粉针剂工艺规程文档格式.docx

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图例：

C级区1B级区*A级

2.产品生产处方

2.1产品名称和产品代码：

2.1.1产品名称：

通用名：

（详见产品工艺规程）

商品名：

英文名：

汉语拼音：

（详见产品工艺规程）

2.1.2产品代码：

2.2产品特点

2.2.1剂型：

注射用无菌粉针剂

规格：

包装规格：

批量：

2.2.2储藏：

产品性状：

用法用量：

适应症：

有效期：

2.2.3批准文号：

质量标准编号：

2.3所用原辅料清单

2.3.1原辅料名称：

（详见产品工艺规程）

原辅料代码：

2.3.2原辅料的用量折算：

实际投料量＝原料用量/[含量×

（1—水份含量）]

2.4所用内包材：

2.4.1内包材名称：

内包材代码：

内包材规格：

2.4.2内包材用量：

3.生产工艺及操作程序

3.1.1主要操作间的位置和要求（房间编号）

主要操作间

位置

编号

洁净级别

温度要求℃

湿度要求

洗瓶洗塞间

粉针车间

C级

18～26

65%以下

分装间

B级级别下A级

18～24

60%以下

轧盖间

C级级别下A级

灯检室

控制区

包装间

纠偏与警戒

3.1.2压差要求：

不同级别间压差≥10Pa。

3.1.3主要生产设备型号和编号

主要生产设备

型号

全自动胶塞清洗机

超声波洗瓶机

隧道式层流灭菌烘箱

螺杆分装机

轧盖机

干热灭菌柜

湿热灭菌柜

洗消间

不干胶贴标机

3.2关键生产设备操作规程和清洁规程（清洁、组装、校准、灭菌）

操作规程编号

操作规程名称

清洁规程编号

清洁规程名称

滚压式轧盖机

3.3.1原料的准备工作：

3.3.1.1在批产品分装操作前一天，无菌原料经统计员凭批生产指令从仓库领取后，在缓冲间擦拭干净，由物料员和QA检查员依据领料核料单审核原料名称、规格、批号、重量，是否有检验合格证，检查原料桶密封状态是否完整等，审核相关项目是否合格。

3.3.1.2由领料员用消毒液（75%乙醇）擦拭原料桶外壁，放到物料传递窗紫外灯照射30分钟后，传入C区物料传递间。

3.3.1.3辅助人员将原料桶转运至原料擦拭间，用75%乙醇按从上到下，从里到外的顺序擦拭原料桶外壁，传入B级A区洁净消毒柜，开启臭氧发生器30分钟，进行原料桶的消毒自净待用。

3.3.1.4分装人员将原料铝桶转运至B区备料间，桶外壁用消毒液（75%酒精）擦拭，每桶需进行称量，填写称量记录，检查是否与原料桶上物料标识一致，做好状态标识摆放好后待用。

3.3.2胶塞的洗涤灭菌与干燥

3.3.2.1胶塞洗涤前准备工作

3.3.2.1.1领料员根据指令领取胶塞，检查胶塞名称、规格、产地、数量，并检查其是否有检验合格证，打开外包装进行外清，检查胶塞是否密封保存完好，用75%酒精擦拭胶塞外包装袋，放到物料传递窗紫外灯照射30分钟后，传入C区物料传递间。

3.3.2.1.2检查胶塞机运行状态标识是否正常，检查工作区及胶塞清洗机是否已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，工器具、容器按规定清洗、消毒，且定置摆放整齐，同时审查核对批生产记录及物料标签是否正确。

3.3.2.1.3确认洗胶塞用注射用水的各项指标均合格，同时注射用水检查其可见异物应合格后方可用于胶塞洗涤。

3.3.2.1.4拆开胶塞外包装袋，将胶塞倒入已清洁胶塞桶内，检查胶塞是否有破损,厚薄不均等现象，应拣出堆放在指定位置。

3.3.2.1.5胶塞完全吸入设备腔体后，检查胶塞机进料斗门和出料门是否关好。

3.3.2.1.6打开注射用水、真空泵、蒸汽阀门、压缩空气阀门，检查各压力及真空度是否满足工艺要求。

要求注射用水压力≥0.2Mpa，压缩空气压力≥0.35Mpa。

3.3.2.2操作过程

3.3.2.2.1打开进料真空吸料阀，由真空控制器控制，将胶塞吸入清洗腔内，然后关闭进料口盖。

3.3.2.2.2选择好清洗程序后，采用自动程序控制操作。

3.3.2.3程序

3.3.2.3.1粗洗：

首先经过滤的注射用水进行喷淋粗洗3～5分钟，喷淋水直接由箱体底部排水阀排出。

然后进行混合漂洗15～20分钟即可，混洗后的水经排污阀排出。

3.3.2.3.2漂洗1：

粗洗后的胶塞经注射用水进行10～15分钟漂洗。

3.3.2.3.3中间控制：

漂洗1结束后从取样口取洗涤水检查可见异物应合格，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

3.3.2.3.4中间控制：

漂洗2结束后从取样口取洗涤水检查可见异物，如果不合格，则继续用注射用水进行洗涤至合格。

3.3.2.3.5灭菌：

蒸汽湿热灭菌，温度大于121℃，时间大于30分钟,F0≥30。

3.3.2.3.6真空干燥：

启动真空泵使真空压力不大于0.09Mpa抽真空，抽真空后，然后打开进气阀，这样反复操作直至腔室内温度达55℃方可停机。

3.3.2.3.7出料：

分装人员检查隔离器运行是否正常，通知洗塞人员打开胶塞机，在隔离器中将洁净胶塞盛于无菌PE袋中，迅速对PE袋进行热封口，并在PE袋上贴好物料标识，标识内容包括：

灭菌出箱时间、批号、数量、灭菌有效时间（≤48小时），转移至于A级洁净层流隔离柜中进行自净待用。

3.3.2.3.8打印：

出料完毕，洗塞人员自动打印记录并核对正确后，附于本批生产记录中。

3.3.2.4胶塞在使用前应检查其可见异物，合格后方可使用，QA取胶塞样品检测干燥失重，无菌及澄明度。

3.3.3西林瓶的清洗和灭菌

3.3.3.1西林瓶洗涤前的准备工作

3.3.3.1.1领料员根据领料核料单核对西林瓶，清点西林瓶批号、规格、名称、数量，并检查其是否有检验合格证。

3.3.3.1.2理瓶员检查西林瓶有无下列缺陷，如裂缝、疵点、变形，高度和直径不一致或其它外形损坏等，将其拣出并堆放到指定不合格品暂存地点。

3.3.3.1.3理瓶员根据批生产指令，核对理瓶岗位相关工艺参数要求，进行生产前检查，检查是否有上批清场合格证且在清场有效期内，开始进行理瓶。

3.3.3.1.4洗瓶人员根据批生产指令，检查洗瓶岗位各工作区，西林瓶清洗机及隧道烘箱均已清洁，且生产现场不存在任何与操作无关的包装材料，残留物和记录，同时检查批生产记录及物料标签是否已到位。

3.3.3.2西林瓶的清洗与灭菌

3.3.3.2.1确认洗瓶用注射用水的各项指标均合格，同时取注射用水，检查其可见异物应合格方可用于西林瓶洗涤。

3.3.3.2.2打开纯化水，注射用水，压缩气阀门，检查各压力是否满足工艺要求：

纯化水压力≥0.2Mpa，注射用水压力≥0.2Mpa，压缩空气压力在≥0.2Mpa。

3.3.3.2.3开启隧道灭菌烘箱各风机及排风机，开启加热电源，待温度升至350℃以上方可开始进瓶（灭菌大于5分钟，固定网带运行频率？

Hz，进瓶口压差不能小于5Pa，冷却段不能形成负压，加热段两段压差维持在±

5Pa之间）。

3.3.3.3操作过程：

3.3.3.3.1理瓶：

将人工理好的西林瓶慢慢推入洗瓶区。

3.3.3.3.2粗洗：

瓶子首先经超声波清洗，温度范围50℃～60℃，用纯化水进行西林瓶内、外壁的清洗。

3.3.3.3.3精洗：

用注射用水进行西林瓶内、外壁冲洗，再用洁净压缩空气把西林瓶内外壁上的水吹净。

3.3.3.3.4检查：

操作过程中，需要控制的项目

—―检查各喷水、气的管路通道有无堵塞情况。

—―检查西林瓶内外所有冲洗部件是否正常。

—―检查纯化水和注射用水的过滤器应符合要求。

—―检查注射用水冲瓶时的温度和压力。

—―检查压缩空气的压力和过滤器。

3.3.3.3.5洗瓶中间控制：

在洗瓶开始时，取洗净后10个西林瓶目检测澄明度是否符合要求，要求每班检查两次，并将检查结果记录于批生产记录中。

3.3.3.3.6洗净的西林瓶在层流保护下送至隧道灭菌烘箱进行干燥灭菌，灭菌温度≥350℃,灭菌时间5分钟以上，灭菌完毕后出瓶，要求出瓶温度≤35℃。

3.3.3.3.7检查：

灭菌过程中不断查看

—―预热段，灭菌段，冷却段的温度是否正常。

—―各段过滤器的性能，风速和风压有无变化。

3.3.3.4清场：

检查房间内无本批残留物料，更换本批状态标识、相关物品及文件。

门窗、地面应清洁，设备及其辅助设施应清洁，容器、工具按规定清洗、消毒，且定置摆放整齐，QA人员检查合格后贴上“清场合格证”。

3.3.4铝盖的准备

3.3.4.1铝盖的准备工作

3.3.4.1.1工作区已清洁，不存在任何与现场操作无关的包装材料，残留物与记录，同时审查该批生产记录及物料标签。

3.3.4.1.2领料员根据指令领取铝盖，检查铝盖名称、规格、产地、数量，并检查其是否有检验合格证，打开外包装进行外清，检查外包装袋是否密封保存完好，用75%酒精擦拭外包装袋，放到物料传递窗紫外灯照射30分钟后，传入C区物料铝盖灭菌间

3.3.4.1.3在C级环境下,轧盖人员打开铝盖外包装，轻缓倒入已清洁灭菌烘干的不锈钢桶内，倒入过程仔细检查铝盖，将已变形，破损，边缘不齐等铝盖拣出存放在不合格品暂存指定地点。

3.3.4.1.4铝盖的灭菌、烘干：

将铝盖放入干热灭菌柜中，开启干热灭菌烘箱，按铝盖灭菌、烘干程序进行处理，贴好物料标签，标明品名、批号、灭菌烘干时间、有效期。

3.3.4.2清场

3.3.5工器具的灭菌消毒处理

3.3.5.1分装机零部件的处理

3.3.5.1.1分装机与药粉直接接触的可拆卸且可干热灭菌的零部件、工器具用注射用水清洗干净后，放入对开门百级层流灭菌烘箱干热灭菌,温度180oC以上保持2小时,备用。

3.3.5.1.2分装机可拆卸不可干热灭菌的零部件、工器具用注射用水冲洗干净后，用湿热灭菌柜进行湿热灭菌，灭菌温度121oC,灭菌时间：

30分钟。

3.3.5.1.3设备不可拆卸的表面部分在每批产品生产结束后用75%乙醇消毒液擦试消毒处理。

3.3.5.1.4分装机装机用工器具、零配件使用前进行灭菌处理后在灭菌箱中备用，使用时取出放入A级无菌层流车中，转运至分装间，进行安装使用。

3.3.5.1.5已经灭菌处理过的零部件或工器具，存于灭菌器具暂存房，放于洁净层流下进行存放，并写好物料标识，注明灭菌时间。

3.3.5.2进无菌室的维修工具、零件、纸张不能干热灭菌的,必须按原料进入B区程序进行各环节的消毒、清洁后传送进入B区（参见3.3.1条：

原料的准备工作各详细条款，此处略）。

3.3.6人员进出无菌室的程序

3.3.6.1进入B级区的工作人员，必须在洁净区内更衣室，穿上C区拖鞋，脱去外衣及工作鞋,手用洗手液进行清洗，清洗方法：

十指交叉，手背手心反复搓洗，洗手液抹至手腕部位，洗干净无污垢、无汗渍、无油渍后，再用纯化水进行清洁干净，将双手平放至酒精自动手消器下进行手心、手指、手背及手腕的消毒后，穿C区洁净工衣。

3.3.6.2进入无菌更内衣间，脱C区洁净工衣，按从上到下的顺序穿上无菌内衣，帽子并进行手消毒。

3.3.6.3更换B区工作鞋，进入无菌更外衣间，穿上无菌外衣及口罩、手套后，重新手消毒，通过缓冲进入无菌室。

3.3.6.4离开B级区时，进行缓冲间，走脱无菌衣通道离开，每次进入更换新无菌服。

3.3.6.5无菌内衣及无菌外衣必须每班清洗灭菌。

灭菌用脉动真空灭菌器121℃，30min灭菌后放在工衣存放间，无菌服如发现破损，则剔除，不可再用。

3.3.6.6口罩为防尘可灭菌口罩，口罩应覆盖整个鼻部和嘴巴，每次进出B区更换一次。

3.3.6.7手套为乳胶防静电手套。

在操作期间发现手套损坏应立即丢弃，将手消毒后再重新换取新的乳胶手套，在无菌室内30分钟手消毒一次。

3.3.6.8要时常检查并保持个人卫生

—―保持手的卫生，经常修剪指甲，不应有可见创口。

—―不准染指甲和使用其它可散发粒子的化妆品。

—―应经常保持整体卫生，头发应经常洗涤。

—―在进入B级区域，在工作时手套损坏或被弄脏后必须彻底洗手和消毒。

3.3.6.9进入B级区的人员注意事项

—―不戴手表及饰品

—―不能饮饮料，吃食物，吸烟和随地吐痰

—―不得将与生产无关的物品放在洁净区内

—―不得在室内打闹。

3.3.7无菌分装

3.3.7.1无菌分装前的准备工作

3.3.7.1.1检查无菌室温湿度，压差并做记录，若不正常，禁止任何生产行为，立即通知车间主任和QA并及时处理。

（纠偏和警戒）（风险评估）

3.3.7.1.2经洁净层流传递柜处取原料桶，根据批生产指令核查物料标识是否正确，核对原料批号，重量，并核对标准装量的计算的准确性。

3.3.7.1.3取α、β阀进行原料药粉的上料。

3.3.7.1.4生产前核对清场合格证，合格经QA批准后方可生产。

3.3.7.1.5在进行正式分装前，分别取样检查胶塞，西林瓶的可见异物及外观，合格后方可使用。

3.3.7.1.6确认百级层流罩、自动除湿机已开启，设备运行正常。

3.3.7.1.6.1检查真空及压缩空气指示应正常。

3.3.7.1.6.2投料前空负荷运行数分钟，有异常情况立即报告。

3.3.7.1.6.3开启进料开关，将原料药加入粉斗内

3.3.7.1.6.4胶塞暂存处拿取装好灭菌胶塞的无菌PE袋，通过隔离器向分装机振荡器内加入胶塞。

3.3.7.2无菌分装程序

3.3.7.2.1按下主电机驱动按钮，观察各运动部位转动情况是否正常，推粉轮与装粉箱之间有无漏粉，并及时给予调整。

3.3.7.2.2调试装量，调整好装量后，抽取每个分装头各5瓶，检查装量情况，调试合格后方可正式生产。

3.3.7.2.3西林瓶灭菌后由隧道烘箱出口至转盘，目视检查将破瓶、倒瓶捡出，西林瓶在百级层流的保护下直接用于药粉的分装，分装后压塞。

（风险评估）

3.3.7.2.4装量差异检查，每隔10分钟取2瓶进行检查，装量应在合格范围。

如发现有飘移，在线微调，如检查超过标准装量范围，通知现场QA，对前一阶段产品进行调查。

如发现不合格的应将前10分钟的瓶子全部退回按规定处理。

（纠偏和警戒）

3.3.7.2.5在分装过程，发现分装后的产品是有落塞、空瓶、装量不合格等现象，及时挑出，作为不合格品处理。

3.3.7.2.6分装期间，操作人员要求每30分钟用75%酒精手消毒一次。

（风险评估）

3.3.7.2.7分装过程中，分装机剔除的不合格品统一暂存于B区不合格品存放点，生产结束后统一清理。

3.3.7.3无菌分装异常情况的处理（风险评估、相关验证）

3.3.7.3.1分装间压差下跌或层流罩不工作时，要停止分装作业，并同时将分装设备停下，不要开层流罩和通往低级别区的门，并减少室内人员行动，如在5分钟之内会恢复正常运行则原地等候,并在恢复正常后继续分装作业。

3.3.7.3.2如停机5-30分钟，操作人员应小心地将层流罩门关上并轻轻离开分装间，故障排除后，先开启层流并运行30分钟后，再分装。

分装前，将生产线以75%乙醇消毒液仔细消毒，并将分装线上没塞上胶塞的瓶子及在胶塞振荡器内胶塞全部取走另作处理，待室内温湿度正常后才能继续生产。

3.3.7.3.3故障在1小时内不能排除，则不允许重新分装，故障排除后，需按照有关规程重新清洁和灭菌。

3.3.8轧盖、灯检（风险评估）

3.3.8.1已灌粉盖塞的合格的中间产品随网带传出无菌间，轧盖前轧盖机自带报警装置，自动剔除倒瓶及进行无盖停机操作。

3.3.8.2轧盖前进行目检，检查药瓶胶塞的压塞合格性，如有不合格品，及时清理。

3.3.8.3药瓶及时轧盖，要求轧盖包边平滑，无皱褶、无缺口，并用三手指直立捻不松动为合格，若发现轧口松动、歪盖、破盖应立即停机调整。

3.3.8.3逐瓶灯检轧好盖的中间产品，将不合格品挑出，每1小时将灯检情况记录于批生产记录中，在灯检岗位必须查出破瓶、轧坏、异物、色点、松口、量差等不合品。

3.3.9包装（风险评估）

3.3.9.1在包装前的准备工作

3.3.9.1.1在包装线上必须清场合格，并有QA签字方可包装。

3.3.9.1.2如果是同批号内指令改变时，产品可保存在室内。

3.3.9.1.3未用过的已打上上一批号的印刷包装标准，需按指令销毁。

3.3.9.1.4倒空收集废外包装物的器皿。

3.3.9.1.5按领料单领取包装材料。

3.3.9.2包装操作

3.3.9.2.1贴签：

将标签装上机，调整高度，开始贴签，将第一张已打码合格的并经班组长及QA核对签名的标签贴于本记录背面。

如有倒瓶，将倒瓶扶正，使之进入贴签进料输送带上进行贴签。

在贴签过程中，随时检查贴签质量，标签是否平整，批号是否正确、清晰。

3.3.9.2.2装小盒（或中盒）。

小盒（或中盒）打印：

按批包装指令在小盒（或中盒）上打印产品批号、生产日期和有效期至，并将第一个打码合格并经班长、QA核对签名的小盒（或中盒）附于批记录中。

装塑托时需装好说明书，装中盒时应贴好封口签

3.3.9.2.3装大箱，打包，单支包装产品需按品种包装要求进行过塑后装箱，打包。

大箱打印：

按批包装指令在包材打印记录上打印产品批号、生产日期、有效期至。

将包材打印记录交班组长及QA核对签名，附于批生产记录，并正式打印大箱。

3.3.9.2.4将大箱用胶带封底后放上垫板。

胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

3.3.9.2.5装大箱：

将包装好的中盒放于大箱内，保证每盒放置方向一致，不得倒置，放入核对正确的产品合格证一张。

包装完毕，将包装记录附入本批批记录中。

3.3.9.2.6包装检查：

包装质检员对已装箱的每箱产品按要求进行检查。

检查完一箱，在产品合格证上签名。

全部检查完毕，将包装检查记录附入本批批记录中。

3.3.9.2.7封箱：

用胶带对检查合格后的产品封箱，胶带长度为每边5～10cm（不得盖住打印内容）

3.3.9.2.8打包：

平行打包两条打包带，打包带距边10～15cm，松紧适宜，按顺序码放于托盘上，批号朝外。

3.3.9.2.9入库待检：

填写成品完工单和请验单，成品入库待检。

注：

对于部分产品，在装盒后，还需进行塑封，然后再装箱。

3.4中间控制方法及质量标准

3.4.1粉针线生产质量控制要点

工序

监控点

监控项目

检查频次

检查人

备注

车间

洁净区

沉降菌

每次大消后

静态

尘埃粒子

压差

1次/2小时

水站

纯化水

电导、PH

注射用水

灭菌

工具、工衣

温度、压力、时间

1次/柜

洗瓶

洗净瓶

洁净度

2次/班

自然光目检

洗塞

可见异物

1次/批

分装

每班

在线监控

操作人微生物

动态

设备表面沉降菌

灭菌后瓶子

干燥失重

无菌

灭菌后胶塞

干燥失重、可见异物

分装后半成品

装量

1次/30分钟

1次/班

轧盖

压塞紧密度

每支

轧盖质量

灯检

外观、异物、紧密度

包装

标签

批号、内容

每批

贴标质量

1次/小时

中包

批号、印字内容

每箱

数量、内容

大箱

批号、合格证

打包

3.4.2质量标准

3.4.2.1成品质量标准（详见各品种规格成品检验标准）

3.4.2.2中间产品质量标准及检查方法：

项目

内容

标准

方法

洗

过

空

瓶

毛

点

异

物

5mm长的毛点异物不超过5个，黑点（5mm以下的金属屑、玻璃屑）不超过3个，不准有长毛色点。

干燥失重≤0.08%

每次取5支，注入无毛点水5ml，在黑色背景的日光灯下目检。

如有一瓶不合格，再抽5支复查，复检仍不合格判为不合格

胶

塞

及

其

它

5mm以下毛点不超过8个，不准有5mm以上毛点，干燥后无裂纹，不得变色、发粘，不准有黑点、色斑、异物、多边、灭菌后胶塞水分≤0.2%

取50支胶塞放入250ml，无毛点水中，在日光灯下目检，超过加倍复查

铝塑盖

外观

无缺口、无花斑、无油垢、无异物

目检

分装中间产品

装量盖胶塞

装量差异±

4.5%/±

6.5%，其中毛点