肥胖炎症和肠道微生物菌群.docx

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肥胖炎症和肠道微生物菌群

【综述】肥胖、炎症和肠道微生物菌群

引言

肥胖已成为一个全球性的健康问题，营养过剩和超重的发病率与营养不良的发病率相当[1]。

据世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）统计，目前多达35%的20岁以上成人存在超重[身体质量指数（bodymassindex，BMI）>25kg/m2]，而11%符合肥胖标准（BMI>30kg/m2），这意味着全球有25亿人受到肥胖问题的困扰。

超重已被列为全球第五大致死风险因素[2]。

然而，在前四项致死风险因素中，高血压、高血糖和缺乏体育锻炼均可以导致超重，也可以由超重引起，这进一步凸显了肥胖相关发病率和死亡率问题的严重性。

肥胖的病因非常复杂，既包括生物因素也包括环境因素，这些因素通过促进高热量饮食和减少体力活动影响肥胖的发生发展。

事实上，在许多高收入国家久坐不运动的生活方式非常普遍，超过60%的成人存在超重或肥胖[3-5]。

因此，肥胖相关疾病包括代谢综合征（如高血压、血脂异常、胰岛素抵抗）、2型糖尿病、心血管疾病、终末期肾病与非酒精性脂肪性肝病的发病率不断增加也就不足为奇。

全球激增的肥胖问题对社会和经济造成了严重影响。

对个体而言，肥胖者的医疗保健花费比非肥胖者高1.5~1.8倍[6]。

此外，除了医疗方面的直接经济损失，相关间接损失如旷工、生产力丧失和过早死亡也进一步加重了肥胖所带来的潜在而巨大的经济损失。

炎症是肥胖相关疾病的一个关键因素

炎症被认为参与了肥胖及其相关疾病发生的生物学基础。

事实上，已证实许多关键的炎症标记物与肥胖及肥胖相关疾病的不良结局风险密切相关。

一项包括51项独立的横断面研究的荟萃分析结果证实，身体成分与全身炎症标记物C反应蛋白水平呈正相关[7]。

此外，已有报道指出，红细胞沉降率[8]、纤溶酶原激活物抑制因子1[9]和关键的炎症细胞因子[10,11]等与也存在与上述相似的关联，这进一步支持了肥胖和炎症之间可能存在相互作用。

同时也发现一系列炎症标记物的增加与肥胖相关疾病包括心血管疾病[12,13]、2型糖尿病[14,15]的风险增加密切相关。

尽管存在这些关联，但肥胖、炎症及疾病风险之间的因果关系机制尚未完全明确。

超重或肥胖个体中存在持续、低度的炎症反应，阐明这一炎症反应的触发因素将为减轻肥胖及其相关疾病风险提供新的干预策略。

在本项系统回顾中，我们认为肠道微生物菌群、肠黏膜和相关淋巴组织间的相互作用构成了肥胖相关疾病的生物网络基础。

肥胖与肠道微生物菌群

肠道微生物菌群定义为胃肠道中各种共生的微生物种群（被认为>500种）[16]，在人体肠道中，优势菌门包括肠道拟杆菌门（如拟杆菌属）、厚壁菌门（如梭菌属和芽孢杆菌属）和放线菌门（如双歧杆菌属）[17]，据估计肠黏膜中的微生物总数超过100万亿，是人类细胞数量的10倍以上[16]。

人们已逐步认识到这些常驻微生物群对宿主机能发挥着重要作用，进而关系到机体的健康与疾病。

肠黏膜共生菌群的主要功能包括：

（1）通过直接竞争性占取营养物质及粘附区、以及产生抗菌物质阻止致病性微生物的侵染；

（2）促进上皮细胞的增殖和分化，维持肠黏膜的完整性；（3）通过启动树突状细胞的成熟、B淋巴细胞和T淋巴细胞的分化，促进肠道相关淋巴组织的生长；（4）从不易消化的淀粉类食物中获取能量[16,18]。

在肥胖条件下肠道微生物菌群促进能量吸收的这一潜能尤其受到关注。

来自动物试验的初步证据表明，肠道微生物菌群有助于能量吸收，进而与身体成分有关。

有报道指出，无菌小鼠的体重和体脂含量低于相应的野生型小鼠[19]，即使给予小鼠高脂高糖饮食（发达国家典型的饮食模式）后依然如此[20]。

这一结果表明，在没有胃肠道细菌的情况下，能量的吸收能力下降。

将野生型小鼠的微生物菌群移植到无菌小鼠体内，则可以使其体重恢复正常[19]。

相反，将肥胖小鼠的肠道微生物菌群移植到无菌小鼠体内，结果导致无菌小鼠的脂肪含量增加[21]，这表明在肥胖动物中独特的肠道微生物组成促进了体重过度增加。

另有研究显示，对大鼠模型给予高脂饮食后，各类微生物菌门的数量均发生显著变化[22,23]，这表明不仅肠道微生物菌群能够影响身体组成，饮食模式也可以改变微生物组成，进而加重超重倾向。

随后的人体研究直接比较了肥胖个体和瘦的个体的肠道微生物菌群组成。

Ley等人[24]比较了12例肥胖受试者和2例瘦的受试者的粪便微生物组成，发现肥胖者的拟杆菌门相对丰度比对照组显著减少，而厚壁菌门的相对丰度显著增加。

随后有研究者对54名同卵或异卵双胞胎成年女性的身体组成进行研究，结果发现，与瘦的个体相比，肥胖者的肠道微生物菌群多样性明显降低，拟杆菌门的相对丰度减少而放线菌门较高，但厚壁菌门无显著差异[25]。

也有其他一些研究结果与之相矛盾，例如，在一项包括68例超重者与30例瘦的对照者的队列研究中，发现超重者的拟杆菌门相对丰度较高[26]；在另一项包括9例肥胖者和12例瘦的受试者的研究中，发现两者中上述三种优势菌门没有显著差异[27]；另一项包括29例肥胖者和14例瘦的受试者的研究中，发现拟杆菌门的相对丰度没有显著差异[28]。

上述研究的样本量小并且结果不一致，尚有待开展更多的临床试验，对肠道微生物菌群与人体组成之间的关系进行深入探讨。

尽管存在一些挑战，但已在人群中开展了饮食干预和移植研究。

摄入卡路里增加（2400vs.3400kcal/d，但主要营养素相似：

24%蛋白质、16%脂肪、60%碳水化合物）仅3天后，较高热量摄入组的厚壁菌门数量增加，拟杆菌门数量减少[27]，说明饮食可以改变肠道微生物菌群的组成。

另一项针对10例健康个体的饮食干预研究表明，在给予高脂饮食后24小时内即可发生肠道微生物菌群的组成改变[29]。

已证实减肥饮食也会使肠道微生物菌群发生改变[28,30,31]。

给予18例男性肥胖者低碳水化合物减肥饮食4周后，可观察到拟杆菌门无明显变化，但一些特定的厚壁菌门减少了[28]。

另一项研究中，给予17例男性肥胖者高蛋白、低碳水化合物饮食4周后，其拟杆菌门相对丰度降低[30]。

最后，一项交叉研究结果证实了食物对肠道微生物组成的影响，11例受试者接受为期5天的植物性或者动物性食物为主的饮食后，结果发现其肠道微生物菌群组成发生显著改变，能明确反映出碳水化合物饮食或蛋白质饮食[31]。

上述研究显示的肠道微生物菌群改变是否仅仅归结于饮食结构的差异尚不清楚；并且肠道微生物菌群改变促进能量吸收与西方典型饮食结构之间的因果关系，以及其与体重增加之间的关系均有待探讨。

从肠道微生物菌群的功能来看，其除了能够促进能量吸收外，还可促进黏液和抗菌肽的分泌[32,33]，并通过代谢产物发挥信号作用，这些功能机制也会增加肥胖及其相关疾病的风险。

肠道通透性

肠黏膜的通透性受到精细调节，从而在保证其屏障作用的同时亦可以促进任何必要物质的吸收。

各种膜蛋白和细胞骨架之间的相互作用通过细胞间紧密连接（肠道通透性的重要调节器）为维持肠黏膜的完整性提供了结构框架。

其他因素包括杯状细胞分泌的黏液、潘氏细胞释放的抗菌肽、宿主免疫细胞分泌的免疫球蛋白，这些均有助于肠黏膜屏障发挥有效的屏障功能[34]（图1）。

然而，肠道微生物菌群有助于肠黏膜表面的重塑16]这一潜在作用可引发以下问题：

肠道微生物菌群的变化是否有助于调节肠道通透性。

鉴于已有报道指出肠道通透性和BMI之间存在关联[35]，因此，上述可能性尤其受到关注。

动物和体外模型已被用于初步认识肠道微生物菌群和肠道通透性之间的关系。

体外实验表明，培养的肠上皮细胞暴露于共生益生菌可导致关键紧密连接蛋白的表达上调和磷酸化增加[36,37]。

在动物模型中，暴露于益生菌群能够使动物在应对急性感染时更好地维持紧密连接结构（组织学观察）[38]。

同样，无菌小鼠和疾病动物模型的移植试验可导致关键紧密连接关键蛋白表达上调[39]和肠道屏障功能正常化[36,39]。

总的来说，上述研究结果似乎均支持肠道微生物对肠道通透性的调节作用。

迄今为止，很少有人体研究直接观察肠道微生物菌群和肠道通透性调控之间的关系。

现有的一些综述主要是回顾了肠道微生物菌群调控（主要是补充益生菌）对普通队列人群和特定疾病状态的影响[40-42]。

然而，这些研究对于结局的评估常常是基于症状，往往忽略了对肠道通透性的客观评估。

在一项纳入7名健康个体的安慰剂交叉对照试验中，受试者在经过6小时的益生菌溶液鼻饲后，其十二指肠活检标本中的紧密连接蛋白较前增加[43]。

在我们开展的试验中[44]，对22名健康受试者补充含有4株益生菌、1种益生元、牛乳清衍生乳铁蛋白和免疫球蛋白的合成共生菌21天后，通过双糖吸收实验评估肠道通透性，结果显示肠道通透性没有任何变化。

相比之下，一项为期更长的双盲安慰剂对照试验中，对23名受过耐力训练的男性补充6株益生菌长达14周，结果显示，试验组受试者粪便中的关键紧密连接蛋白zonulin排出量显著减少[45]，提示肠黏膜完整性较好。

类似地，在一项针对中国汉族人群的队列研究中，受试者接受为期9周的益生元干预后，其肠道微生物菌群随之变化，双糖吸收实验显示肠道通透性明显下降[46]。

尽管这些结果广泛支持靶向调控肠道通透性的可能性，但肠道微生物菌群的构成和肠道通透性之间的关系仍有待进一步阐明。

短链脂肪酸

肠道微生物菌群可能通过短链脂肪酸这一介质促进肠黏膜的完整性，尽管其作用机制尚未完全明确。

短链脂肪酸（主要是醋酸、丙酸和丁酸）是不易消化的淀粉类食物（公认的益生元）通过肠道时被细菌发酵的产物，主要产生于结肠[47]。

尤其是丁酸，其被认为是结肠上皮细胞的主要能量来源，且能够促进血液流动、刺激胃肠激素的分泌、增加液体和电解质的吸收以及及粘蛋白的释放[47,48]，而这些生物学作用均有助于维持肠黏膜的完整性。

用短链脂肪酸处理体外培养的肠上皮细胞，可导致跨上皮电阻增加[49,50]。

跨上皮电阻是公认的通过紧密连接反映渗透性的替代指标，一般来讲，阻力增加等效于渗透性降低。

此外，丁酸可以抑制人结肠癌细胞株增殖[51]，丁酸和丙酸不足还与细胞凋亡减少和肿瘤的发生相关[52]。

总的来说，这些证据表明短链脂肪酸参与了细胞周期的调控。

短链脂肪酸调节细胞增殖和凋亡可以影响肠上皮细胞的生长和脱落，因为肠上皮细胞需要不断地进行自我更新，这是调节肠道通透性的一个关键步骤。

短链脂肪酸对肠道通透性影响的早期认识来自动物模型。

在啮齿类动物模型中，应用短链脂肪酸灌注封闭的盲肠端后，肠系膜血流中的放射性标记物减少了50%以上，说明当暴露于短链脂肪酸环境时，肠黏膜的通透性下降[53]。

在小鼠模型中，结肠中丁酸盐不足与局部代谢下降和自噬增强有关[54]。

此外，一项有关猪饲料的研究显示，马铃薯原淀粉可使近端结肠丁酸浓度倍增，导致细胞增殖和凋亡减少，并促进粘蛋白硫化[55]，证明短链脂肪参与维持肠黏膜的结构与功能。

人体临床转化研究的开展因各种伦理和协调方面的挑战而受到限制，并且研究结果的重复性较差。

病程长短和疾病严重程度的差异、现有的治疗方案以及短链脂肪酸混合物的组成成分都是潜在的混杂因素。

然而，在溃疡性结肠炎时，肠道通透性改变，有研究通过灌肠或结肠灌洗使短链脂肪酸到达结直肠组织，结果显示溃疡症状评分减少，且肠黏膜组织学变化也有所改善[56]。

其他课题组[57]和本课题组[58]的研究均显示，健康成人在补充益生元后粪便中的短链脂肪酸浓度增加（图2）。

然而，在这些研究中没有同时测定肠道通透性的相关标记物，因此无法在健康人群中进一步分析短链脂肪酸和肠道通透性之间的关联。

除了研究短链脂肪酸和肠黏膜完整性之间的关系，一些研究已经开始关注短链脂肪酸发挥其积极作用的信号传导机制。

短链脂肪酸已被证实是表达于肠上皮细胞、脂肪组织和免疫细胞表面的一系列G-蛋白耦联受体（G-protein-coupledreceptor，GPR）的配体[59]。

不同的短链脂肪酸激活不同的GPR：

丙酸对GPR41和GPR43表现出高亲和力；醋酸对GPR43表现出高亲和力；丁酸对GPR41和GPR109A表现出高亲和力[60]。

下游被激活的信号通路主要参与免疫及炎症反应调节[61]。

例如，来源于GRP41和GPR43基因敲除小鼠的肠上皮细胞在经乙酸和丁酸培养后，其炎症细胞因子和趋化因子的产生减少[62]。

GPR43基因敲除小鼠的组织学分析显示其肠黏膜炎症反应减轻，中性粒细胞浸润减少；在诱导的结肠炎动物模型中，GPR43基因敲除组较野生型组的结肠炎症状减轻[63]，提示短链脂肪酸可能具有促炎作用。

相反，在对不能产生内源性短链脂肪酸的无菌小鼠补充乙酸后，诱导性结肠炎的症状却有所改善，炎症介质的浓度也相应降低，但这种现象在GPR43基因敲除的动物中未观察到[64]，由此说明短链脂肪酸可能通过GPR介导抗炎反应。

尽管这些研究结果相互矛盾，但其他的证据支持短链脂肪酸在肠黏膜稳态的调节中发挥着抗炎症作用。

动物实验表明，短链脂肪酸可促进Foxp3表达的调节性T细胞的分化及其在局部结肠组织中的扩增[65,66]，而这些细胞在控制炎症反应和提高耐受性方面具有重要作用，否则可能会导致肠黏膜的完整性受到破坏[67]。

此外，Konieczna等[68]的研究显示健康成人补充益生菌8周后，具有调节性T细胞表型的外周血单核细胞的分布增加，这进一步表明肠道微生物菌群是除胃肠道之外可调节免疫和炎症稳态的潜在物质。

代谢性内毒素血症

肠道通透性的改变会诱发代谢性内毒素血症，尽管其机制尚不明确，但这一现象对探讨肥胖相关疾病风险具有一定的研究意义。

代谢性内毒素血症表现为非感染性刺激下循环中的细菌脂多糖浓度增高[23]。

脂多糖是革兰氏阴性菌的一种细胞壁成分，这意味着肠道微生物菌群为代谢性内毒素血症提供了巨大的脂多糖储存库。

当肠黏膜紧密连接的完整性遭到破坏时，肠道通透性增强，脂多糖通过被动扩散进入循环中[69]。

主动转运途径也参与了代谢性内毒素血症的形成。

有研究显示脂多糖能够与乳糜微粒结合[70,71]，这提示在正常的肠道消化和吸收过程中，脂多糖也可通过跨膜主动转运方式进入血循环。

尽管肥胖和代谢性内毒素血症存在关联，但尚未确立两者之间的直接因果关系。

鉴于脂多糖能够通过主动转运进入血液循环，由此推测饮食可能是脂多糖发生肠黏膜移位的影响因素之一。

已有多项饮食干预性动物研究[22,23,72,73]表明膳食成分和代谢性内毒素血症存在明显相关性，这一结果在人体研究中也得到证实。

在一项纳入201例45~64岁健康中年男性的研究中发现[72]，膳食脂肪含量和血浆中脂多糖浓度呈显著正相关；另一项关于饮食的小规模研究（n=8）显示，为期1个月的典型发达国家饮食（脂肪比例为40%）可导致血浆脂多糖浓度增加（约70%）[74]。

另有研究提示代谢性内毒素血症既可以急性起病也可表现为一个慢性过程。

将10例健康但较瘦的受试者分为两组，一组接受高脂饮食（脂肪比例约42%），另一组的饮食为等热量、低脂、高纤维餐（脂肪比例约27%），结果显示高脂饮食仅3小时后血浆脂多糖浓度即显著增加（约50%）[75]，在后续的研究中，循环中脂多糖浓度增加持续长达餐后5小时[76]。

另外，一项包括20例健康男性的随机交叉试验[77]和一项包括12例健康男性[70]的研究均显示，在高脂饮食1小时后血浆脂多糖浓度显著增加。

上述研究结果表明高脂饮食后血浆脂多糖浓度水平存在短暂的波动，然而，由于这些研究的样本量较小以及脂多糖动力学的时间进程不一致，因此，饮食与代谢性内毒素血症之间的关联，尤其是发达国家典型饮食中常量营养素的组成与代谢性内毒素之间的关联有待进一步探讨。

肥胖相关疾病

已有许多综述分析总结了肥胖相关疾病与代谢性内毒素血症之间的关系[69,78,79]，但二者之间的相关性仍然缺乏确切的流行病学证据。

Weidermann等[80]开展的Bruneck队列研究中，对近450例年龄为50~79岁的中老年人进行了为期5年的随访，观察其慢性感染率，结果显示与无颈动脉粥样硬化的患者相比，发生颈动脉粥样硬化的患者体内脂多糖浓度明显较高，从而首次揭示了循环脂多糖是发生心血管疾病的风险因素。

旨在探讨慢性病发病风险因素的FINRISK研究[81]进一步拓展了上述发现。

该研究对FINRISK92队列中的近480例成人亚群体进行了为期10年的随访，结果显示内毒素浓度在上四分位数的人群发生心血管病事件（致命性和非致命性）的风险增加了1.8倍。

总的来说，上述数据支持循环内毒素和心血管疾病风险之间存在相关性，但并无证据支持这种关联为因果关联，也未针对其可能的潜在机制提出见解。

另有数据表明循环内毒素与2型糖尿病风险相关。

一项包含25例中年2型糖尿病患者的研究显示，其血浆内毒素水平较匹配的对照组高[82]。

另一项队列研究中，纳入了346例接受不同方式治疗的2型糖尿病患者，结果显示受试者的循环内毒素水平较高，表明控制血糖本身与控制代谢性内毒素血症无关[83]。

一项更大规模的FINRISK97[84]队列研究（约6600名参与者）显示，与健康个体相比，2型糖尿病患者的循环内毒素基线水平显著较高，并且循环内毒素的基线水平可预测10年随访期间2型糖尿病的发生；内毒素浓度在上四分位数的受试者，随访期间2型糖尿病的发生风险增加了1.5倍。

鉴于这些研究结果，探讨机体对循环中内毒素的生理反应可能有助于进一步了解肥胖相关疾病的发病机制。

炎症

脂多糖来自于共生的肠道微生物菌群，是革兰氏阴性致病菌的重要成分，可以通过模式识别受体识别，后者在激活免疫和炎症反应过程中起关键作用。

一些针对感染和败血症模型的研究已对循环脂多糖介导的应答反应进行了很好的阐述，而在代谢性内毒素血症时同样会激活相似的信号通路，这将有助于我们认识共生菌群与免疫系统之间是如何相互作用并参与肥胖相关疾病的发生发展。

简单而言，脂多糖一旦进入血液循环即与脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-bindingprotein，LBP）相结合，LBP是一种持续表达的血清蛋白，能促进脂多糖和各种受体及结合位点相互作用[85]，还有利于脂多糖转移到脂蛋白，高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）与脂多糖的结合能力最强[86]。

脂多糖结合到脂蛋白上可以降低脂多糖的生物活性，并允许在肝脏中清除[85]。

事实上，在急性感染及败血症时，循环中LBP水平与脂多糖水平是平行增加的[87,88]，提示了脂多糖的上述清除机制。

肥胖患者中循环LBP是增加的[89,90]，LBP可能会进一步触发脂多糖的下游信号，从而引起持续低度的炎症反应。

脂多糖与LBP结合可以激活多个经典的免疫信号通路，包括核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）的活化和后续的炎症反应。

广泛分布的相关信号网络涉及细胞表面分子CD14及toll样受体4（toll-likereceptor4，TLR4）[79,91,92]。

在TLR4基因突变或基因敲除动物模型中[93,94]，以及一项抗CD14抗体干预的临床试验[95,96]中，脂多糖诱导的炎症反应均有所减轻，证明了CD14和TLR4信号通路参与了脂多糖引起的炎症反应。

TLR4既表达于免疫细胞，包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，也表达于非免疫细胞，包括脂肪细胞和内皮细胞[79,92]，因此它可以参与脂多糖引起的全身炎症反应以及局部炎症反应，这对肥胖相关疾病的发生尤为重要。

事实上，已有研究显示脂多糖信号转导通路是胰岛素抵抗和心血管疾病的风险因素。

培养的脂肪细胞经脂多糖处理后，TLR4信号通路被激活，胰岛素刺激的葡萄糖摄取明显受损[97]，表明脂多糖信号通路可能参与了胰岛素抵抗的发生。

随后，Cani等[23]发现慢性实验性内毒素血症与体重增加、脂肪细胞体积增大、血糖升高和胰岛素抵抗增加均有关，但这一系列代谢变化在CD14缺陷的小鼠中是减弱的。

这一发现与Tsukumo等[98]在TLR4缺陷小鼠中的实验结果一致，该实验也最终证实脂多糖通过TLR4或CD14信号途径介导代谢紊乱。

此外，在TLR4缺陷和致动脉粥样硬化的小鼠模型中，TLR4缺陷小鼠的斑块脂质含量降低、巨噬细胞浸润减少、动脉粥样硬化面积下降[99]，表明TLR4信号通路参与了动脉粥样硬化的发生，尤其当伴有肥胖相关疾病时。

业已证实败血症时肠道通透性增加，明确这一点有助于更全面地认识脂多糖介导的各种生理应答反应。

动物研究结果表明，高血浆脂多糖浓度可能会进一步破坏肠黏膜的完整性[100,101]，人体研究也提示脂多糖可能引起肠道通透性改变。

Jorgensen等[102]用放射性同位素标记物对9例败血症患者与健康对照人群进行结肠灌肠，结果发现败血症组的血浆放射性同位素水平明显升高，提示脂多糖可引起肠道通透性增加。

随后一项针对10名健康青年的调查研究中，在注入脂多糖后，给予口服聚乙二醇，根据尿液回收情况评估肠道通透性，结果发现其肠道通透性增加[103]。

一项纳入25例败血症患者的队列研究显示，败血症患者的紧密连接蛋白zonulin水平较健康人明显增加，表明在败血症情况下，紧密连接蛋白脱落，肠黏膜结构的完整性被破坏，从而导致肠道通透性增加[104]。

代谢性内毒素血症是否会导致肠道通透性的其他改变尚不清楚。

事实上，脂多糖诱导肠黏膜通透性进一步破坏的阈值存在个体差异，受个体脂多糖清除速率的影响，而脂多糖的清除又与个体LBP上调能力有关。

然而，如果代谢性内毒素血症本身已足够引起肠黏膜通透性增加，即可导致脂多糖通过肠黏膜移位。

这一系列事件会以脉冲式的方式顺序发生，例如，反复暴露于高脂饮食的肥胖可能导致慢性、低度炎症反应的恶性循环（图3）。

通过调控肠道微生物菌群来维持肠道通透性这种方法很有前景，值得进一步探讨，已有来自动物研究的证据表明，益生元[105]和益生菌[106]均可改善肠道通透性、代谢和炎症程度。

肠道微生物菌群与炎症和肥胖相关疾病的关联

鉴于肥胖及其相关疾病的患病率不断上升，尤其是在发达国家，由此带来的日益增长的经济负担和社会成本也逐渐引起关注，因此除了一级预防和传统生活方式干预之外，迫切需要其他的管理策略。

本篇综述重点探讨了肠黏膜作为复杂生物系统的一部分，可能成为干预措施的新途径。

既往许多综述性文章均探讨了肥胖与肠道微生物菌群以及疾病之间的潜在关联。

而我们在这篇综述中提出了一个显著但常被忽略的问题，即这一领域的几个重要观点是基于有限的几项规模较小的研究得出的。

此外，有些结果不仅相互矛盾并且在临床试验中尚未被广泛复制，因此也限制了通过改善预估风险或靶向治疗向临床实践转化。

这些研究中的一系列伦理和后勤问题也可能限制了该领域的进展。

因此，需要更多的体外和动物实验来进一步促进转化研究。

文献检索策略及入选标准

单独或联合采用以下关键词：

“inflammation”、“obesity”、“microbiota”、“microflora”、“intestinal”、“gut”、“permeability”、“metabolicendotoxaemia”、“tightjunction”、“probiotic”、“shortchainfattyacids”和“butyrate”，在PubMed中检索1990年1月1日~2014年2月28日期间发表的英文文献。

首先将检索结果限定为相关综述类文章，以及这些文章中引用的原创性研究。

然后再进一步通过以上关键词检索除综述类文章以外的原创性研究文献。

许多研究报告均指出肠道微生物菌群、肠道通透性和免疫系统的相互作用可作为饮食和肥胖及其相关疾病的一种关联机制。

我们证实了肠道微生物菌群的改变会影响