美国欧盟法规培训内容大纲Word文档下载推荐.docx
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1990年美国国会通过并由总统签发了《医疗器械安全法》（theSafeMedicalDevicesAct，SMDA），该法在FDCA修正案的基础上补充了许多新的内容，主要有：
医疗器械使用者和销售者必须报告所发现的与医疗器械有关的不良事件，对植入体内等风险较高的医疗器械提出了跟踪随访要求，增加了民事处罚条款，在质量体系规范中增加了产品设计要求，再次明确电子产品的放射卫生要求；
等等。
美国食品药品管理局（以下简称FDA）负责对药品、食品、化妆品、医疗器械、兽药等产品进行全面监督管理。
FDA负责医疗器械的部门是CDRH（CenterforDevicesandRadiologicalHealth.）。
CDRH属下有7个办公室，其中器械评估办公室（OfficeofDevice
Evaluation，ODE）有6个部门：
临床试验器械部；
常规、康复和神经科用器械部；
生殖、腹部和放射学用器械部；
心血管和呼吸用器械部；
牙科、传染病控制和普通医院器械部；
眼科和耳鼻喉科用器械部。
所有医疗器械的上市审批工作分别由这6个部门负责。
1.1.2定义及分类
美国是国际上最早从法律上对“医疗器械”（medicaldevice）作出定义的国家，为了确保医疗器械的安全性和有效性，第一个对医疗器械实行分类管理的也是美国，现在世界各国在制定医疗器械管理法规时，一般都参考了美国的法规条文，包括FDCA中给出的分类原则。
鉴于我国相关法规上的规定分类原则和美国的规定大致相同，这里不再赘述。
1.1.3上市前管理
医疗器械进入美国市场的途径分为：
豁免；
510（K）；
PMA。
510（K）指的是向FDA递交的请求准予某种医疗器械进入美国市场的申请文件（PremarketNotification510（K）），因该文件相应于美国《食品、药品和化妆品法》（FD&
CAct）第510章而得名。
510（K）文件中的内容旨在说明申请上市的器械与已经合法上市的产品实质性等同（SubstantiallyEquivalent）。
PMA（PremarketApprova1，上市前审批）是产品进入美国市场三种审批方式中要求最严的审批程序，主要针对III类产品。
美国FDA规定，Ⅰ类产品应符合“一般控制”要求，具体规定是：
1）登记每一处生产场地；
2）列出进入市场的器械品种；
3）在销售新的器械或经过重要改造的器械之前提交51OK文件；
4）生产过程应符合GMP法规。
Ⅱ类产品应符合“特殊控制”规定。
除具备“一般控制”的要求外，申报单位还应提供正式颁布的标准、上市后监控的文件、疗效反馈登记、上市前的（临床试验）临床研究报告（包括临床和非临床的研究）等。
FDA对II类产品实行上市前注册，要求生产厂商在上市前90天向FDA申请。
FDA审查该产品是否与已上市产品实质性等同。
通过510K审查后，产品才可以在市场上销售。
Ⅲ类产品必须通过“上市前审批”（PMA）程序才能进入市场。
除应符合“一般控制”和“特殊控制”的要求以外，还要提交针对预期医疗作用效果的证明文件，以及微生物、毒性、免疫、生物相容性、储存期限等的动物实验、临床研究报告。
生产企业在产品上市前必须向FDA提交PMA申请书及相关资料，证明产品质量符合要求，临床使用安全、有效。
FDA在收到PMA申请后45天内通知厂家是否立案审查，并在180天内对其做出是否批准的决定。
1.1.4质量体系
FDA在1987年颁布了“医疗器械生产质量规范”（GMP），随后多次进行了修改和完善。
1997年公布了新的GMP规范，并更名为“医疗器械质量体系规范”（QualitySystem（QS）regulation，QSR），该规范与国际标准化组织ISO9000系列标准更加接近。
它要求
所有医疗器械厂商建立并且保持一个完整有效的质量管理体系。
一个有效的质量体系需建立下列过程：
（1）识别和限定器械和部件的要求（规格）；
（2）选择和验证试验方法确保器械性能得到准确测量；
（3）检验和验证器械的设计符合性能要求；
（4）评估和降低与设计、生产和用户错误使用有关的风险和危害；
（5）评估和审查与设计和生产有关的供应商（如原料，配件供应商）；
（6）收集、审查和评估投诉、识别必要的纠正和预防措施；
（7）评估和验证对现有器械设计、标签和生产方面的改变。
1.1.5上市后管理
美国实行强制性的医疗器械上市后监测。
（1）质量体系检查：
FDA主要通过对企业进行质量体系检查来进行上市后监督。
对Ⅱ、Ⅲ类产品每两年检查一次质量体系，I类产品每四年检查一次质量体系。
若存在隐患或发现问题，FDA随时可对企业进行检查。
（2）不良事件监测和再评价：
根据FDA规定，对于由医疗器械引起、可能引起或促使的死亡、严重伤害事件，不论医疗器械用户、经销商或制造商，都必须尽快报告。
（3）对违规行为实施行政处罚，其手段包括：
发警告信、对伪劣或假冒产品进行行政扣押、对违法公司提起诉讼、召回产品等。
召回产品可由FDA律师向法院申请强制执行。
1.1.6临床试验申请
美国食品、药品和化妆品法第520（g）条和医疗器械安全法中均列有“试验性器械豁免（InvestigationalDeviceExemption，IDE）”条款，这是为了促进发明和发展新的医疗器械。
根据该条款，在医疗器械临床试验（ClinicalInvestigation或ClinicalTria1）前须向FDA提出申请，向FDA提供足够的信息，以便FDA有充足的判别标准作出是否同意进行临床试验。
IDE申请的内容包括：
（1）主办人信息（姓名、地址）
（2）器械信息；
（3）先期研究报告；
（4）研究计划；
（5）对器械生产、处理、包装、储存等方法和控制的描述；
；
（6）
研究人员信息（例如与研究者的协议）；
（7）审查委员会信息；
（8）销售信息，如出售器械的价格等解释（9）标签；
（10）受试者信息（11）环境影响评估等。
1.2欧盟医疗器械法规概况
1.2.1立法及主管
为了适应统一市场的需要，欧盟从1988年开始讨论统一欧盟医疗器械管理问题，目前已制定了一套管理法规，主要用于产品上市前的审批管理，而临床试验和上市后监督管理仍然由欧盟各成员国自行负责。
迄今欧盟已发布的三个与医疗器械有关的重要指
令是：
1）《有源植入医疗器械指令》（AIMD，CouncilDirective90／385／EEC）：
这一指令针对通过电源或其他能源起作用，器械在手术后，全部或部分介入人体，留在体内的产品。
该指令要求所有有源植入医疗器械，例如心脏起搏器、体内给药器械、除颤器等自1990年6月20日开始认证，取得CE标志；
在1994年12月31日以后没有CE标志的有源植入医疗器械不能在欧盟市场销售。
2）《医疗器械指令》（MDD，CouncilDirective93／42／EEC）：
该指令除有源植入物医疗器械和体外诊断器械外，几乎所有的医疗器械都属该指令管理范围，包括无源植入物、外科器械、电子器械等器械。
这些器械自1993年开始进行CE认证，1998年6月13日以后没有CE标志的产品不能再在欧盟市场销售。
3）《体外诊断医疗器械指令》（IVDD，CouncilDirective98／79／EEC）：
这一指令针对试剂产品、校准物、质控物、仪器、设备或系统等体外诊断医疗器械。
该指令要求体外诊断试剂和仪器自1998年开始CE认证。
1993年至2003年间，三个指令分别作了几次修正，2005年12月22日欧盟对这三个指令又发布了最新的修正指令。
由于欧盟由多个主权国家组成，为了在欧盟范围内统一审批方法，消除贸易壁垒，欧盟从各成员国的第三方质量认证机构中统一认定了一批“通告机构”（NB）负责审查。
欧盟要求所在国主管部门对通告机构进行监督，定期检查其审批情况和财务状况，以确保其秉公执法。
1.2.2定义及分类
欧盟对医疗器械的定义与美国是相似的，但在分类上略有差异。
欧盟将医疗器械分成Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb和Ⅲ类四个类别：
Ⅰ类为不会穿透人体表面又无能量释放（无源）的器械。
这类产品约占全部医疗器械品种的23％。
Ⅱa类包括诊断设备、体液储存、输入器械，以及短暂使用（持续时间小于1h）并有侵害性的外科器械。
Ⅱb类为短期使用（持续时间lh一30d）并有侵害性的外科用器械、避孕用具和放射性器械。
Ⅱa和Ⅱb类产品约占64％。
Ⅲ类器械为与中枢神经系统、心脏接触的器械、在体内降解的器械、植入体内的器械和药物释放器械，以及长期使用（持续时间大于30d）并有侵害性的外科器械。
这类产品约占13％。
1.2.3上市前管理
在欧盟，生产Ⅰ类无菌医疗器械和具有测量功能的器械，以及Ⅱ、Ⅲ类医疗器械企业可到通告机构提出上市申请，由通告机构负责审查；
通过审查后，发给认证证明，贴上CE标志，就可以进入欧盟各成员国市场。
按欧盟指令规定，对不同类别的医疗器械采用不同的审查方式。
Ⅰ类产品由生产企业自行负责质量、安全性和有效性审查，并在生产所在国主管部门备案；
Ⅱa类产品由通告机构审查，其中产品设计由生产企业负责，通告机构主要检查其质量体系；
Ⅱb类产品由通告机构审查，检查质量体系、抽检样品，同时生产企业应提交产品设计文件；
Ⅲ类产品由通告机构审查，要检查质量体系、抽检样品，并审查产品设计文件，特别是
审查产品风险分析报告。
通告机构的审查结果要报告所在国管辖部门和欧盟委员会。
1.2.4质量体系
在质量体系方面，欧共体制定的质量体系标准（EN46000系列）与ISO9000以及ISO13485（医疗器械质量体系专用要求）是基本一致的。
通告机构（第三方质量认证机构）按EN46000系列标准对生产厂家生产体系进行审查。
通告机构在对企业进行质量认证的同时，还要对高风险的产品在其实验室中进行检测。
通过质量体系认证的，表明生产者符合了指令的要求，产品上就贴有CE标志，产品才可以在欧共体范围内自由销售。
1.2.5上市后管理
目前欧盟在上市后管理方面还未制定统一法规，仍由各国主管部门负责。
一般来说，上市后管理主要集中在以下两方面：
1）对生产企业进行质量体系检查：
在生产企业取得CE标志后，通告机构仍然每年或两年至少一次对企业的质量体系进行审查，以确保生产企业持续生产出质量合格、安全有效的医疗器械。
2）建立不良事件报告和反馈体系：
各国主管部门要求医疗机构建立不良事件报告制度和植入器械随访记录。
同时，各个生产企业也必须建立不良事件档案，并作为质量体系检查的一个重要内容。
1.2.6临床试验申请
在欧共体，医疗器械厂商必须按医疗器械临床试验管理规定在有资质的医疗单位进行临床试验。
对于Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ类器械，在收到批准临床试验通知后的60天内开始进行临床试验。
如果管辖部门考虑到试验同公共健康或公共秩序不相符合而作出不同意临床试验
的决定，但是，只要伦理委员会提出赞同意见，成员国可以授权生产厂进行临床试验。
法令规定医疗器械的临床评价应有临床数据的支持。
临床数据可以来自于已有的医学和非临床资料的评价，也可从临床试验中得到。
2.管理的特点及与我国的对比
2.1美国医疗器械管理的特点及与我国现行法规的对比
美国最早使医疗器械管理走上法制化管理的道路，有相关法规，有全方位负责医疗器械监督管理的执法机构，包括由FDA派出的地方管理机构，有自己的检测实验室，负责医疗器械上市前评价、审批和上市后监督。
我国医疗器械的管理在许多方面与美国相似，但美国在这方面起步早，历年来不断完善，有不少方面值得我们借鉴。
2.1.1一、二类产品上市审批速度比较快，对三类产品的审核和上市后监管甚严
如前所述，FDA对医疗器械产品上市审批主要是通过[510（K）]上市前通告程序或PMA上市前批准程序。
一、二类产品一般采用上报[510（K）]文件，说明所申报产品“与已经合法上市的产品实质性等同”，这无疑有助于产品更新和升级。
在证明“等同”中，法规还规定，对于器械可以诊断、治疗、预防、治愈或减轻疾病的情况，递交的性能数据可以引用或依赖临床试验的信息，也可以引用或依赖非临床试验的信息，只要能证明申请上市的器械与已合法销售的器械一样安全有效，且具有相同或更好的性能即可。
我国的《条例》及其它相关规定中对三类和大部分二类产品提出了临床试用和临床验证的要求。
实际上，实践表明，除了高风险的产品外，只有当一些医疗器械没有相关的资料和文献、也不能通过实验室测得的数据来证实其预期用途时，“临床试验”才是必要的。
实际上，地方在执行规定时也没有完全照规定做。
但这样也不好，随意豁免临床试验或过度强调，都存在行政审批的风险，因此很有必要作出进一步明确和规范。
PMA用于Ⅲ类医疗器械的上市前审批，有极详尽的申请规定和审查程序。
值得一提的是，法规强调被批准的器械不能违背PMA批准条件进行生产、包装、储存、粘贴标签、销售或做广告。
FDA在其批准命令中可以附加批准条件，要求申请人对器械的设计用途的安全性、有效性和可靠性持续评估和定期报告；
要求申请人向FDA递交随访病人中一些必需信息的记录；
在文件中要求编入对器械定期维护、对器械进行批量测试等相关条款，以确保公众健康。
对高风险产品上市后的监管措施的执行是强制性的。
2.1.2医疗器械分类程序
美国法规中有“医疗器械分类程序”一节，规定了器械分类和重新分类的程序。
当制造商或进口商对申请的产品不能与已上市产品实质性等同需要重新分类时，或其他原因提出重新分类时，FDA的专员会指派分类小组，审查安全性和有效性数据，提出分类建议。
专员将对安全性和有效性的证据进行评估，然后与有投票权的分类小组成员进行磋商。
“医疗器械分类程序”还详细规定了类别上升或下降的审查规则，以及什么情况下向公众公布。
由此可见，美国对产品的分类是很慎重的，有一套严格的分类审核程序，它是保证医疗器械安全性和有效性一项基本措施。
它也涉及到产品申报通道、审查的程序、上市后的跟踪。
欧盟的法规中也专有一条“关于分类的裁决”。
2.1.3上市产品责任人声明
在美国，无论是通过[510（K）]还是PMA，申请人都必须向FDA递交单独一页有保证人签名的声明，声明的内容格式化地列入法规。
在[510（K）]申报中，申请责任人必须声明描述的器械完全等价于另一器械。
PMA申请中，申请人要保证对安全性和有效性问题进行了合理研究。
FDA在批准产品投放市场的通告中将列出保证人的名字。
由此可以看出，从产品审查到上市，产品可能追究的法律责任者非常明确，责任到人体现在所有的文件中。
2.1.4标签的管理
美国非常注重上市医疗器械产品的标签管理，法规专有一章规定了医疗器械标签的要求。
标签包括商品标注和使用说明，安全使用提示，使用方法说明。
标签是制造商对使用者的质量承诺和责任范围的告示。
使用者按照标签上标示的要求使用医疗器械，当发生疑问或问题时，能够从显示的标注上找到经营者或制造商。
如果一种器械在运输过程中或在其他形式下，被加工或二次包装，法规要求在标签上按规定进行标注。
法规要求器械包装上的标签应详细、醒目地标明生产厂商、包装商、分销商的名称和经营地址。
法规还明确了标注的注意事项。
特别值得关注的是，法规对直销医疗器械的标签规定得尤为详尽，明确了标签主显示面的定义、面积、尺寸及计量单位缩写等要求。
还指
明了部分特殊器械标签的特殊要求，如助听器、乳胶避孕套、天然橡胶等器械的标签，以及修补和/或修整牙齿使用的商品标注等。
国家食品药品监督管理局第10号令《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》对生产企业编写医疗器械说明书、标签和包装上标识的内容作了详尽的规定，同时强调生产企业应当对医疗器械说明书内容的真实性、完整性负责，但对产品进入流通领域后在有分销商的情况下，标签应有什么标示没有要求。
我国与美国标签内容另一个不同的地方是，我国产品标签上一定要标明医疗器械注册证书编号和产品标准编号，FDA没有这样的要求。
这一差异反映出我们和美国对标签认知上的差异，美国标签是法人或其代表对自己身份的声明，责任的承诺，同时向使用者提供足够的使用说明；
我国更多地强调产品是经过政府批准的，无形中告示了政府对此产品有一定责任。
2.2产品上市后的监管
2.2.1医疗器械不良事件的报告制度
FDA建立有严格的医疗器械报告制度（MDR），监测上市后医疗器械产品。
法规803部分确定了对制造商、进口商、使用机构等关于医疗器械报告的要求。
如果器械发生故障、机能失常、不正确的设计、制造失误、标签或用户使用错误等事因，使医疗器械造成了或可能导致了一起死亡或严重伤害事件，医疗机构应当在10个工作日内向FDA报告（通常递交FDA3500A表格），医疗机构有责任同时递交给制造商，并且还需要在每年的1月1日前向FDA递交年度报告。
制造商或进口商在得知发生死亡、严重伤害或机能失灵等应该报告的事件后，不迟于30个日历日向FDA报告。
制造商如果觉察出或通过趋势分析，发现了或经分析觉得可能会出现一起或多起MDR事件，需要采取必要的补救措施以防止伤害公众健康时，必须在5个工作日内向FDA报告（通常称5日报告）；
按照规定，制造商还需提交专门的随访和基线报告（BaselineReport）。
无论是制造商、
进口商还是医疗机构，都必须建立不良事件文档，当发生不良事件后，必须在规定的时间内通告每个雇员。
我们认为，医疗器械不良事件来自于4个方面：
1）由于受原有知识和工程手段的局限，没有能在上市前查出医疗器械存在的某些缺陷，随着使用范围的扩大，使用时间的延长，一些缺陷暴露了；
2）制造中产品没有达到注册时规定的产品标准；
3）使用说明书及标签等随机文件没有将使用范围、使用方法、禁忌症、使用注意事项说清楚；
4）使用者没有按规定的使用范围和使用方法正确使用。
美国对医疗器械不良事件报告制度是许多报告制度中的一部分，相对于欧盟的法规，美国对报告的主体和提供报告信息内容规定得更为详细，操作性更强，很值得我们借鉴。
2.2.2医疗器械校正和转移报告制度
FDA对器械在原地进行修理、修改、调整、再次标注、拆毁或检查，称为校正；
器械经搬运，从原来使用的地点搬到另外的地方后的修理、修改、调整、再次标注、拆毁或检查，称为转移。
如果校正或转移对健康会产生风险，制造厂商或进口商要在开始校正和转移行为后的10个工作日内向FDA递交校正和转移报告。
对于不需要报告的校正和转移行为，制造厂商或进口商要保存该校正或转移的记录，要能充分说明不需要报告的理由，同时，需随时接受FDA官员的查验。
对于设备类医疗器械规定校正和转移的报告，既是对制造商和进口商明确了器械使用阶段维护器械的安全责任，也保证了医疗机构使用经过不同形式调整的医疗器械的安全和有效。
这项报告制度也是政府部门对医疗器械上市后监督的又一种措施。
2.2.3医疗器械召回制度
FDA法规810部分规定了医疗器械召回的权限，是一个强制召回医疗器械的程序。
当FDA发现某一用于人的器械很可能导致严重不利于病人健康甚或致人死亡时，FDA将下达一个停止销售或通告的命令，要求当事人立即停止该器械的销售，将命令通知到卫生人员和器械的使用单位。
如果停止销售的通告下达后，当事人在规定的时间范围内没有作出相应反应或FDA认为必要，FDA将在停止销售通告下达后15个工作日修改为“召回命令”。
强制性的“召回命令”将发布到批发、零售部门或用户，并要求被召回医疗器械的主体机构定期向FDA提交状况报告。
状况报告提交的信息包括：
已通知的单位数量、类型；
器械已使用的数量；
对召回作出回应或没作出回应的情况；
已进行有效检查的数量和结果等。
当对召回的器械采取有效措施后，确认不再会造成严重不利于病人健康或致人死亡的后果时，被召回器械的主体机构可以向FDA提交终止召回命令的申请，FDA在收到书面请求后的30个工作日内对其进行答复。
美国的医疗器械召回制度是美国政府在医疗器械上市后监管上的一项有力措施。
在召回制度中，执行召回的是企业，因器械问题引起的法律责任也在企业。
我国正在制定《医疗器械召回管理办法》，美国的这些做法可供我们借鉴。
2.2.4医疗器械追踪的要求
FDA为保护公众健康，要求对用于维持、支撑生命的器械或永久植入器械进行从生产到使用全程追踪，FDA要求进行跟踪的器械称为“追踪器械”（trackeddevice）。
器械制造商是确保跟踪系统工作的主要责任者。
经销商、最终经销商（包括医院）、多重经销商在购买或以其它方式获得此器械的所有权后，应立即向制造厂商提供器械的跟踪信息。
跟踪信息包括器械的批号、型号；
病人的信息；
处方医生和随访医生的联系方式；
从谁那里收到器械的人及收到器械的日期等。
器械全程跟踪后，能有效实施FDA的召回制度。
对部分风险较高、直接支持人体生命和植入器械规定全过程追溯，是规避风险并将可能发生的危害降到最低限度的有效方法。
我们认为，对医疗器械实施研制、生产、经营、使用的全过程监管，可以分门别类，根据医疗器械的风险程度，采用不同的监管方法。
要确定重点追溯产品的范围和品种、追溯的方法、各环节的责任，使必须追溯的产品监管到位，当发生危害事件时能及时召回。
有重点的监管可节约行政管理成本，也提高了监管效率。
2.3医疗器械生产质量管理体系
FDA法规中的“质量体系规范”（法规820部分）在管理理念和框架上与ISO9000基本一致，但是，没有强调ISO9000规定的质量手册、程序文件及作业指导书等层次的文件。
法规在“记录”方面单列一节，要求制造商建立器械的主记录（DMR）、器
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