17安乃近注射液.docx
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17安乃近注射液
安乃近注射液生产工艺规程
目录
1概述
2处方及依据
3生产工艺流程及环境区域划分
4生产工艺的操作要求
5本产品工艺过程中所需SOP名称及要求
6原辅材料、半成品和成品的质量标准和贮存注意事项
7半成品检查方法及控制
8需要验证的关键工序及其工艺验证的具体要求
9包装袋、标签、包装箱的质量标准和检验方法及储存
10物料平衡及技术经济指标计算
11设备一览表及主要设备生产能力
12生产技术安全及劳动保护
13劳动组织与岗位定员
14综合利用和环境保护
附件1常用理化常数、换算表
附件2附页（供登记批准日期、文号等内容用）
题目
安乃近注射液生产工艺规程
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制定
审核
批准
制定日期
审核日期
批准日期
颁发部门
GMP办
颁发数量
5
生效日期
分发单位
质量部生产部GMP办研发部水针车间
一、目的：
建立安乃近注射液生产工艺流程，用于该产品的生产指导。
二、适用范围：
适用于安乃近注射液产品的生产。
三、责任者：
水针车间所有人员及质量管理部负责人、QA。
四、内容：
1概述
1.1【兽药名称】
通用名：
安乃近注射液
英文名：
MetamizolSodiumInjection
汉语拼音：
AnNaijinZuSheYe
1.2【剂型】注射剂
1.3【性状】本品为无色或为黄色的澄明液体。
1.4【作用与用途】解热镇痛药；肌肉痛、风湿症、发热性疾患及疝痛等。
1.5【用法与用量】肌内注射：
一次量，马、牛3-10g；羊1-2g;猪1-3g犬0.3-0.6g天。
1.6【规格】10ml∶3g
1.7【包装规格】10ml×5支×120盒
1.8【贮藏】遮光，密闭保存。
1.9【有效期】二年
2处方和依据
2.1处方：
安乃近（折百后）300.kg
亚硫酸氢钠2kg
乙二胺四已酸二钠0.1kg
注射用水加至1000000ml
2.2依据—《中华人民共和国兽药典》2010版一部
3生产工艺流程及环境区域划分
3.1生产工艺流程：
见下图所示
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干燥灭菌
冷却
入库
注射用水
二级反渗透
砂虑、碳滤
灭菌、检漏
精洗
图例
粗滤
粗洗
理瓶
稀配
纸盒纸箱
印字包装
灯检
灌封
精滤
粗滤
浓配
多效蒸馏
题目
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3.2工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）
3.2.1原辅料净化程序：
原辅料→脱外包间脱去外包→原料暂存间→称量间→配料间
3.2.2安瓿瓶净化程序：
安瓿瓶→脱外包间脱去外包→理瓶间码盘→粗洗→洗烘瓶间
精洗、干燥灭菌（烘箱）→灌封间灌装药液→灭菌前暂存→灭菌、检漏、→灯检室灯检→包装室印字。
3.2.3外包装领用程序：
外包装→仓库领取→暂存→包装间。
3.2.4空气净化：
控制区利用层流式整体空调净化，恒温、恒湿，换气次数万级区≥20次/h；空气过滤器为无纺布滤材，按规定方法检查菌落数（万级沉降菌/φ90皿0.5h）≤1.5个。
压差：
相邻不同级别洁净室压差为5Mpa，洁净室与非洁净室压差为10Mpa，洁净室与室外压差为12Mpa。
照度（lx）：
配制灌封印字≥150lx，其他≥100lx。
3.2.5工作人员更衣程序：
3.2.5.1进入非洁净区工作人员穿衣程序：
工作人员→进入车间首先在更鞋室更换工作鞋→再到普通更衣室脱下外衣→更换好非洁净区工作服→用皂液将手洗净烘干→进入各自工作区。
3.2.5.2非洁净区工作人员退出工作区时脱衣程序：
工作人员→离开各自工作区→用皂液将手洗净烘干→进入普通更衣室脱下工作服放入更衣橱穿好外衣→更鞋室换下工作鞋。
3.2.5.3进入万级洁净区人员穿衣程序：
工作人员→进入车间首先在更鞋室更换工作鞋→再到普通更衣室脱下外衣→更换好非洁净区工作服→用皂液将手洗净烘干进入车间→洁净更鞋室更换洁净区工作鞋→一更脱下普通工作服→进入万级缓冲间洗手、消毒→更换万级区工作鞋，领取万级区工作服、手套→二更穿上万级区工作服，戴上手套→进入万级工作区。
3.2.5.4退出万级洁净区人员脱衣程序：
工作人员→退出万级工作区→更换万级区工作服→进入万级缓冲间洗手、消毒→二更脱下洁净服放入衣袋→一更穿上普通工作服→洁净更鞋室更换普通工作鞋→再次洗手烘干→普通更衣室换下工作服放入更衣橱→更换好外衣→更鞋室换下工作鞋。
3.2.6人净标准
区域
清洁标准
清洁部位
控制区
10万级无尘粒
万级无污垢
身体清洗
2次/周必须着衣、鞋、帽
必须戴口罩、手套
一般区
常规
常规
3.2.7工作服标准
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区域
衣、裤、帽
鞋
手套
处理方法
控制区
10万级白色洁净服
万级白色连体洁净服
白球鞋
白色
清洗、烘干、消毒
一般区
浅灰色工作服
蓝球鞋
无
清洗
3.2.8个人卫生制度：
3.2.8.1所有员工至少每年体检一次，合格后方可参与生产操作与管理。
3.2.8.2要养成良好的操作卫生和个人卫生习惯，自觉保持卫生清洁。
3.2.8.3进入生产区域要穿戴好规定的工作服，严禁带手饰、耳环、不得抹化妆品，
勤洗手。
3.2.8.4工作服要保持清洁，无污迹，油泥等，纽扣全部扣齐，内衣、头发不得外露，工、用具、设备及时擦洗。
3.2.8.5在洁净区工作还必须遵守卫生要求和无菌制度。
3.2.9无菌制度
3.2.9.1除遵守“个人卫生制度”及有关工艺卫生要求外，还必须做到以下几方
面的要求。
3.2.9.2严格体检，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者，不得进入洁净区操作。
3.2.9.3严禁携带一切私物，杜绝留长指甲，眼镜须用75%酒精消毒半分钟以上。
3.2.9.4保持个人卫生。
3.2.9.5工作时保持肃静、不准大声喧哗，洁净区内操作人员动作应尽量缓慢，避免剧烈动作。
3.2.9.6必须随手关门，严禁缓冲间、传递窗、烘箱等各室房门对开，人员进出次数应尽可能减少，避免增加洁净区门的开关次数，保持洁净区的风量、风压。
3.2.9.7每次休息或手套碰破或脏污时要更换手套。
3.2.9.8生产使用的物料应按其清洁规程进行清洁后方可进入洁净区。
4生产工艺的操作要求
4.1原辅料、包材的采购、到货验收、入库储存：
4.1.1供销部所采购的原辅料应符合本工艺规程规定的标准。
4.1.2原辅料到货后，仓库管理员根据《原辅料管理制度》对到货物品进行外观检查，符合要求后放入待验区，请QA人员按《原辅料取样操作规程》取样并送QC进行检验。
仓库管理员接到该批原辅料的检验合格报告单后，将其转到合格区按《原辅料入库程序》办理正式入库手续。
4.1.3包材到货后，仓库管理员按《包装材料管理制度》进行外观检查后，请质管部进行内在质量检查，见到质管部签署的该批包材质量合格并同意入库的报告单后，
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将其转到合格区按《包装材料入库程序》办理正式入库手续。
4.1.4仓库管理员根据《生产（包装）指令》向作业员发放原辅料、包材，并办
理出库手续。
4.2安瓿的清洗及干燥灭菌
4.2.1作好各项操作前的准备工作，将安瓿去除外包装后理瓶，传入粗洗瓶间，置于注水清洗机上，给安瓶注入纯化水，然后安瓶进入甩水机甩干，再通过传递窗传入精洗瓶间，置于淋瓶机上用经过孔径为0.45μm滤膜滤过的注射用水反冲洗涤。
4.2.2精洗后的安瓿送入灭菌箱，350℃干燥灭菌6分钟，冷至60℃，送到万级灌封车间进行灌封。
4.2.3灭菌后的安瓿应立即使用或清洁存放。
贮存不得超过2天，如已超过，则必须
退回洗瓶间重新洗涤灭菌。
4.2.4QA应每班两次抽检灭菌干燥后的安瓿的清洁度。
4.2.5结束后按清场操作规程清场。
4.3称量与配制
4.3.1作好各项准备工作，按《药液配剂岗位标准操作规程》操作。
4.3.2取60%的注射用水，依次加入安乃近、亚硫酸氢钠、乙二酸四乙酸钠，搅拌溶解，用钛棒过滤器粗过滤至稀配罐，加入注射用水至全量，搅拌20分钟。
测定PH值5.2-6.8,填写请验单，检验后调整含量为标示量的97-103.0%。
用孔径为0.22μm滤膜过滤（使用前后做起泡点试验），再经澄明度检查合格后通知灌封。
每次调整PH或调整含量须搅拌20分钟以上再取样检测。
药液自配制至灭菌应在24h内完成。
4.3.3配制结束按清场操作规程清场。
4.4灌封
按照《安瓿灌封岗位标准操作规程》和《FY.EAK-2.0安瓿检漏灭菌柜操作规程》作好各项准备工作，检查料液澄明度合格，用拉丝灌封机灌封，充氮气灌封，灌封量：
10.1ml。
灌封结束后按清场操作规程清场。
4.5灭菌与检漏
按照《灭菌岗位标准操作规程》，输入工艺灭菌要求，压力115kpa，温度121℃，灭菌15分钟，开始灭菌操作。
程序结束后取出半成品。
按清场操作规程清场。
4.6灯检
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按照《灯检岗位标准操作规程》和《澄明度检查法》用澄明度检测仪逐支灯检；灯检结束后按清场操作规程清场。
4.7印字、包装
按照《印字包装岗位标准操作规程》和《YZ10（5-10）安瓿印字机操作规程》操作；印包结束后按清场操作规程清场。
4.8入库：
库管人员根据成品合格检验报告单和成品放行审核单办理成品入库手续。
5本产品工艺过程中所需SOP名称
操作文件
清场操作规程
HY-18远红外灭菌烘箱安全操作规程
制水岗位标准操作规程
HY-18远红外灭菌烘箱清洁操作规程
安瓿粗洗岗位标准操作规程
HY-18远红外灭菌烘箱维修保养操作规程
安瓿精洗、烘瓶岗位标准操作规程
500L浓配罐安全操作规程
药液配制岗位标准操作规程
500L浓配罐清洁操作规程
安瓶灌封拉丝岗位标准操作规程
500L浓配罐维修保养操作规程
针剂灭菌岗位标准操作规程
1000L小容量稀配罐安全操作规程
针剂灯检岗位标准操作规程
1000L小容量稀配罐清洁操作规程
印字包装岗位标准操作规程
1000L小容量稀配罐维修保养操作规程
人员进入洁净区更衣规程
LSAG-III（5-10）安瓿拉丝灌封机操作规程
物料进出一般生产区清洁规程
LSAG-III（5-10）安瓿拉丝灌封机清洁规程
物料进出洁净区清洁规程
LSAG-III（5-10）安瓿拉丝灌封机维护保养规程
一般生产区清洁规程
FY.EAK.2.0安瓿检漏灭菌柜维护保养操作规程
万级局部百级洁净区清洁规程
FY.EAK.2.0安瓿检漏灭菌柜清洁操作规
一般生产区清洁规程
FY.EAK.2.0安瓿检漏灭菌柜维修保养操作规程
十万级洁净区清洁规程
灯检机操作规程
十万级洁净区清洁规程
灯检机清洁操作规程
万级洁净区清洁规程
灯检机维修保养操作规程
生产用容器具清洁规程
YZ10（5-10）安瓿印字机维护保养规程
洁净区空气消毒规程
YZ10（5-10）安瓿印字机操作规程
SCQ400/800超声波洗瓶机操作规程
YZ10（5-10）安瓿印字机清洁操作规程
SCQ400/800超声波洗瓶机清洁操作规程
原辅料取样操作规程
SCQ400/800超声波洗瓶机维修保养操作规程
纸箱质量标准及检验操作规程
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操作文件
AS-1安瓿甩干机操作规程
安乃近注射液半成品检验操作规程
AS-1安瓿甩干机清洁规程
安瓿质量标准及检验操作规程
AS-1安瓿甩干机维修保养规程
纸盒质量标准及检验操作规程
LAZ链式安瓿洗瓶机安全操作规程
标签、合格证质量标准及检验操作规程
LAZ链式安瓿洗瓶机清洁操作规程
纯化水设备操作规程
LAZ链式安瓿洗瓶机维修保养操作规程
纯化水设备清洗消毒规程
纯化水管道清洗、钝化、消毒规程
纯化水设备维护保养规程
纯化水管道与储罐的清洗程序
注射用水设备操作规程
注射用水管道清洗、钝化、消毒规程
注射用水设备清洗消毒规程
注射用水管道与储罐的清洗程序
注射用水设备维护保养规程
空气净化系统系统操作规程
生产现场QA岗位操作规程
三气岗位操作规程
6.1原辅料的质量标准
6.1.1安乃近见《注射用安乃近原料质量标准》
6.1.2饮用水标准见《饮用水质量标准》。
6.1.3纯化水标准见《纯化水质量标准》。
6.1.4注射用水标准见《注射用水质量标准》。
6.2半成品质量标准见《安乃近注射液半成品质量标准》
6.3成品质量标准见《安乃近成品质量标准》
7半成品检查方法及控制
7.1见《安乃近注射液半成品检验操作规程》
7.2半成品的控制
工序
质控要点
监控项目
频次
制水
纯水
酸碱度、进出水电导率、终端水质
1次/2h
注射用水
PH、氯化物、铵盐
1次/2h
《中国兽药典》全项
1次/周
洗烘瓶
洗瓶
洗瓶数量、废瓶数、洗瓶水质情况等
定时/班
烘瓶
灭菌条件、灭菌数量、烘瓶质量
定时/班
配液
药液
批号划分、配制时间及温度、PH、澄明度、色泽、过滤器材的检查
随时/班
灌封
物料平衡
安瓿瓶收率、药液收率
随时/班
药液
色泽、澄明度
随时/班
封口
熔封质量
随时/班
灌封后半成品
药液装量、澄明度（碳化）
随时/班
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灭菌
灭菌柜
标记、装量、温度、时间、记录、真空度
每锅
灭菌前后半成品
外观清洁度、标记、存放区
每锅
灯检
灯检品
澄明度、灌装质量
定时/班
灯检时间、灯检者
随时/班
包装
在包装品
上工序移交数、移交人、接收人
每盘
印字
批号、内容
随时/班
标签
数量、使用记录
每批
装盒
数量、说明书、封口标
随时/班
装箱
数量、合格证、说明书、装箱者（合格证标示）
每箱
打包称重
箱标顺序号、重量、打包人、复核人
每批
包装后
成品暂存
品名、批号、规格、成品数量
每批
入库
品名、批号、规格、成品数量、检验单号
每批
8需要验证的关键工序及其工艺验证的具体要求
内容
类别
项目
控制标准
方法
洁净区空调
净化系统
压差（相邻房间之间）
≥5Pa（0.5mm水柱）
倾斜式微压计
压差（不同洁净级别）
≥10Pa（1mm水柱）
µ型管、微压表
温度
18～26℃
温度计
相对湿度（RH）
30%～65%
湿度计
悬浮粒子（10000级）
≥0.5µm粒子：
≤350000个/m3
≥5µm粒子：
≤2000个/m3
按GB/T16292-1996方法
沉降菌（10000级）
≤3个／皿
按GB/T16293-1996方法
换气次数
≥20次/h
风速计
注射用水系统
按《中华人民共和国兽药典》规定项目与标准进行验证
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药液过滤系统
滤器的完整性
孔径0.45µm:
≥0.17MPa
孔径0.22µm:
≥0.25MPa
起泡点试验
澄明度
部颁《澄明度检查细则及判断标准》
灯检法
微生物指标
≤100CFµ/100ml
按《中华人民共和国兽药典》
容器管道清洁验证
酸碱度
PH5～7
PH计（与注射用水对照）
残留物
10ppm
法定方法或经验证
内包装
清洗效果验证
澄明度
无可见异物
灯检法
干燥度
干燥
目测
酸碱度
PH5～7
PH计（与注射用水对照）
灌封系统验证
灌封机
药液灌装量
装量差异检查符合要求
封口完好
无漏气、顶端圆整光滑、无歪头、尖头、泡头、瘪头、焦头
惰性气体
纯度
含量99.9%以上
热压蒸汽灭菌柜验证
热分布试验
最冷点与平均温度差小于2.5℃
模拟生产状态、温度记录
热穿透试验
生物指示剂试验
无菌保证值大于6
用嗜热脂肪杆菌芽孢无菌培养检查
9包装瓶、标签、包装箱的质量标准和检验方法及储存
9.1包装瓶的质量标准和检验方法：
9.1.1安瓿的质量标准及检验方法见《安瓿质量标准及检验操作规程》
9.2标签的质量标准和检验方法：
9.2.1标签的质量标准及检验方法见《标签、合格证质量标准及检验操作规程》
9.3纸盒的质量标准和检验方法：
9.3.1纸盒的质量标准及检验方法见《纸盒质量标准及检验操作规程》
9.4纸箱的质量标准和检验方法：
9.4.1包装箱的质量标准及纸箱的检验方法见《纸箱质量标准及检验操作规程》
9.5贮存方法：
各种包装材料均存放于专用包装材料库（区），由专人保管领用和发放，帐物要相符。
包装材料库应通风、干燥。
包装材料一律码放在垫板上，按品种规格分别存放，不可混存并有明显标志，注明存放数量，应建立入库、出库帐目。
帐、物、卡应相符。
10物料平衡及技术经济指标计算
10.1物料平衡：
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工序物料平衡标准
工序
收率限度%
计算方法
配制
99~100
配制后的配液量/应配制量×100%
安瓿清洗
灭菌、烘干
98~100
灭菌后安瓿数/清洗前安瓿数×100%
灌封
98~100
灌封后实际产量/灌封前理论产量×100%
灭菌
99~100
灭菌后的合格数/灭菌前的数量×100%
灯检
98~100
灯检后合格数/灯检前总数×100%
印字包装
97~100
包装后的成品数/灯检合格数×100%
10.2成品率>91%
成品：
指生产过程终结并经检验合格的产品。
理论值：
按照所用的原料量，在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大值。
10.3原辅料、包材消耗定额（50万ml）
原辅料名称
消耗定额（%）
安乃近
1%
亚硫酸氢钠
1%
活性炭
1%
安培
3%
纸箱
0
纸盒
0.5%
塑料绳
0.1%
标签
2%
胶带
0.1%
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11设备一览表及主要设备生产能力
设备编号
设备名称
台数
生产能力
SB-SZ-001
SCQ400/800超声波洗瓶机
1
50~150万支/台班
SB-SZ-002（003）
AS-1安瓿甩水机
2
50~150万支/台班
SB-SZ-004
LAZ链式安瓿洗瓶机
1
50~150万支/台班
SB-SZ-011
HY-18远红外隧道灭菌烘箱
1
8.3~33.3万支/班
SB-SZ-013
LSAG-III（5-10ml）拉丝灌封机
2
96~104支/分以上
SB-SZ-019
FY.EAK-2.0安瓿检漏灭菌柜
1
5ml：
128000支/班
10ml：
73500支/班
20ml：
42000支/班
SB-SY-010
配液系统
浓1/稀2
50万ml/100万ml
SB-SY-013
灯检机
1
SB-SZ-021
YZ10安瓿印字机
1
0.9~1.38万支/小时
12生产技术安全及劳动保护
12.1技术安全：
在生产中，为了保证操作人员、设备、财产安全，防止和消除伤亡事故，电器调和采取了可靠的接地保护（三相五线制）并有短路、过流保护装置；蒸汽进口装有安全阀、减压阀，各种压力容器配有安全阀、压力表；消防系统设有安全指示标识、消火栓及灭火器等，操作人员要认真了解有关安全设施、设备的性能、使用方法，严格按岗位操作法、设备标准操作规程进行操作；机械设备、电器设备出现故障时，应及时报专业维修人员排除，严禁私自拆卸，设备的减压阀、压力表要定期校验，严禁违规使用，开启耐压设备一定要将设备内的压力降至零时方可开启，消防设备、灭火器要定期检查，确保完好，并要熟练掌握其使用方法。
12.2劳动保护：
为了保护操作人员的身心健康，易产生粉尘的设备、工段均装有捕尘的装置。
车间设有中央空调系统，各工种根据其相应的生产技工，配有相应的劳保用品。
操作人员应根据各岗位要求穿戴好工作衣、帽、鞋、口罩、手套等，生产操作中有些地方用到强酸、强碱等腐蚀性物质时应小心操作，若不慎溅到皮肤上，应立即用大量水冲洗，必要时到医院治疗。
13劳动组织与岗位定员
劳动组织与岗位定员
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序号
岗位名称
总人次
班次
1
领料、脱外包
2
1
2
配制
2
1
3
洗瓶
2
1
4
理瓶
2
1
5
灌封
3
1
6
灭菌
2
1
7
灯检
2
1
8
包装
6
1
9
车间主任
1
1
14综合利用和环境保护
工业废水达到排放标准。
生产过程无废气、废渣污染。
附件1常用理化常数、换算表
长度以m（米）表示，或以其分数单位表示：
dm（分米）=0.1米；cm（厘米）=0.01米；mm（毫米）=0.001米；µｍ（微米）=0.000001米；nm（纳米）=0.000000001米。
容积以L（升）表示，或以其分数单位表示：
ml（毫升）=0.001升；µl（微升）=0.000001升。
质（重）量以kg（公斤）表示，或以其分数单位表示：
g（克）=0.001公斤；mg（毫克）=0.001克；µg（微克）=0.000001克。
温度以℃（摄氏度）表示。
时间以h（小时）表示，或以其分数单位表示：
min（分钟）=
小时，s（秒）=
分滴定液的浓度以mol/L（摩尔/升）表示。
百分比用“%”
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