氧化剂抗氧化剂和当前转移性癌症的不可医治性讲解.docx
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氧化剂抗氧化剂和当前转移性癌症的不可医治性讲解
氧化剂、抗氧化剂和当前转移性癌症的不可医治性
关键词:
癌症,活性氧自由基,转移性癌症
1.概要
绝大多数的药剂通过直接或间接产生活性氧来阻止细胞周期中的关键步骤,从而直接杀死癌细胞（电离辐射,大多数化疗药物和一些靶向疗法）。
作为从上皮细胞祖细胞进化而来的间充质癌症,他们几乎不可避免的拥有大量的抗氧化剂,从而有效地阻止其他高效的氧化剂疗法。
这也使我们更好的理解为什么抗糖尿病药物二甲双胍（世界上最常用的医药产品）优先杀死氧化能力有缺陷的间充质p53ˉˉ细胞。
我们应该在更快的时间内开发更多新的药物来有效对抗p53ˉˉ癌症
尽管许多癌症,尤其是血液细胞的死亡率一直在稳步下降,但更重要的数据可能是许多上皮肿瘤（癌）和所有间充质肿瘤（肉瘤）在很大程度上仍无法有效地治愈的。
尽管有越来越多各种各样的巧妙设计,基因靶向药物现在也在临床使用,但他们通常只是暂时阻止了多数癌症致命的破坏,如肺癌、结肠癌和乳腺癌,它们已成为转移性的肿瘤并且超越了熟练的外科医生或放射治疗医生所能达到的技术水平。
即使我们将很快对大多数癌症是如何发生的以及其在基因和生化水平上的功能有综合性的看法,但现在对于许多经验丰富的科学家们来说它们的“治疗”似乎是一个比尼克松总统在1971年12月开始的“抗癌战争”更加艰巨的目标。
这推动了我,40年前把冷泉港实验室转变为阐明癌症的遗传学基础的主要站点是我的信仰,一旦癌症的基因诱导的分子途径为众人所知,药用化学家将继续开发更多有效的基因靶向药物。
不像大多数‘抗癌战争’的早期支持者,他们认为DNA损伤的化疗药物在一二十年内会带来真正的胜利,而我认为即便不需要再过四个也得经过三个十年的集中研究，我们才能积极地争取总的胜利[1]。
事实上,只有在1988-2003年的人类基因组计划为世界提供了高度精确的三十亿人类DNA序列后，才有可能真正的开始接近癌症的遗传复杂性。
2.通过DNA测序揭示癌症的分子途径
到现在为止，我们知道在至少几百个人类基因（共21000个基因）上的突变成为严重的异常细胞生长和分裂过程的“驱动程序”的,这就产生了人类的癌症[2]。
它们之所以产生这样的结果，是因为他们编码‘信号转导通路’的蛋白质成分,使外部信号（生长因子）从细胞表面受体沿着24条人类染色体移动到关键得启动子-增强子区域。
他们开启了控制细胞生长和分裂的基因的表达并且逃避了程序性细胞死亡,后者多造成癌细胞的后期抵抗射线和化学疗法的治疗从而不断生长。
最重要的是,细胞中存在多个分子通路参与细胞生长和增殖,每个都有自己的特定的基因表达的表面受体、胞质传感器、启动子和增强子[3]。
这些途径之间存在许多潜在的窜话,对于癌症来说，当原有途径受阻时允许新的DNA突变创造新的途径。
我们已经知道,以基因BRAF为靶基因的抗黑色素瘤药物Zelboraf的耐药性的产生源自高频率的驱动途径窜话,同时当靶向药物Iressa和Tarceva被应用于抵抗EGFR驱动的肺癌时，也会产生对其的抗药性。
鉴于很多晚期癌症看似几乎固有的遗传不稳定性,当有地位的老前辈质疑癌症遗传学是否能够真正治愈大多数广泛转移性癌症的受害者时我们不应该感到惊讶。
当肿瘤细胞周边环境成为缺氧性时，伴随着肿瘤细胞经历从上皮细胞到间充质细胞的转换（EMTs），抗基因靶向抗癌药物在底层的基因表达模式中也产生了激烈的变化[4]。
EMTs产生自由浮动的间充质细胞，它们扭曲的形状和持续很高的ATP合成潜能给它们变形细胞样的运动提供了能量,使他们转移至身体其他部位（脑、肝、肺）。
只有当他们如此的转移，大多数的癌症才会变得真正地危及生命。
3.上皮到间质的转换是转录调节变化的一个结果
EMTs离开未受损伤的DNA碱基已有的序列，而改变他们的RNA转录方式。
根本的转录调节是位点特异性的DNA结合蛋白质,有时调节RNAs,招募需要的因子到基因来识别这些基因。
这包括一般转录因子和酶,利用它们来修改染色体DNA上的组蛋白和DNA本身。
这些酶介导甲基化和组蛋白乙酰化作用,并且以各式各样的方式完成核小体的改造和DNA碱基的甲基化,这些改变可以影响特定基因的表达。
转录的调节已远远超出了其在影响癌细胞如何应对周围环境的变化中的作用。
这一调节成为了所有的伴随受精卵转变到成熟的生物分化细胞（肺、肾等）的多种交换机制的基础。
4.IL6状细胞因子驱动间质细胞开始细胞增殖
有效的抗间质肿瘤细胞药物产生的许多障碍一直是对外部驱动信号通路推进它们像干细胞一样生长和随后的分化的忽略。
直到现在大多数注意力一直集中在Wnt信号途径，该途径发送b-连环蛋白进入细胞核激活TCF转录因子，后者在EMTs和干细胞功能中发挥重要的作用[5,6]。
一种更重要的拮抗剂可能实际上已经在引起我们的注意将近二十年，它是一个或更多免疫和炎症的细胞因子中介物,尤其是IL6白细胞介素。
例如,IL6血清水平稳步上升,使得无法治愈的癌症越来越危及生命[7,8]。
自分泌循环可能存在于细胞因子结合各自的细胞表面受体引起下游基因活性途径，这不仅产生更多IL6而且通过阻断细胞程序性死亡（凋亡）的主要途径给各自的癌细胞一个几乎真正永生的光环。
细胞因子推动其他的静止的间质肿瘤细胞生长和分裂，这可能解释了为什么在那些经常服用抗炎药物如阿司匹林的人中很少发生癌症[9]。
不幸的是,本身固有的非常大量的蛋白质的表达量的起伏使得间质肿瘤细胞脱离静止状态进入细胞周期使得除细胞因子外的还有其他什么驱动蛋白质可作为药物开发的重点一直非常难以了解。
理想情况下,我们应该首先关注发现癌症细胞增殖的抑制剂作为癌细胞生长的抑制剂。
这么说，抑制细胞分子构建模块的合成将不仅减缓癌细胞的新陈代谢,而且也会减缓我们身体正常的功能细胞的新陈代谢。
相比之下,通过细胞周期阻止蛋白质特定的移动应该远离我们身体绝大多数细胞的正常运作,从而产生更少的副作用。
5.基因转录激活因子Myc使得细胞能够通过细胞周期移动
一直被认为,与强大的基因转录激活剂Myc相反的蛋白质是开发细胞增殖抑制药物的一个关键。
第一个被了解的作用是驱动造血淋巴细胞瘤（例如.伯基特氏淋巴瘤）,现在也已经发现Myc是迅速致命的小细胞肺癌的一个关键的驱动因子，同时可能也是很多无法治愈的晚期癌症的驱动因子,包括受体失活和导管乳腺癌。
很多Myc可能是大部分真正的不可治愈的癌症的一个必要的特征。
与此同时，它开启了1000多种不同的蛋白质的合成，而这些蛋白质是细胞通过细胞周期所必需的。
虽然这多数由400个氨基酸组成的多肽在分子水平上是如何工作的还有待解决,但它们似乎发挥了不能由任何其他类转录因子所取代的独特的作用。
不像我们的第一直觉,Myc在某种程度上是一个开关基因活动的指令,它是一个表达活动的非线性放大器，除了即时的早期基因表达于Myc之前外，广泛存在于其它活性基因的表达中（10、11）。
在开发阻断其促进细胞增殖活性的药物的方面已经做出了很多重要的努力。
不幸的是,所有这些方向的努力到目前为止还没有成功。
首先在加州大学旧金山分校，GerardEvans的实验室使用一个显性的失活的质粒来阻止所有Myc的功能,而现在英国剑桥大学用一些主要的人类癌症的老鼠异体移植模型来显示Myc在移动通过细胞周期中起的不可或缺的作用[12]。
虽然在Myc缺失时老鼠干细胞停止生长和分裂,但是当Myc重新打开时它们能恢复正常的功能。
相比之下,在人类癌细胞中关掉Myc，优先驱使它们进入程序性细胞死亡（凋亡），在此有一个重要例外:
胰腺癌细胞不进入凋亡途径,这很可能能够解释为什么胰腺癌对几乎所有的细胞杀伤试剂有如此的抗药性（G.Evans2012,个人的通信）。
6.Bromodomain4蛋白质在维持白血病细胞生长和分裂所必须的Myc水平中发挥重要作用
从不可治愈的MLL-AF9急性髓系白血病（AML）本质的发现中产生了一个出乎意料的强有力的降低Myc在造血的癌症中的水平的方法，该方法取决于现存的尚未完全了解的蛋白质bromodomain4（BRD4）。
当去年开发的用于治疗BRD4驱动的罕见的NUT中线癌的JQ1使用于人类MLL-AF9AML细胞时,他们迅速停止了繁殖和分化成巨噬细胞（13、14）。
与此同时,Myc水平迅速下降。
最重要的是,JQ1并不阻止正常的巨噬细胞的产生,这表明Myc的在巨噬细胞形成干细胞中的水平不依赖BRD4。
它们的形成必须依靠不同的染色体重塑。
7.Myc通过多种分子通路被打开
不论是在其他癌症还是在正常人类发育中如何开启Myc这一问题仍待解决。
同样也不知道在MLLAF9驱动的白血病中BRD4蛋白质在分子水平上是如何帮助开启Myc的合成的。
直到今年末抗白血病的JQ1应用于临床,我们才知道确定白血病是否对JQ1具有抗药性将决定其临床效用。
不幸的是,答案可能是肯定的，因为人为的绕过BRD4开启Myc引起了对JQ1的抗药性。
此外,已知在正常细胞中有多种方式开启Myc的表达,每种方式都会通过信号分子与细胞表面受体特异性结合来开启表达，然后移动通过一个或多个信号传导层面传到细胞核开启细胞生长和分裂所需基因的转录。
Myc的合成不仅是细胞因子Jak-Stat3信号转导途径的下游过程，而且也是HER2-RAS-RAF-SHp2-ERK3途径的下游过程,这有助于驱动更多乳腺癌的增长[15]。
它们是否相反的流入BRD蛋白依赖的基因活性途径仍然需要未来去揭示。
在我们从无法治愈的癌症到真正的终身的治疗中能够经常性的超越推迟死亡之前，多种抑制Myc的特异性药物可能是在我们的储备之中。
8.通过RNAi筛选检测关键的癌细胞缺陷
BRD4蛋白是主要的不可治愈的AML的致命的缺陷之一已为人所知，这不是因为一次偶然的观察,而是因为使用了一个强大的新的用来检测癌细胞所特有的分子缺陷的方法。
冷泉港实验室的GregHannon在过去的几年中通过特异设计的具有发卡结构的小片段RNA分子（shRNAs）来敲除单一功能的人类基因已确定了BRD4蛋白的核心[16]。
一个基因组shRNA库包含多种探针（4至6种）以应对每一个人类基因拥有的大约100000个的shRNAs。
广泛的测试它们对抗仅仅是癌症的一种类型仍然是一个艰难的、逻辑的挑战，这可能需要1-2年的时间构建更“大的科学实验室”。
然而,更小的高度集中的图书馆现在可以被高质量的大学水平的科学实验室所配置，用以为发现可能的分子缺陷提供已经存在的提示。
总是无法治愈的急性成髓细胞的白血病（AML）的形式起源于参与表观遗传染色体重塑的一个关键基因的重组,有上述预先准备的知识，ChrisVakoc和JohannesZuber在冷泉港实验室发现了有基因活性BRD4是MLL-AF9人类AML的一个最明显的潜在的分子缺陷。
他们是通过大约只有1000个探针的筛选库来设计敲除234个编码参与表观遗传驱动的基因表达的关键蛋白质的基因。
最近,Vakoc通过目前存在的抗癌药物发现了其他三个主要的蛋白质成员（Menin,Ezh1/2和Eed）,它们与BRD4一起起作用使MLL-AF9AML不可治愈[17]。
药物抑制它们各自的功能应该也提供了有效的抗AML的作用。
Ezh1/2和End为阻碍特定基因表达的多梳蛋白指定遗传密码,而Menin基因像BRD4基因激活基因的表达。
Ezh1/2和End功能的缺失阻碍CdKn2a基因编码的具有广泛的细胞周期进程阻塞作用的p16和p19蛋白的表达。
Menin蛋白质的分子作用可能涉及其已知的对MLL的结合。
像BRD4一样,Menin蛋白质可能起提高Myc水平的作用。
找出在肿瘤发展期间这样的染色体重塑依赖性是如何的出现和发展的，这将直接影响基于表观遗传的抗癌疗法的临床实施。
9.BRD4功能不仅对于快速增长的白血病,并且对于大多数危险的淋巴瘤和骨髓瘤都是至关重要
只要有可能,我们必须更详细的了解药物JQ1的抗癌作用超越MLL-AF9-特异的AMLs到什么程度。
我们已经知道,在老鼠身上它同样可以阻止AML的非MLL的重排的种系以及急性淋巴细胞白血病（ALL）的所有形式，使其能够更好地治愈。
BRD4提高Myc水平的能力因此可能得到了扩大，几乎超越了所有的白血病。
ALL的多梳蛋白是否像AML的那些蛋白一样,也能关掉抑制细胞周期的CdKn2a编码的蛋白p16和p19依然有待验证。
JQ1也能阻止许多快速生长的老鼠的B和t细胞淋巴瘤的生长,这表明他们的未经处理的BRD4蛋白质维持高水平的Myc是使他们致命所必需的。
在抗JQ1的淋巴瘤中（例如。
Jurkat细胞）,Myc的合成必须从另外一条途径开启。
来自于大多数人类多发性骨髓瘤受害者的细胞株通常也会显示出对JQ1的高度敏感性[18]。
在那里,JQ1混合物和现在广泛应用的蛋白酶抑制剂Velcade这一组合相互加强了彼此的抗骨髓瘤的作用。
希望到2013年中期，当JQ1变得可广泛应用于临床时,它可能会为大多数通过Velcade维持的骨髓瘤受害者延长3-5年的生命。
JQ1也能显著减慢一个小的真实的分离于许多主要的固体癌症（如前列腺癌、黑色素瘤）的细胞系的增长。
BRD4可能仅仅是较晚发挥作用，使这些癌症发展变得更具攻击性。
更重要的是，JQ1未能停止绝大多数固体肿瘤细胞系的增长。
这么说,前列腺癌和乳腺癌中高的Myc的水平可能反而需要大约35个其他BRD蛋白质或其他染色质调节因子中的一个或多个的介入。
不幸的是,我们还不知道他们中的绝大多数除了通过BRD口袋在结合乙酰基的协助下打开以保持基因的激活的事实外是如何起作用的。
JQ1的未预料到的对精子功能的阻碍令人兴奋的导致了最近的关于睾丸中特异的bromodomain（BRDT）的发现，这一发现在精子发生的过程中对于染色质重塑是必不可少的。
JQ1对BRDT乙酰赖氨酸口袋的占用产生了一个完全的可逆的避孕效果[19]。
早期的证据表明,BRDT并不促进Myc合成。
这么说,可能很快就会发现乳房特异的或前列腺特异的BRD基因活化剂。
最重要的需要了解的是他们是否也驱动Myc合成。
10.昼夜节律的调节因子（PER2）通过消极地调节Myc水平的作用作为一种重要的肿瘤抑制因子
Myc在移动癌细胞通过细胞周期中的重要作用最近被通过两个高度独立的RNAi筛选查找其功能丧失后会选择性地杀死癌细胞的基因加强了（20、21）。
在抽样有很大差异的基因中,他们都以编码蛋白激酶酪蛋白激酶2ε的CSNKe基因为目标。
在其众为多磷酸化和随后的蛋白酶体介导的降解设定的目标中是转录因子基因PER2的选择性的与DNA结合关掉了包括Myc在内的许多基因的功能。
早就已经知道在高等动物细胞的生理节律的心脏内，PERIOD2（PER2）参与作为一个时钟蛋白。
后来,出乎意料的是，PER2被发现具有抑制肿瘤的功能,没有了它的拷贝将造成辐射诱导的癌症的速率增加。
现在看来很明显,其抗癌作用源于它能够关闭Myc。
在PER2的缺失时,Myc的水平大大提高,进而解释了为什么许多类型的肿瘤都比正常细胞中发现的CSNKe等价物显示出更高水平的CSNKe。
通常意义上表明，特定的CSNKe抑制剂应该很快被广泛检测用以对抗多种人类癌症。
11.高Myc水平驱动的快速增殖细胞的细胞周期存在缺陷
高Myc水平的增殖细胞很少能比低Myc水平驱动的细胞更有效地通过有丝分裂周期。
高Myc水平为什么会导致更多有丝分裂产生的染色体异常这一疑问最近通过旨在揭示“合成致死”基因的大量RNAi筛选获得了解释,因为该基因只有在高Myc的条件下才有重要作用。
最出乎意料的是,他们指出SUMO激活的基因SAE1和SAE2的关键的作用是参与蛋白酶体特异的蛋白质降解[22]。
当他们的功能被抑制时,大量的Myc驱动的基因在某种程度上会成为开关的切换器。
正如预期的那样,许多有关有丝分裂纺锤体形成和分解方面的功能都会受到影响。
一个很少预测到的次级功能是基于泛素的蛋白酶体介导的蛋白质降解。
可以想象,高Myc水平驱动的增殖细胞的快速增长产生更多的参与有丝分裂的蛋白质超过了他们各自的蛋白酶体能及时降解的能力。
在任何情况下,旨在抑制SAE1和SAE2的药物应该优先杀死快速增生的癌细胞。
CD激酶1（CDK1）在细胞周期的S期晚期与A类细胞周期蛋白一起发挥功能,其供给量的减少会导致产生高Myc水平的缺陷。
只要Myc是正常细胞的水平,增殖细胞就会有足够的CDK1。
但当更多的Myc导致细胞周期增快时,将会需要更多的CDK1以防细胞分裂失败。
因此,它为有效的抗高Myc水平驱动的癌症的药物的开发提供了一个主要的候选物[23]。
12.通过利用癌细胞特异的代谢和氧化缺陷选择性地杀死癌细胞
我们必须更多地集中于因广泛的代谢和氧化的缺陷而产生的肿瘤细胞不受控制的生长和增殖能力。
因为人类癌症能够驱动更为强烈的糖酵解状态,他们不断增加的代谢压力使他们特别容易遭受突然降低的重要的ATP能量供应。
3-Bromopyruvate是己糖激酶和氧化磷酸化强有力的双重抑制剂,它可以杀死高度危险的超过更有活力的正常肝细胞10倍的肝癌细胞,所以有能力将其真正治愈,至少在老鼠中,可治愈其他药物高度不可治愈的癌症（24、25）。
这个结构非常不同的己糖激酶抑制剂2脱氧葡萄糖,通过它能够阻止糖酵解,它也有可能成为一种重要的抗癌药物。
毫不奇怪,它与产生ATP的氧化磷酸化的抑制剂结合甚至能更好的发挥作用，如线粒体靶药物MitoQ[26]。
一个关键的细胞响应ATP水平下降的中介是AMP依赖型蛋白激酶AMPK,它在营养过剩时磷酸化关键的目标蛋白质从而推动新陈代谢远离合成代谢增长模式[27]。
它通过抑制mTOR减慢蛋白质合成,并且通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶减缓脂质合成。
糖酵解途径产生细胞的构件是由AMPK通过磷酸化p53转录因子间接控制的。
在细胞周期阻滞时期,激活的p53通过打开其TIGAR基因靶位点来减缓糖酵解。
其各自的蛋白质分解糖酵解的关键调节因子果糖2,6二磷酸并且通过打开p21基因进一步阻断细胞周期。
13.肿瘤细胞的优先凋亡反映了高的p53水平
早期上皮癌细胞增强的凋亡能力,与正常细胞相比,反映出较高含量的激活的p53转录因子。
p53阻遏物MDM4和MDM2的超表达和放大在癌症各类型中是常见的。
对于黑素瘤,通过MDM4的超表达p53的功能通常是关闭的。
通过抑制MDM4使黑色素瘤更能得以治疗的药物已经存在[28]。
了解更多关于为什么p53激活有时会导致细胞周期阻滞（衰老）以及在不同情况下导致凋亡,这对于不久的将来仍然是一个重要的挑战。
14.P53通过打开主要功能为合成活性氧自由基的基因的合成来诱导凋亡
p53如何打开细胞凋亡首先是通过1997年在BertVogelstein的JohnsHopkins实验室开展的优雅的基因表达研究所揭示的[29]。
虽然仅仅在凋亡时期寻找基因表达,但是他们发现了一组13个p53诱导的基因（PIG基因）,每一个都有可能在细胞活性氧自由基（ROS;过氧化氢,OHˉ放射物和Oˉ2超氧化物）的合成中起重要作用。
例如,PIG3编码一个醌氧化还原酶,它是一种有效的ROS调节因子（30、31）。
在下游过程中，p53靶基因也通过开启大约10种不同的线粒体功能蛋白如BAX,PUMA和NOXA以及死亡受体DR4和DR5等的合成而发挥着重要的作用，其在凋亡阶段帮助通过许多连续的蛋白质水解阶段的作用方式有待阐明[32]。
同样重要的是,p53打开参与细胞凋亡（细胞程序性死亡）消除的关键蛋白质的合成,这么说,通过不可持续的代谢压力或暴露于紫外线和电离辐射引起的细胞染色体的损伤使得这些细胞没有长期的未来。
因此,消除这些细胞是复杂的一系列大量的线粒体位点的降解事件。
随着在凋亡时期持续阶段的阐明,各自的死细胞失去线粒体功能并且释放细胞色素c,最终在DNA解体中细胞溶解。
15.药物影响下线粒体电子传输链的渗漏可以提高活性氧自由基的水平
线粒体的电子传递产生的ATP和热是通过ROS（如OHˉ放射物,过氧化氢和Oˉ2超氧化物）的生成强制偶联的。
通常,有效的抗氧化分子如谷胱甘肽和硫氧还蛋白可以防止ROS分子不可逆转地破坏关键的核酸和蛋白质分子[33]。
当数量正常时,它们不能处理氧化磷酸化被线粒体特异药物抑制时更大数量ROS的生成,这些特异的线粒体药物如鱼藤酮可以阻断NADH反馈进入呼吸链或3’-3’二吲哚甲烷（DIM）,其活性组分在驰名的化学防预的甘蓝类蔬菜中且可以抑制线粒体F1F0ATP合成复合体[34]。
还剩下的ROS分子通过氧化线粒体内的靶位点诱导受过量氧化压力损伤的细胞的凋亡消除。
DIM已经作为一种辅助治疗人类复发性呼吸道乳头瘤病的药物。
通过ROS诱导凋亡的分子机制（s）是有待希望很快被发现。
现在,如果他们不以某种方式直接氧化并且以此激活一个或更多的参与p53介导的细胞凋亡的BAX状蛋白质，我们将感到惊讶。
ROS自身可以介导细胞凋亡是最近通过“分类中第一个”抗癌线粒体药物elesclomol（SyntaPharmaceuticals通过对抗凋亡药剂的筛查发现）的发现令人信服地显示出来的,该药物可以通过促进ROS的生成来杀死癌细胞[35]。
当这些产生的ROS分子被同步管理的抗氧化分子n-乙酰半胱氨酸破坏时,癌细胞的优先死亡将停止。
Elesclomol不引起非癌细胞凋亡可能起因于通过正常的线粒体电子传递系统产生的固有的低水平ROS。
16.活性氧可能直接诱导大多数凋亡
elesclomol通过ROS的生成促进细胞凋亡,提出了质疑,是否通过抗癌治疗引起的大多数程序性细胞死亡也是ROS诱导的。
长期的疑虑被为什么高度氧敏感的“低氧诱导的转录因子”HIF1a是由“微管结合”的抗癌紫杉醇灭活,直到现在都认为有很不一样的作用,如抗癌紫杉烷类和抗癌DNA插入的拓扑异构酶如拓扑替康或阿霉素,以及框架迁移等诱变剂如吖啶黄[36、37]。
所有这些看似无关的事实最终通过以下的假设变得有意义:
不仅电离辐射通过ROS产生凋亡而且当今最有效的抗癌化疗药物和最有效的框架迁移诱变剂也通过产生ROS诱发凋亡[38-40]。
紫杉烷通过其对DNA的绑定产生ROS变得为人所知,这源自于通过实验表明了其对广泛的不同敏感性的癌细胞系的相对有效性与各自的抗氧化能力呈负相关[41、42]。
几乎所有的抗癌制剂诱导细胞凋亡都是通过一个常见的ROS介导的方式进行的,这解释了为什么癌症变得抗化疗控制同样也耐电离放射治疗。
最近在麻省理工学院的科赫癌症中心拥有50000个成员的化学实验室在寻找能够选择性地杀死了K-RAS转化的人类成纤维细胞揭示哌啶衍生物兰吡立松的分子[43]。
ROS生成加强了它的癌细胞杀死作用。
令人惊讶的是,这已经应用于临床的肌肉松弛剂以一种不依靠p53（++对--）的方式诱导非凋亡的细胞死亡。
当兰吡立松应用于存在ROS损伤的抗氧化剂清除剂分子去铁胺、叔丁基羟胺或抗氧化剂生育酚时,观察不到活性。
17.通过抗氧化剂阻止活性氧自由基驱动的凋亡
虽然我们知道ROS通过其诱导某些细胞的凋亡的作用对生命有积极作用,这些细胞能够长期生长,我们害怕他们对关键蛋白质和核酸分子造成不可逆转的损害。
因此在不需要的时候,他们不断地由抗氧化蛋白如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和硫氧还蛋白所中和。
Nrf2转录因子控制他们以及许多更小的抗氧化剂的合成,这可能出现在我们所知道的生命开始后不久。
最重要的是,在位于剑桥的英国癌症研究中心的DavidTuveson的实验室最近指出,Nrf2的合成以某种方式被细胞生长和分裂促进的RAS,RAF和Myc癌基因所调节[44]。
从生物学的角度来看,这是合理的,因为当DNA更多的复制时我们希望抗氧化剂存在。
事实上,由RAS和Myc驱动的癌细胞在很大程度上是最难以治疗的，可能因此常常归因于他们高水平的ROS损伤的抗氧化剂。
他们高的抗氧化水平是否完全解释了胰腺癌有效的不能治愈性还有待证明。
事实上，晚期癌症经常有多个拷贝的RAS和Myc癌基因强烈暗示着他们的一般不可治愈性超过偶然的高的抗氧化水平所引起的癌症。
研究
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