生物技术药物制剂.docx

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生物技术药物制剂

第十九章生物技术药物制剂

一、概念与名词解释

1.生物技术

2.生物技术药物

3.生物活性检测

4.离子导人技术

5.蛋白质的三级结构

6.蛋白质的二级结构

7.蛋白质一级结构

8.蛋白质分子的构象

9.BCA测定法

10.免疫测定

二、判断题（正确的划√，错误的打x）

1.生物技术药物结构稳定，不易变质。

（）

2.生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。

（）

3.蛋白质的肤链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二硫键的位置及其空间结构。

（）

4.蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。

（）

5.形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。

（）

6.维持蛋白质二级结构中a螺旋和β折叠的作用力是疏水键。

（）

7.圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。

（）

8.超临界溶液快速膨胀技术（RESS）系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。

（）

9.超临界气体反溶剂技术（GAS）系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。

（）

10.鼻粘膜给药常会产生肝脏首过效应。

（）

11.两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。

（）

三、填空题

1.现代生物技术主要、、与。

2.生物技术药物主要有、和类药物。

3.二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，一般有与。

4.蛋白质分子旋光性通常是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。

5.蛋白质的不稳定性主要是由结构中的与

的破坏与生成引起。

6.由于共价健引起的蛋白质不稳定性主要包括、、、和。

7.蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、和。

8.蛋白质电泳迁移率是蛋白质所带及其的函数。

9.蛋白质类药物注射剂按外观状态可分为和。

10.液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法分为两类：

和。

11.液体剂熨中蛋白质药物的稳定剂有、、和等类型。

12.在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用与的工艺使形成固体状态以提高这类制剂的稳定性。

13.蛋白质类药物冻干过程中常加人某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品的外观和稳定性。

14.PLGA叫作，其结构中改变与的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。

15.蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。

16.蛋白质药物口服给药主要存在四个问题：

①；②;③;④。

17.蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列，通过相连而成的多肽链。

四、选择题

（一）单项选择题

1.以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂?

（）

A.吐温80B.蔗糖.C.阿拉伯胶D.聚乙二醇

2.蛋白质的高级结构是指蛋白质的（）

A.一、二、三、四级结构B.二、三、四级结构

C三、四级结构D.四级结构

3.用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是（）。

A紫外光谱B红外光谱C荧光光谱D圆二光谱

4.所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的（）.

A二级结构B二级结构C.三级结构D.四级结构

5.人生长激素注射用冷冻干燥产品中加人甘露醇是作（）。

A保湿剂B.稳定剂C.填充剂

D.助溶剂E.促进剂

6.组织溶纤酶原激活素在最稳PH条件下，加入带正电的精氨酸以增加蛋白质的（）

A.保湿性B.稳定性C.溶解性D.安全性

7.蛋白质类控释微球制剂可采用（）制备。

A.研磨法B.注人法C.熔融法D.复乳液中干燥法

8.常会产生肝脏首过效应的给药系统是（）。

A.鼻腔给药B.口服给药C.透皮给药D.口腔黏膜给药

9.某些药物制成栓剂直肠给药疗效优于口服给药，这是因为（）。

A.药物口服不吸收

B.避免了溶出过程

C.药物吸收后在进人体循环前有部分药物不经过肝脏

D.栓剂中辅料不干扰直肠吸收

E.药物对胃有刺激

10.以下哪一种方法最适于制备水溶性或大分子生物活性药物的脂质体（）.

A.超声分散法B.薄膜分散法C注入法D.冷冻干燥法

E.逆相蒸发法

11.根据生物技术药物结构性质，目前主要的给药途径是（）。

A.鼻腔给药B.口服给药C.注射给药D.经皮给药

12.关于冷冻干燥正确的工艺流程为（）。

A.测共熔点→预冻→升华→干燥

B.测共熔点→预冻→干燥→升华

C.预冻→测共熔点→升华→干燥

D.预冻→测共熔点→干燥→升华

13.药物制成无菌粉末的目的是（）。

A.防止药物挥发B.方便运输贮存

C.方便生产D.提高药物稳定性

14.问题①一⑤

A.舌下片B.粉针C.肠溶衣片D.糖衣片E.植入片

①激素类药物宜制成（）。

②硝酸甘油宜制成（）。

③辅酶A宜制成（）。

④氯霉素宜制成（）。

⑤红霉素宜制成（）。

15.对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂（）。

A.注射用无菌粉末

B.溶液型注射剂

C.混悬型注射剂

D.乳剂型注射剂

E.溶胶型注射剂

16．圆二色谱可以测定蛋白质的（）。

A一级结构B二级结构C三级结构D四级结构

（二）多项选择题

1.蛋白质类药物评价分析方法主要包括（）。

A.液相色谱法B.光谱法

C.电泳法D.生物活性测定与免疫测定

2.蛋白质的一般性质主要有（）。

A.布朗运动B.旋光性C.紫外吸收D.带电性质

3.蛋白质液体型注射剂常用缓冲液配制，缓冲液的作用是（）。

A.提高安全性B.提高稳定性C.提高溶解性D.提高药物释放

4.下列哪些是液体型蛋白质类药物的稳定剂?

（）

A.重金属B.缓冲液C.表面活性剂D.糖和多元醇

5.下列可作为液体型蛋白质类药物稳定剂的是（）。

A海藻糖和蔗糖B.环糊精衍生物

C.人血清白蛋白D.甘露醇

6.蛋白质类控释微球制剂可采用（）制备。

A.超临界萃取法B.复乳液中干燥法

C.熔融法D.喷雾干燥法

7.为提高蛋白质类药物非注射给药生物利用度，一般采用（）。

A.对药物进行化学修饰B.应用吸收促进剂

C.采用离子电渗法皮肤给药D.使用酶抑制剂

8.吸收促进剂常用于提高蛋白质类药物非注射给药的生物利用度，其作用

机制是（）。

A.抑制药物的水解B.改变上皮细胞的体积

C.形成脂质囊泡D.增强药物的热力学运动

9.目前蛋白质类药物肺部给药系统存在的主要问题是（）。

A.长期给药安全性评价B.肺吸收分子大小的限制

C.促进吸收的措施D.稳定的蛋白质药物的处方设计方法

10.可完全避免肝脏首过效应的给药途径或剂型有（）。

A.鼻腔给药B.口服片剂C.栓剂直肠给药

D.经皮给药E.静脉注射给药

11.以下关于生物技术药物的叙述，不正确的是（）。

A.蛋白质注射液在等电点对应的pH下是最稳定的，溶解也最大

B.无机离子能使蛋白质的溶解度下降，所以在制备蛋白质注射液时，要避免使用无机盐类。

C适量的非离子型的表面活性剂能防止蛋白质的聚集

D.基因治疗中的非病毒载体，一般而言安全性比病毒载体好，但转染率相对较低

12.有关高分子溶液说法正确的是（）。

A当温度降低时会发生胶凝

B.无限溶胀过程常需加热或搅拌

C.制备高分子溶液时应将高分子化合物投人水中迅速搅拌

D.配制高分子化合物溶液常先用冷水湿润和分散

13.药物制剂稳定性研究的范围包括（）等方面。

A.化学稳定性B.物理稳定性C.生物稳定性D.体内稳定性

14.为增加易水解药物的稳定性，可采取（）等措施。

A.加等渗调节剂B.制成固体剂型

C.加金属离子络合剂D.调节适宜pH

五、问答题

1.随着生物技术药物的发展，给药物制剂带来哪些新的挑战?

2.液体制剂中蛋白质类药物的稳定化方法有哪些?

3.冷冻干燥过程中有时使蛋白质类药物失活，其主要原因是什么?

4.为什么说鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物比较有前景的给药途径?

5.简要说明多肽类、蛋白质药物直肠给药系统有什么优势?

6.高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律是什么?

7.防止PLGA聚合物微球中高酸性微环境的处方学策略包括哪些方面?

8.造成PLGA聚合物微球中蛋白质药物不稳定的可能的原因有哪些?

9.影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有哪些?

10.生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括哪些方面?

六、处方分析与制备

1.名称

处方胃蛋白酶25g

稀盐酸l0ml

单糖浆100ml

橙皮酊l0ml

5%尼泊金3ml

蒸馏水加至1000ml

2.名称

处方辅酶A56.1单位

甘露醇l0ml

水解蛋白5mg

葡萄糖酸钙lmg

半胱氨酸0.5mg

七、处方设计与制备

胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，其注射剂疗效明确，但使用不方便。

请你根据《药效学》原理和胰岛素自身特点，从改变给药途径或剂型人手，设计一种新制剂，在保证疗效的基础上，解决注射剂给药不便的缺点。

参考答案

一、概念与名词解释

1.生物技术:

应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其他组织部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。

2生物技术药物:

系指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。

3.生物活性检测:

系指利用体内模型或体外组织或活性蛋白多肽的特异性生物学反应，通过剂量（或浓度）效应曲线进行的定量方法。

4.离子导人技术:

系指荷电或中性分子在电场作用下迁移进人皮肤的技术。

5.三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠肽链在分子中的空间构型。

6.二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，一般有a螺旋和β折叠。

7.蛋白质的一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。

8.蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布

9.BCA法和MicroBCA法是利用蛋白质与工作试剂反应后在562nm处测定吸光度的方法。

10.免疫测定是采用免疫学方法，将蛋白质与含适当比例的特异抗体血清，即免疫血清（用动物免疫所得）混合，则会形成沉淀，这种建立在沉淀反应基础上的免疫化学方法非常适合于蛋白质的定性及定量分析、蛋白质制剂（混杂有其他蛋白质）的均一性试验以及蛋白质混合物组分的鉴定。

该法也可作为蛋白质结构研究的辅助手段。

二、判断题

1.X2.√3.x4.x5.√6.x7.√

8.x9.√10.x11.x

三、填空题

1.基因工程、细胞工程、酶工程

2.多肽、蛋白质、核酸

3.α螺旋结构、β折叠结构

4.右旋、左旋性

5.共价键、非共价键

6.蛋白质的水解、蛋白质的氧化、外消旋作用、二硫键断裂及其交换

7.液相色谱法、光谱法、电泳法、生物活性测定与免疫测定

8.净电荷、分子大小

9.溶液型注射剂、冻干粉注射剂

10.改造其结构、加入适宜辅料

11.缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类

12.冷冻干燥、喷雾干燥

13.甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐

14.聚丙交酯-乙交酯、丙交酯、乙交酯

15.鼻腔给药、口腔黏膜给药、直肠给药、肺部给药

16.在胃内酸催化降解、在胃肠道内的酶水解、对胃肠道粘膜的透过性差、在肝的首过效应

17.肽键

四、选择题

（一）单项选择题

1C2.B3.D4.A5B6C7D8B9.C10.E11.C12A13.D14①~⑤EABDC15.A16B

（二）多项选择题

1.ABCD2.BCD3BC4BCD5.ABCD6.ABD7ABCD

8ABD9.ABCD10.ADE11AB12ABD

13.ABC14.BD

五、问答题

1.由于生物技术药物多为多肽和蛋白质类，很容易受到酸、碱、温度等破坏，性质很不稳定，极易变质。

另外，这类药物对酸敏感又不易穿透胃肠道黏膜，故只能注射给药，使用很不方便。

还有这类药物对生物酶比较敏感，这也是导致多肽、蛋白质类药物生物利用度低、体内稳定性差的原因。

因此如何将这类药物制成安全、有效、方便、稳定的制剂，是药剂学需要解决的问题。

2.在液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法可分为两类，一是改造蛋白质类药物的结构，如改变蛋白质一级序列，改变取代反应官能团和化学修饰的方法，以提高蛋白质空间伸展自由能，改变与溶剂接触的性质，从而提高药物稳定性;二是在液体制剂中加人适宜的稳定剂，提高蛋白质类药物稳定的附加剂主要有:

缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐、金属离子等。

3.蛋白质类药物冷冻干燥过程中有时会使蛋白质类药物失活，其主要原因有两个方面:

一是从液态到固态的相变过程中，包在蛋白质周围的水分子被除去而失活;二是高浓度的盐和缓冲组分的结晶或缓冲液pKa对温度敏感而导致pH变化、浓缩时蛋白质有限的溶解度等均能导致蛋白质类药物失活。

4.鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物在非注射剂型中最有希望的给药途径之一，这是由于:

①鼻黏膜下具有丰富的动静脉、毛细血管、淋巴管的分布;②鼻黏膜表面具有大量的微小绒毛增加药物吸收面积;③鼻黏膜中消化酶相对较少;④药物可直接进人血循环，无肝脏首过效应。

5.作为多肽、蛋白质类药物给药系统，直肠给药具有:

①直肠内水解酶活性比胃肠道低，药物相对稳定;②直肠内PH接近中性，所以药物破坏较少;③直肠给药基本可避免肝脏首过效应，直接进人全身血液循环;④不受胃排空及食物的影响。

因此，直肠给药系统作为多肽类、蛋白质药物给药系统具有明显优势。

6.高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律包括:

（1）药物的不稳定通常发生在制备、储存和释放过程中。

而当用非水法制备时，释放过程中的稳定性尤其重要。

（2）造成蛋白质药物不稳定的机理有:

蛋白分子的伸展;水溶性或水不溶性聚集；水解;脱氨和氧化。

（3）在控缓释制剂制备过程中加入稳定剂BSA或海藻糖等保护剂可有效地降低蛋白质的不稳定性。

7.防止PLGA聚合物微球中高酸性微环境的处方学策略包括:

（1）加人抗酸性添加剂中和酸性降解产物;

（2）选用高乳酸比例聚合物从而降低其水解;

（3）通过增加聚合物的通透性加快酸性降解产物的释出（如在PLGA中混入适量PEG）。

8.造成PLGA聚合物微球中蛋白质药物不稳定的可能的原因有:

（1）湿度

（2）微环境的pH

（3）聚合物表面吸附

9.影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有:

（1）聚合物的影响

1）聚合物的组成对释放的影响;

2）聚合物分子量对释放的影响;

3）聚合物结构对释放的影响;

4）聚合物与药物的相互作用对释放的影响。

（2）药物对释放的影响

1）载药量对释放的影响;

2）药物稳定性对释放的影响;

3）制备工艺对释放的影响;

4）附加剂对释放的影响。

10.生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括:

（1）物理稳定性

1）药物的溶解度

2）释放速率以及药典规定的制剂常规指标测定

（2）化学稳定性

1）药物的聚集稳定性

2）降解稳定性

（3）生物活性测定

六、处方分析与制备

1.名称胃蛋白酶合剂

处方胃蛋白酶25g主药

稀盐酸l0ml蛋白酶激活剂

单糖浆l00ml矫味剂

橙皮酊l0ml矫味剂

5%尼泊金3ml防腐剂

蒸馏水加至l000ml溶剂

2.名称辅酶A冻干注射粉针

处方辅酶A56.1单位主药

甘露醇10mg冻干保护剂

水解蛋白5mg冻干保护剂

葡萄糖酸钙1mg稳定剂

半胱氨酸0.5mg稳定剂

七、处方设计与制备

胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，由于该药物为多肽类药物，一方面稳定性较差，易受酸碱、生物酶等破坏，另一方面黏膜渗透性较差，因此，临床上只能注射给药。

这给患者造成痛苦和不方便。

鼻粘膜上有很多绒毛，可以显著增加药物吸收的有效表面积;鼻粘膜血管丰富、膜壁薄、细胞间隙大，同时易于黏附药液和药物颗粒，因此，有利于药物的吸收，对于胰岛素这样剂量小，而活性大并且易受胃肠道蛋白水解酶破坏的多肽类药物，鼻腔给药是一种很有发展前途的给药途径。

胰岛素滴鼻剂

处方:

聚乙二醇100035%，丙二醇15%，甘油10%,氮酮1%，油酸0.5%,薄荷脑0.2%.胰岛素10%-15%。

配制方法:

将聚乙二醇加热熔化，将其他辅料依次加人，混匀放冷后用磷酸调pH4.0备用，用时将胰岛素先用少量0.01mol/L盐酸溶解后再加人到上述基质中充分混匀，现用现配。

处方说明:

聚乙二醇作为基质，同时起到稳定作用;氮酮、油酸和丙二醇作为吸收促进剂;甘油作为保湿剂;薄荷脑降低刺激性。

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