间体积（V）：
以选择合适的臭氧发生器为前提，设洁净区体积为V1，HVAC系统风管容积为V2，为保持洁净区正压所补充的新风的臭氧消耗量为V3。
V3的确定根据消毒实践，归纳出较可靠的经验公式：
V3=HVAC系统循环总风量（m3/h）×25%（假定新风补充量为25%）×10%（保持洁净区正压所补充的新风量）×33.75%（计算应用臭氧半衰率的预算值）即：
V3≈循环系统总风量×0.944%，
则消毒空间体积为：
V=V1+V2+V3
按上述要求，空气中的臭氧浓度（C）应达到10×10-6，折算为19.63mg/m3；臭氧发生器工作1h后，臭氧自然衰退率（S）为62.25%；则选择臭氧发生器的臭氧发生量W（mg/h）：
现有3台空调机组，分别为JK-1:
送风量25000m3/h，控制净化面积398m2，洁净标准（D级）；JK-2:
送风量25000m3/h，控制净化面积379.7m2，洁净标准（D级）；JK-3:
送风量25000m3/h，控制净化面积383m2，洁净标准（D级）；使用时，JK-1单独控制一洁净区，JK-2和JK-3两台空调机组同时开启，控制同一洁净区。
购买一台外置式臭氧发生器，用管线连到每台空调机组上，使用时，同时对每台空调台机组控制的洁净区进行消毒。
（按JK-2和JK-3两台空调机组同时开启计算）
按洁净室体积及空调系统风管体积等计算所需臭氧量：
洁净室体积为V1；HVAC系统风管体积为V2，V3为保持洁净室正压所补充的新风的臭氧量。
消毒空间体积为：
V=V1+V2+V3
式中V3=HVAC系统循环总风量（m3/h）×25%（新风补充量）×10%（保持洁净区正压需补充的新风量）×37.75%（计算应用臭氧半衰期的预算值）≈循环系统总风量×0.944%。
JK-2：
V1=379.7×2.6=987.22m³；V2=27.5m³；V3=25000×0.944%=236m³；
V=V1+V2+V3=987.22m³+27.5m³+236m³=1250.72m³
JK-3：
V1=995.8m³；V2=27.5m³；V3=25000×0.944%=236m³；
V=V1+V2+V3=995.8m³+27.5m³+236m³=1259.3m³
消毒空间体积V=1250.72+1259.3=2510.02m³
空气中的臭氧浓度（C）应达到10×10-6，折算为19.63mg/m³.臭氧发生器工作1h后，臭氧自然衰退率（S）为62.25%；则选择臭氧发生器的臭氧发生量W（mg/h）：
以上计算结果表明，两台空调机组控制的净化面积所需的臭氧最大量是131g/h，因此，一台臭氧发生量为131g/h的臭氧发生器，即能满足要求。
现选择安丘奥宗麦克斯设备有限公司的OZOLT-135B臭氧发生器
5.1.2主要技术参数：
设备型号：
OZOLT-135B；气源：
无油压缩空气（0.35m³/min、0.35-0.7MPa）；电源：
220V/50Hz；功率：
1.7Kw；臭氧产量：
135g/h；
5.2安装确认
5.2.1目的：
评价臭氧发生器的安装是否符合设计规范及工艺要求。
5.2.2方法：
检查资料文件、电气部分、辅助设施配套情况、机器安装情况、机器安装区域等。
5.2.3标准：
a、检查安装确认所需文件资料
文件编号
文件名称
存放地点
固体制剂空调净化系统验证报告
档案室
压缩空气系统验证报告
档案室
空调净化岗位标准操作规程
档案室
空气压缩机标准操作规程
档案室
臭氧发生器标准操作规程
档案室
臭氧发生器维护保养标准操作规程
档案室
臭氧发生器设备档案
档案室
附件1.文件资料确认记录
b、电气部分：
电源控制系统和臭氧发生器一体式装置；电源220V/50HZ，连接方式正确，触点牢固，有良好接地。
c、辅助设施配套情况：
压缩空气进气系统包括：
LU-22螺杆式空气压缩机、储气罐、冷干机、精密过滤器等，可提供无油洁净压缩空气，排气量3.6m³/h，压力：
0.7MPa。
d、臭氧发生器安装位置：
按设备平面布局图将其安装在空调机房内，臭氧发生器放在空调净化系统送、回风管道的外面，将自净的臭氧化气体，通过4′开钛管，直接连接到空调机组中效过滤器后送风段，充入HVAC系统的中，然后被送到各洁净室。
e、臭氧发生器主柜基本水平，柜体高度方向与地面垂直水平，各连接部件应坚固、牢靠；连接线应穿PVC阻燃管加以保护，且布线应整齐、美观；
附件2.安装确认记录
5.3运行确认
5.3.1目的：
确认洁净区在臭氧发生器正常消毒时间2小时内，臭氧浓度符合设计要求。
5.3.2合格标准
5.3.2.1臭氧发生器各步程序运行正常，与操作说明书相符；
5.3.2.2臭氧浓度：
在臭氧发生器开启后40min内洁净室内臭氧浓度≥19.63mg/m3（10ppm），且所有洁净区域中臭氧浓度均≥19.63mg/m3（10ppm）。
5.3.2.3消毒时间：
所有洁净区域内臭氧浓度达到20mg/m3时开始计时，直到臭氧发生器停止工作臭氧浓度降至19.63mg/m3（10ppm）时终止，时间应≥60min。
5.3.2.4臭氧灭菌后，臭氧浓度衰减至安全标准0.15ppm所需的时间应≤30min。
5.3.3试验条件
环境温度16～28℃；相对湿度45～65%；室内无外界强气流，无强烈阳光照射或其他热辐射。
消毒时关闭新风口和回风排放阀门，使整个被消毒的洁净区空气通过净化系统风管形成循环，臭氧发生器开始工作。
5.3.4试验用仪器
臭氧浓度检测仪：
ZG-1型真空式手动采样器；
5.3.5测试原理：
检测管测试采用化学比色原理，直读分析数据；
5.3.6臭氧浓度测试方法：
a、割断检测管的两端封口，将检测管插在采样器的进气口上，将采样器手柄拉至第二档位采样100ml，待检测管中指示剂变色终止，即可从白色柱所致刻度，读出臭氧体积浓度（ppm）数据。
b、臭氧检测浓度单位mg/m3与ppm的关系及换算公式
质量浓度（mg/m3）=臭氧分子量（M）/22.4（标准状态下气体的摩尔体积B）×体积浓度（ppm）×（273/（273+T））×（Ba/101325）
c、每一测试点应同时测试两个平行样；
d、测试时检测人员应戴防毒口罩，防止臭氧中毒。
5.3.7臭氧浓度－时间分布测试。
5.3.7.1测试地点：
选取距离空调箱送风口最远且送风口分布最稀少房间进行测试（塑瓶包装室）。
5.3.7.2测试方案：
臭氧发生器开启时开始测试，每10分钟测试一次；发生器开启40min后，此时臭氧浓度呈缓慢上升，近似平台；连续监测2h；臭氧发生器关闭，空调送风时测试一次，15min后测试一次，连续监测1h（监测在空调送新风时臭氧浓度的衰减）。
附件3.运行确认-臭氧浓度时间分布测试记录
5.3.8臭氧浓度――空间分布测试。
5.3.8.1测试地点：
选取关键房间（03男二更；13制粒干燥室；10筛粉室；28铝塑包装
（一）室；36中间站；15总混
（一）室；18压片
（一）室；22胶囊充填
（一）室；24包衣
（一）室；30袋包装室、31瓶包装室）进行测试。
5.3.8.2测试方案：
从臭氧发生器开启40min后依次测试。
附件4.运行确认-臭氧浓度空间分布测试记录
5.4性能确认
5.4.1目的：
确认预定的臭氧消毒程序在洁净区空间消毒后，微生物杀灭率率≥90%。
5.4.2金黄色葡萄球菌挑战性试验
a、生物指示剂的制备：
取金黄色葡萄球菌制备菌液；培养48小时候，稀释成1200个/ml。
临用前在营养琼脂培养基平皿中加入1ml上述菌液，并使之再培养基表面均匀分布。
b、选取关键房间（03女二更、31塑瓶包装室、36中间站、13制粒干燥室）进行测试。
每个房间放置2碟。
c、臭氧发生器开启的同时打开注有菌液的培养皿上盖，至臭氧消毒程序结束。
d、把培养皿放入37℃恒温箱中培养48h，进行菌落计算。
同时以未经臭氧处理的培养皿做空白对照。
e、计算杀灭率：
f、微生物挑战试验和臭氧浓度测试同步进行；
g、上述试验应连续进行三次，确认灭菌过程的重现性。
附件5.性能确认-微生物挑战试验记录
5.4.3消毒周期的确认
5.4.3.1方法：
每周（7天）对D级洁净区进行一次臭氧消毒，分别在第一天、第四天和第七天选取关键房间（03女二更、31瓶包装室、36中间站、13制粒干燥室、17配制
（一）室、18配制（三）室、20灌装
（一）室、21灌装
（二）室）进行微生物检测，连续进行三周检测全部合格，可确定消毒周期7天是有效地。
5.4.3.2合格标准：
菌落数≤100个/皿。
附件6.性能确认-消毒周期确认记录
5.5异常情况及偏差处理
5.5.1异常情况处理程序
5.5.1.1臭氧发生器日常监测过程中，应严格按照设备标准操作程序、维护保养程序、取样监测程序、检验标准操作程序和质量标准进行操作和判定。
出现个别指标不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：
a）在不合格点重新取样检测一次不合格项目。
重新检测的项目必须合格。
b）其它运行验证项目不符合要求时，应重新调试或请供应商现场调试。
c）若属系统运行方面的原因，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。
5.5.2偏差或变更说明
验证过程中的偏差和异常必须详细记录和说明，并经过调查分析和处理。
6.0验证结果评定及结论
6.1验证过程中相关活动必须详细真实记录，样品取样和检验需编号管理，要求及时正确标识清晰。
取样注意按计划进行，避免样品的漏取和错标。
6.2验证过程中形成的相关记录由验证小组指定人员负责收集整理，可以原件或复印件形式归入验证记录。
6.3验证数据需由验证小组整理汇总、统计分析，分析结果记录需纳入验证记录。
6.4验证总结论：
验证实施完成后应得出符合、部分符合或不符合验证标准的结论，判定验证对象是否可以投入正常使用。
7.0验证时间安排
验证小组于2011年3月07日～2011年4月10日实施验证工作
8.0拟定验证周期
根据验证结果确定系统再验证周期，并在验证报告中规定。
9.0附件
附件1.文件资料确认；
附件2.安装确认记录；
附件3运行确认-臭氧浓度时间分布测试记录；
附件4运行确认-臭氧浓度空间分布测试记录；
附件5.性能确认-微生物挑战试验记录；
附件6.性能确认-消毒周期确认记录
附件1.
文件资料确认记录
文件编号
文件名称
存放地点
结果
VR-01-001-01-00
固体制剂空调净化系统验证报告
档案室
□是□否
VR-02-005-05-00
压缩空气系统验证报告
档案室
□是□否
SOP-07-08-023-00
空调净化岗位标准操作规程
档案室
□是□否
SOP-02-08-005-00
空气压缩机标准操作规程
档案室
□是□否
SOP-02-08-009-00
臭氧发生器标准操作规程
档案室
□是□否
SOP-02-08-010-00
臭氧发生器维护保养标准操作规程
档案室
□是□否
臭氧发生器设备档案
档案室
□是□否
检查结论：
检验人
日期
年月日
复核人
日期
年月日
确认
工程设备部
年月日
生产技术部
年月日
质量管理部
年月日
附件2.
安装确认记录
项目
安装要求
检查结果
电气
电源
220V50HZ
□合格□不合格
连接方式
连接方式正确，触点牢固。
□合格□不合格
接地保护
良好
□合格□不合格
压缩空气
进气管
6′不锈钢管
□合格□不合格
气源
LU-22螺杆式空气压缩机
□合格□不合格
排气量
3.6m3/min
□合格□不合格
气源压力
0.7MPa
□合格□不合格
洁净度
油水过滤装置、冷干机、精密过滤器过滤
□合格□不合格
臭氧发生器
生产厂家
安徽奥宗麦克斯设备有限公司
□合格□不合格
型号
OZOLT-135B型臭氧发生器
□合格□不合格
臭氧产量
135（g/h）
□合格□不合格
微电脑控制系统设定运行时间
操作简便，时间设定可靠
□合格□不合格
设备安装
安装位置
臭氧发生器放在空调净化系统送、回风管道的外面
□合格□不合格
臭氧管道连接
4′开钛管，连接到三台空调机组送风段，连接管紧密，无泄漏。
□合格□不合格
主机安装
主机应水平、垂直、牢固。
□合格□不合格
检查结论：
检验人
日期
年月日
复核人
日期
年月日
确
认
工程设备部
年月日
生产技术部
年月日
质量管理部
年月日
附件3.
运行确认-臭氧浓度时间分布测试记录
测试地点
塑瓶包装室
测试日期
年月日
时间（min）
采样量（ml）
测试的臭氧浓度（ppm）
样1
样2
平均
开启臭氧发生器
10min
100ml
20min
100ml
30min
100ml
40min
100ml
60min
100ml
70min
100ml
80min
100ml
90min
100ml
100min
100ml
110min
100ml
120min
100ml
关闭臭氧发生器
送风
10min
100ml
20min
100ml
30min
100ml
40min
100ml
检查结论：
检验人
日期
年月日
复核人
日期
年月日
确
认
工程设备部
年月日
生产技术部
年月日
质量管理部
年月日
附件4.
运行确认-臭氧浓度空间分布测试记录
时间
（min）
采样量（ml）
采样房间
测试的臭氧浓度（ppm）
样1
样2
平均
开臭氧发生器
40min
100ml
03男二更
40min
100m
10筛粉室
40min
100m
13制粒干燥室
40min
100m
15总混
（一）室
40min
100m
36中间站
40min
100m
22胶囊充填
（一）室
40min
100m
18压片
（一）室
40min
100m
24包衣
（一）室
40min
100m
28铝塑包装
（一）室
40min
100m
30袋包装室
120min
100ml
03男二更
120min
100m
10筛粉室
120min
100m
13制粒干燥室
120min
100m
15总混
（一）室
120min
100m
36中间站
120min
100m
22胶囊充填
（一）室
120min
100m
18压片
（一）室
120min
100m
24包衣
（一）室
120min
100m
28铝塑包装
（一）室
120min
100m
30袋包装室
检查结论：
检验人
日期
年月日
复核人
日期
年月日
确认
工程设备部
年月日
生产技术部
年月日
质量管理部
年月日
附件5-1.
性能确认-微生物挑战试验记录
（一）
测试房间
平皿编号
空白对照
消毒后菌落数
细菌杀灭率（%）
03女二更
03-1
1200
03-2
13制粒干燥室
13-1
13-2
36中间站
36-1
36-2
31瓶包装室
31-1
31-2
检查结论：
检验人
日期
年月日
复核人
日期
年月日
确认
工程设备部
年月日
生产技术部
年月日
质量管理部
年月日
附件5-2.
性能确认-微生物挑战试验记录
（二）
测试房间
平皿编号
空白对照
消毒后菌落数
细菌杀灭率（%）
03女二更
03-1
1200
03-2
13制粒干燥室
13-1
13-2
36中间站
36-1
36-2
31瓶包装室
31-1
31-2
检查结论：
检验人
日期
年月日
复核人
日期
年月日
确认
工程设备部
年月日
生产技术部
年月日
质量管理部
年月日
附件5-3.
性能确认-微生物挑战试验记录（三）
测试房间
平皿编号
空白对照
消毒后菌落数
细菌杀灭率（%）
03女二更
03-1
1200
03-2
13制粒干燥室
13-1
13-2
36中间站
36-1
36-2
31瓶包装室
31-1
31-2
检查结论：
检验人
日期
年月日
复核人
日期
年月日
确认
工程设备部
年月日
生产技术部
年月日
质量管理部
年月日
附件6-1.
性能确认-消毒周期确认记录
（一）
第一个消毒周期
开始日期
年月日
结束日期
年月日
第一次取样时间
年月日
洁净室名称
取样点数
菌落数（个/皿）
结果
1
2
平均值
软膏溶液剂
17乳膏剂配制室
2
□合格□不合格
18软膏剂配制室
2
□合格□不合格
20溶液剂灌装室
2
□合格□不合格
21膏剂灌装室
2
□合格□不合格
固体制剂
0
升级会员 