分子生物网络分析-第4章-基因调控网络及其模型.ppt
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第四章基因调控网络及其模型,教师：
崔颖办公室：
外语学馆412室,基因调控网络及其模型,4.1概述4.2基因调控网络模型4.2.1布尔网络模型4.2.3有向图模型4.2.4线性组合模型4.2.5加权矩阵模型4.2.6互信息关联模型4.2.7常微分方程模型4.3基因调控机制4.4基序和模块4.5基因调控网络数据库,4.1概述,基因调控网络是21世纪生物学研究的一个重要课题。
统计1950-2008年有关基因调控网络的论文数量，近年来明显的增长趋势。
4.1概述,4.1概述,基因调控网络研究：
每个网络节点的功能基因网络结构复杂性层次上的动力学机制和行为在细胞和组织层次从基因到信号路径等各种问题,4.1概述,传统遗传学假说：
基因处于稳定及无相互作用的分离状态。
基因对应于某一种蛋白质完成某一种特定遗传功能近年来，科学家发现上述假说是错误的，重视研究遗传网络。
4.1概述,大型遗传网络的全局模型：
知道一个生物体的所有细节准确建立目前不可能完全做到这一点。
研究遗传网络的一般性质从分子水平认识细胞组织的功能,4.1概述,遗传网络的底层局部模型高层次综合模型网络的全局功能简化的模型,1.基因调控网络,基因调控网络GRN,generegulatorynetwork遗传调控网络、遗传网络geneticregulatorygeneticnetworkGRN组成：
一个细胞中相互联系的若干DNA片段组成，间接地与RNA和蛋白质表达产生相互作用还有与其物质相互作用调控基因转录或mRNA速率,一般来说，每个mRNA分子可生成一个或一类特异的蛋白质。
1.基因调控网络,GRN是研究者在长期科研实践中，综合分析某一生物学系统的各种文献后，推断出来并构建的一种生物网络。
相关生化反应知识的集中、抽象和升华。
1.基因调控网络,某些情况下，蛋白质可以：
积聚在细胞外壁或细胞内组成特定的结构具有功能其他情况下，蛋白质可以：
生成酶并催化各种生物化学反应某些蛋白质具有激活其他基因的功能,1.基因调控网络,作为转录因子成为GRN的主要组成部分结合到被激活的基因的启动子区域目的基因便开始转录形成蛋白质产物其他一些转录因子则被抑制,1.基因调控网络,单细胞生物体的GRN可以应对外部环境变化，使其在特定时间内适应所处环境得以生存。
例如：
酵母细胞发现自己处在糖溶液时，激活一些基因来产生酶，以便将糖分解为乙醇。
此过程与酿酒相似，可使酵母细胞得以存活并获得繁殖后代所需要的能量，提高其生存能力。
1.基因调控网络,意大利RobertoSerra教授将GRN网络简称为遗传网络。
他认为GRN包括：
不只包括基因蛋白质、化学反应产物等给出简单示意图,1.基因调控网络,2.基因表达及其多层次调控,基因表达的研究大致分为两类：
对GRN结构和动力学机制分析识别对生物体基因整体表达水平的实验数据进行归纳整理。
前者涉及网络动力学理论的应用后者采用各种统计和聚类方法,2.基因表达及其多层次调控,对GRN的基因表达研究涉及在蛋白质合成过程中实施调控的复杂过程，主要包括如下内容：
DNARNAmRNAproteinmodifiedprotein,2.基因表达及其多层次调控,2.基因表达及其多层次调控,基因的表达是可控制及多层次的，主要有4个调控层次。
通常是用上一层次的基因产物来调控下一层次基因的表达。
3.基因调控网络的控制节点,从生物网络的观点来看，GRN包括下列6种控制节点：
3.基因调控网络的控制节点,4.基因调控网络的基因结构和功能,在生物体的每一个细胞中，GRN是DNA、RNA，mRNA和蛋白质之间的相互作用网络，各细胞的GRN基本上都是相同的。
4.基因调控网络的基因结构和功能,图5.5是一个最小的GRN的基因结构框图，它是整个生物体的遗传网络的一个基因组成单元。
4.基因调控网络的基因结构和功能,简单地说，GRN可以被看作是一个细胞输入输出设备。
一个GRN至少包括下列组成部分：
1.输入信号的接收系统（矩形表示）及细胞内部和外部信号的传导系统，不止一个信号输入，而且影响到某一个靶基因。
4.基因调控网络的基因结构和功能,2.一个GRN的核心部分（用圆形表示），包括功能类似的一些基因组成部分，由调控蛋白质与同类物顺式作用的DNA序列合成的复杂物质结构。
3.GRN中的一些靶基因产生的初始输出，包括变化了的RNA和蛋白质。
4.基因调控网络的基因结构和功能,4.GRN的最终输出，主要是网络对细胞结构和行为的改变，这种改变是不断变化的。
最终输出还可产生直接（实线）和间接（虚线）的信号响应和反馈，可对GRN起到很重要的作用。
4.基因调控网络的基因结构和功能,GRN的节点是：
基因、蛋白质、其相应的mRNA、蛋白质与蛋白质的复合物。
GRN的节点随时间的变化过程可以用一个函数来描述，并可利用对输入的各种运算的组合来建立这种函数。
例如，布尔网络中的布尔函数就是采用了“或or”、“异或nor”、“异与nand”等逻辑运算。
4.基因调控网络的基因结构和功能,这些函数可以描述细胞内的信息处理过程，决定细胞的行为。
各种GRN在结构上可能有所不同，但其有一般的结构示意图。
4.基因调控网络的基因结构和功能,在此图中，两个不同的信号A和B，分别输入同一靶基因的两个受体蛋白质，该基因的顺式调控元件产生一个综合输出来响应这两个输入。
信号A使原来被抑制的转录因子A激活，并使其依附于靶基因的顺式调控序列。
4.基因调控网络的基因结构和功能,信号B的进程更为复杂：
信号B使原来被抑制的转录因子B激活，并使其与抑制因子分离。
转录因子B获得自由并与被激活的抑制因子形成了一个激活的异二聚体，并进一步与激活的转录因子A形成一个激活的新异二聚体，然后进入到顺式调控序列中。
4.基因调控网络的基因结构和功能,下图是上述在GRN中将异聚体插入靶基因的顺式调控序列的示意图。
4.基因调控网络的基因结构和功能,网络输出的是在由激活转录因子A和B所决定的层次上的靶基因表达。
由此，顺式调控的DNA序列及在其上结合的蛋白质在共同集成了多个输入信号之后，产生新的输出-调控信息读出。
4.基因调控网络的基因结构和功能,5.基因调控网络模型的种类,通过基因调控数据可以构建基因转录调控网络。
基因转录调控网络是以转录因子和受调控基因作为节点，以调控关系作为边的有向网络。
有的时候，根据转录因子是促进还是抑制受控基因的表达，调控网络中的边可以分为正调控和负调控。
5.基因调控网络模型的种类,目前常见的GRN模型包括：
随机模型有向图、常微分方程布尔网络、连接模型人工神经网络、贝叶斯网络基于规则的模型基于信息理论的模型,4.2布尔网络模型,系统生物学（systemsbiology）:
是研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA和蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组成成分间的相互关系的学科，而生物网络由于生物系统很好描述，正逐渐成为系统生物学研究中的主要研究对象。
4.2布尔网络模型,网络是图论中图的通俗说法，由节点和连接节点之间的边构成。
在生物分子网络中，生物分子作为节点，而生物分子之间的物理遗传及调控等多种相互作用为边，因此它可以从系统层面上描述复杂的生命现象，以及系统中的相互作用、调控和动态行为等特性。
4.2布尔网络模型,目前，生物网络的研究主要分为两类：
正向工程和逆向工程。
在正向工程中，主要是利用已有的生物知识设计生物网络（也就是合成生物学），或者是构建量化模型来解释生物系统工作的机制。
目前，正向工程已经取得了非常瞩目的成果。
4.2布尔网络模型,与正向工程不同，生物网络的逆向工程研究主要是利用高通量的生物数据来构建生物网络。
生物网络的构建是生物分子网络研究的基础和重点内容，过去几年主要是利用高通量数据重建生物分子网络。
4.2布尔网络模型,这些数据描述了成百上千的相互作用，但是这些数据一般都具有高噪声和假阳性的特点。
因此，如何利用这些高通量的生物数据来构建精确的生物分子网络正成为系统生物学中的研究热点。
4.2布尔网络模型,DNA微阵列的广泛应用提供了海量的基因表达谱数据，即细胞内mRNA的相对或绝对数量，反映了基因转录的调控机制，而基因转录在基因表达环节中起着非常重要的作用。
4.2布尔网络模型,基因在转录过程中，转录因子（蛋白质）与DNA的结合以激活基因的转录，而基因的表达产物有可能是转录因子，它又能激活或抑制其它基因的转录，如此继续下去，就形成一个基因调控路径（generegulatorypathway）。
4.2布尔网络模型,一条路径中的基因在表达水平上存在某种相关性，例如受同一个转录因子调控的基因往往是共表达的，这些生物学原理可以用于指导基因调控路径的构建。
4.2布尔网络模型,从表达谱数据出发，可以建立基因相互作用的网络模型，这种方法也称反向工程（reverseengineering），如下图所示。
最常用的基因调控网络模型是Boolean网络、连续模型、线性组合模型、加权矩阵模型、互信息关联模型等。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,布尔网络模型：
是刻画基因调控网络一种最简单的模型。
在布尔网络中，每个基因所处的状态或者是“开”，或者是“关”。
状态“开”表示一个基因转录表达，形成基因产物；状态“关”则代表一个基因未转录。
4.2布尔网络模型,基因之间的相互作用关系由布尔表达式来表示，即基因之间的作用关系由逻辑算子and、or和not刻画。
例如：
4.2布尔网络模型,读作“如果A基因表达，并且B基因不表达，则C基因表达”。
以有向图G=（V，F）表示布尔网络。
其中V是图的节点集合，每个节点代表一个基因，或者代表一个环境刺激。
4.2布尔网络模型,环境刺激可以是任何相关的生物、物理或化学因素，但不是基因或基因的产物，它影响调控网络。
而F是有向边的集合，每条边代表基因之间的相互作用关系。
4.2布尔网络模型,上例所对应的网络见图。
布尔网络模型,当一个节点代表基因时，该节点与一个稳定的表达水平相联系，表示对应基因产物的数量。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,如果一个节点代表环境因素，则节点的值对应于环境刺激量。
各节点的值或者是1，或者是0，分别表示“高水平”和“低水平”。
网络中各个基因状态的集合成为整个系统的状态，当系统从一个状态转换到另一个状态时，每个基因根据其连接输入（相当于调控基因的状态）及其布尔规则确定其下一时刻的状态是否是“开”或“关”。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,布尔规则以“真值表”的形式表示。
下列列出当节点A、B处于不同状态时，C的状态应当如何。
4.2布尔网络模型,节点C的真值表,4.2布尔网络模型,转录调控网络最简单的模型就是布尔网络模型，布尔网络模型最早由Kauffman由1969年引入的。
网络中各个基因状态的集合成为整个系统的状态，当系统从一个状态转换到另一个状态时，每个基因根据其输入（调控基因的状态）及其布尔规则确定其一下时刻的状态是“开”还是“关。
”,4.2布尔网络模型,布尔网络从初始状态开始，经过一系列状态转换，最后到达系统的稳定状态。
从不同的初始状态出发，布尔网络会到达不同的终止稳定状态，而这些不同的终止状态对应于细胞相对稳定的生化状态。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,如果在布尔网络的一个稳定状态下，所有基因的状态不变，则称该稳态是“点吸引子”；如果网络的一个稳态是多个状态的周期切换，则称该稳态为“动态吸引子”，此时网络系统处于相对稳定状态。
具体来说，稳定状态分两种情况，一是单稳态，即系统状态不再改变。
另一种稳定状态是所谓多稳态，即系统状态没有绝对稳定，只是相对稳定，系统在若干个状态之间循环往复。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,布尔网络模型状态转换图：
单稳态和多稳态,如图（a）所示，系统从状态（1,0,0）出发，经过一系列中间状态，到达单稳定状态以后，系统一直驻留在状态（0,0,0）。
如图（b）所示，系统达到相对稳定，在状态（0,0,1）和状态（1,1,0）之间切换。
4.2布尔网络模型,比如三个基因x1，x2和x3有如下的逻辑关系：
读作“如果x1基因表达，并且x2基因不表达，则x3基因表达。
”这种由逻辑算子连接的布尔变量可以布尔函数f表示为一般形式，例如一个三变元的布尔函数为：
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,如果抽象为数学问题，则可以用有向图来表示，图的顶点表示蛋白质或核酸，边表示相互作用。
对于每个顶点，有状态的切换或者是物质浓度的变化，这种变化反映了网络的动力学特性。
4.2布尔网络模型,对于稳定系统，每个项点的状态最终可以达到相对平衡。
作为网络的整体特性可能是单稳态，或者是具有多个吸引子的多稳态。
这样一个布尔网络就可用一个有向图G=（X，E）来描述，其中节点xiX是布尔变量，每个节点代表一个基因，E是有向边的集合，每条边代表基因之间的相互作用关系。
因此G中的每一个变量xi对应于一个布尔函数fi，在一个给定的时间，所有节点的值表示网络中基因的状态。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,对于基因调控网络，节点变量相应于基因表达的水平，如果得到表达则值为“1”，否则为“0”。
当一个节点代表基因时，该节点与一个稳定的表达水平相联系，表示对就基因产物的数量，每一个节点的值依赖前一个时间网络中的某些节点的值，并且所有节点的状态同时得到更新。
即有：
网络中种各个基因状态的集合成为整个系统的状态，当系统从一个状态转换到另一个状态时，每个基因根据其连接输入（相当于调控基因的状态）及其布尔规则确定其下一时刻的状态是否是开或关，布尔规则以真值表的形式表示。
下图给出了一个三变元布尔网络，其中包括有向图、布尔规则和真值表。
4.2布尔网络模型,一个三变元布尔网络：
（a）有向图；（b）网络更新的逻辑规则；（c）一个状态转移表（真值表）说明了在t时刻基因的表达如何影响t+1时刻基因的表达状态。
（b）,a、c为两个稳定的点吸引子，b为一个两点环,布尔网络从初始状态开始，经过一系列状态转换，最后到达系统的稳定状态。
从不同的初始状态出发，布尔网络会到达不同的终止稳定状态，而这些不同的终止状态对应于基因表达的相对稳定状态.,4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,如果在布尔网络的一个稳定状态下，所有基因的状态不变，则称该稳态是点吸引子；如果网络的一个稳态是多个状态的周期切换，则称该稳态为动态吸引子，此时网络系统处于相对稳定状态。
4.2布尔网络模型,具体来说，稳定状态分两种情况：
一是单稳态，即系统状态不再改变，如图所示，系统从状态（000）和（111）出发，系统的状态不发生变化而始终驻在该状态本身。
如果从（101）或（110）出发，经过一系列中间状态，到达单稳定状态以后，系统一直驻留在状态（111）。
4.2布尔网络模型,另一种稳定状态是所谓多稳态或周期点环，即系统状态没有绝对稳定，只是相对稳定，系统在若干个状态之间循环往复，如图所示，系统达到相对稳定，在状态（010）和（100）之间切换而形成一个稳定的两点环。
借助于计算机工具或者其他智能训练的方法可以构建一个具体的布尔网络。
即根据基因表达的实验数据建立待研究的基因之间的相互作用关系，确定每个基因的连接输入（或调控输入）。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,并且为每个基因生成布尔表达式，或者形成网络系统的状态转换表，对于复杂的网络，在网络构造过程中，其搜索空间非常大，需要利用先验知识或合理的假设，以减小搜索空间，有效地构造布尔网络。
4.2布尔网络模型,关于布尔网络中状态更新的一个基本假设就是所有状态同时被更新，近来研究者希望放松这一假设而研究在不同时间更新不同的系统状态，这方面的工作有：
Harvey和Bossamaier，diPaolo，Rohlfshagen和diPaolo。
4.2布尔网络模型,布尔网络的优点是简单，便于计算；但是由于它是一种离散的数学模型，不能很好地反映细胞中基因表达的实际情况；如布尔网络不能反映各个基因表达的数值差异，不考虑各种基因作用大小的区别等。
4.2布尔网络模型,而在实际中，各个基因的表达数值是连续的，并且以具体的数值表示一个基因对其他基因的影响。
布尔网络在基因调控网络中的主要应用体现在如下几个方面：
1.对特殊的基因调控系统建立模型，比如果蝇胚胎形成和内皮组织周期；2.研究调控网络的进化动力学；,4.2布尔网络模型,布尔网络在基因调控网络中的主要应用体现在如下几个方面：
3.根据基因表达数据推断基因调控网络；4.组织和器官等形态建成的网络模型。
4.2布尔网络模型,练习,1.根据下列布尔网络的有向图，写出布尔逻辑表达式及状态转移表（真值表）。
4.2布尔网络模型,加拿大卡尔加里大学生物复杂性和信息学研究所的StuartAlanA.Kauffman教授是第一个使用布尔网络模型模拟GRN的生物学家。
1969年，他提出了一种描述GRN及其元素相互作用的布尔网络模型。
4.2布尔网络模型,该模型用布尔变量来描述基因的活性（on,1）或抑制（off,0）状态及其产物的存在或缺失，还可以用布尔函数计算一个基因在其他基因激活后的新状态及描述GRN各元素之间的相互作用。
1993年，Kauffman出版了全面介绍布尔网络模型应用的著名论著秩序之源：
进化中的自组织与选择。
4.2布尔网络模型,4.2布尔网络模型,布尔网络模型具有以下4个特点：
1.每一个基因、输入及输出均是一个有向网络边线图，采用从一个节点到另一个节点的一个箭头表示两个节点之间具有因果关系。
2.每个节点可以在“开”或“关”的两种状态之一。
4.2布尔网络模型,3.对于一个基因，“开”对应于基因表达；对于输入和输出，“开”对应于化学反应物质的产生。
4.时间被看作是一系列离散的时间步。
在每一个时间步，一个节点的新状态是其前一状态的布尔函数，用箭头从节点前一状态指向新状态来表示。
4.3有向图模型,利用有向图可建立直观的GRN模型。
图5.9显示了3个基因abc组成的调控网络，还有上述基因编码组成的4个抑制子（repressor）分别为ABC和D。
B和C处于基因a的不同调控位置，A和D相互作用后构成一个异聚体并处于基因b的一个调控位置。
这可阻止RNA聚合酶在基因转录中向下游移动。
箭头指的方向为基因转录方向。
抑制子蛋白质在实施调控中可抑制基因的转录。
4.3有向图模型,有向图可以定义为二元组，其中V是节点的集合，E是边的集合。
有向图的边可以表示多个基因之间的相互作用。
为此GRN的有向边可定义为三元组，其中s表示节点i是否被节点j激活（s为+）或抑制（s为-）。
4.3有向图模型,图中（a）显示了用有向图表示的GRN。
（b）为节点集合V及有向边的三元组,4.3有向图模型,还可以用有向超图（Hypergraph）来描述基因表达的蛋白质合作调控过程。
在此种图中的边可定义为三元组,其中J为节点i的一组调控基因的列表，S为该组基因调控i效果的列表。
4.3有向图模型,下图C显示了用有向超图表示的GRN。
在此图中，节点2分别受到节点1和3的抑制作用。
（d）为节点集合V及有向边的三元组.,4.4线性组合模型,线性组合模型是一种连续网络模型，在这种模型中，一个基因的表达值是若干个其它基因表达值的加权和。
基本表示形式为：
4.4线性组合模型,其中，Xi（t+t）是基因i在t+t时刻的表达水平，Xj（t）是基因j在t时刻的表达水平，而wij代表基因j的表达水平对基因i的影响,+正值表示激活，-负值表示抑制，0表示无影响。
4.4线性组合模型,在这种基因相互关系表示形式中，还可以增加其它数据项，以逼近基因调控的实际情况。
例如，可以增加一个常数项，反映一个基因在没有其它调控输入下的活化水平。
将上述表达式转换为线性差分方程，可描述一个基因表达水平的连续变化趋势。
当调控网络参数给定时，公式描写的是基因网络的动力学:
当基因表达时间序列Xi（t）给定，要估计调控网络参数,已有用“奇异值分解”方法求解过此逆向工程问题。
4.4线性组合模型,然而，目前的测量均限于基因数远大于时间点数，故他们的解集不是惟一的，因而难有生物学意义。
一种解决办法是利用插值将方程组转化成满秩的，但这不可避免地会引入人为误差；另一种办法是先将众多基因进行全局聚类，寻求类与类之间的调控网络，而类内的基因相互作用用其它知识或信息来辨认。
4.4线性组合模型,目前，常把具有相似表达谱的共表达基因归属一类，同类中的平均基因表达谱定义为代表此类的原型基因（prototype）的表达谱原型基因的调控网络形式上仍为式
（1），但参与网络的不是基因数，而是原型基因数（即聚类总数）,4.4线性组合模型,4.4线性组合模型,反向工程问题就是要寻求网络参数,使得用线性网络模型拟合原型基因表达时间序列的残差平方和达到最小，即,当上述时间采样点是满值或无缺值，则式
（2）有解析解。
当时间采样点中有缺值，则测量点不等间距，例如相隔两个t，需要将式
（2）相关项改写此时涉及的非线性组合方程没有解析解，但可用最优化方法，例如模拟退火、遗传算法，求得数值解。
4.4线性组合模型,4.4线性组合模型,实验结果表明，该模型能比较好地拟合基因表达实验数据Zhang等进一步发展了这种模型，用线性模型构建原型基因间的调控网络，再用多元回归模型构建基因间调控网络，得到了更有意义的结果,4.5加权矩阵模型,加权矩阵模型与线性组合模型相似，加权矩阵模型可以看作是线性组合模型的推广，在该模型中，一个基因的表达水平是其它基因表达水平的函数。
Weaver等用一个加权矩阵表示基因彼此之间的相互调控影响。
4.5加权矩阵模型,含有n个基因的转录调控网络的基因表达状态，用n维空间中的向量u（t）表示，u（t）的每一个元素代表一个基因在状态t或时刻t的表达水平。
以一个加权矩阵W表示基因之间的相互调控作用.,4.5加权矩阵模型,W的每一行代表一个基因的所有调控输入，wij代表基因j的表达水平对基因i的影响。
在时刻t，基因j对基因i的调控效应为j的表达水平，即uj（t）乘以j对i的调控影响程度Wij。
基因i的总调控输入ri（t）为：
这一形式与线性组合模型相似，若Wij为正值，则基因j激发基因i的表达，而负值表示基因j抑制基因i的表达，0表示基因j对基因i没有作用。
与线性组合模型不同的是，基因i最终表达响应还需要经过一次非线性映射：
4.5加权矩阵模型,4.5加权矩阵模型,这种函数是神经网络中常用的Sigmoid函数，其中和是两个基因特异性常数，定义了映射函数的位置和度对于这种模型，可以利用成熟的线性代数和神经网络方法进行分析。
4.5加权矩阵模型,实验表明，该模型具有稳定的周期和稳定的基因表达水平，与真实的生物系统相一致。
在这种模型中还可以加入新的变量，模拟环境条件变化对基因表达水平的影响,4.6互信息关联模型（MutualInformation）,互信息关联模型:
用熵和互信息描述基因和基因的关联;一个基因表达模式A的熵是所含信息量的度量，其计算公式为:
其中P（xi）为基因表达值出现在区间xi的频率，n为表达水平的区间数目。
熵越大，则基因表达水平越趋近于随机分布。
两个基因表达模式的互信息公式为,互信息是一种两变量之间关系的量度。
若MI（A,B）=0，则表示两个基因表达不相关，反之MI（A,B）越大，则两个基因越是非随机相关，它们之间的生物关系越密切。
4.6互信息关联模型（MutualInformation）,4.6互信息关联模型（MutualInformation）,互信息关联网络模型中的连接关系来自基因表达实验数据计算出的互信息与预先设定的阈值（threshold）的比较。
高于阈值的基因对之间被认为在生物学意义上存在关联。
Butte等是较早用信息理论研究基因调控网络的。
4.6互信息关联模型（MutualInformation）,计算互信息使用的是基因表达值在某一表达变化区间的概率（频率），而不是实际的表达值.因此，可以避免因个别异常表达值造成的假关联
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