慢性肾衰继发性甲旁亢的治疗原则PPT课件.ppt
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慢性肾衰继发性甲旁亢的治疗原则,1,前言,ROD是CRF患者常见的并发症ROD中SHPT性骨病仍然是其主要类型SHPT骨病是可被检测的、可早期防治的1.25(OH)2D3仍是治疗SHPT骨病的主要药物,2,肾性骨营养不良定义及分类,慢性肾功能不全时出现的代谢与骨矿化及重塑异常,称为肾性骨营养不良(ROD)分类高骨转运骨病(高PTH水平)继发性甲旁亢性骨病(纤维囊性骨炎)混合性骨病低骨转运骨病(低PTH水平)骨软化动力缺失性骨病(无力型骨病),3,2000名ESRD患者的骨病分型,4,总的来说,这2000名ESRD患者:
SHPT占52%,混合型占34%无动力型骨病占10%,低转运型占4%Renalosteodystrophybasedonbonehistomorphometry:
20yearsofexperience作者:
Drs.Krpan,MD,PhD,5,Reilly统计了CKD患者中肾性骨病的分型SHPT:
39%56%低转运型:
27%47%混合型:
11%63%SHPT和混合型占肾性骨病早期的多数,而无动力型骨病在后期较多。
Legg.VeronicaMS.LippincottWilliams&Wilkins,Inc.Volume105(6),June2005,pp40-49,6,SHPT骨病的发病机理,VitD3,PTH,PCa,Setpoint上移,骨对PTH抵抗,VDRPTHRCaR,骨吸收增加陷窝形成纤维组织增生新骨形成也增加,SHPT骨病,PTH,VDRPTHRCaR,7,SHPT对机体危害,1、纤维囊性骨炎:
骨皮质减少,长度缩短骨痛、骨折、骨畸形2、加重钙、磷代谢异常:
转移性钙化:
软组织、血管、脏器异位钙化、皮肤肢体坏死3、严重皮肤搔痒4、严重贫血5、神经系统损害:
周围神经炎、尿毒症脑病6、心血管损害:
心肌肥厚、非粥样硬化性心肌缺血、心肌梗塞,8,AkmalMetal.KidneyInt.1995;47:
158-163.DrekeTB.NephrolDialTransplant.1996;11(suppl3):
37-42.HsuCH.AmJKidneyDis.1997;29:
641-649.JaniganDTetal.AmJKidneyDis.2000;35:
588-597.RostandSGetal.AmJMed.1988;85:
651-657.,钙化病变,钙化部位临床表现心肌和瓣膜房室传导阻滞,心衰,肺动脉高压,心律失常,左室,右室肥厚外周血管骨和软组织坏死,截肢皮肤血管尿毒症钙化性血管病(钙化防御)肺咳嗽,气促,限制性通气功能障碍,弥散降低,低氧血症,9,SHPT骨病的诊断,1、CRF、CKD的病理基础2、SHPT的临床表现早期:
隐匿后期:
严重3、常用生化检查:
iPTHCaPCaxP4、甲状旁腺影像学检查5、骨病理活检,10,PTH升高是SHPT的决定因素其升高程度与SHPT严重程度相一致高运转性骨病PTH增高更显著低运转性骨病PTH增高不明显或偏低,11,PTH诊断高转运性骨病阈值为:
150-200pg/ml敏感度:
93%特异性:
77%PTH诊断低转运性骨病阈值为:
60pg/ml敏感度:
70%特异性:
87%,12,但极少数高运转性骨病,iPTH不升高或升高不明显也有低运转性骨病时血iPTH升高-iPTH是全段的PTH,过高的估计了有生物活性的PTH水平,并不真正代表活性的PTH故SHPT时,虽然iPTH不高,而其活性的PTH是增高的,故还是高转运性骨病。
-iPTH其中包括了C段PTH(羧基段),这个片段不但没有生物活性,而且对PTH的活性有抑制作用。
因此,少数低运转性骨病虽然iPTH,它可拮抗PTH对骨的作用,故即使iPTH增高也是低转化性骨病。
13,钙、磷、PTH和维生素D代谢改变,可引起相关的肾性骨病(Renalosteodystrophy,ROD)。
为治疗肾性骨病(ROD),每一项改变都需要进行干预,并在CKD的早期就开始治疗。
(一)何时开始对ROD的监测?
监测什么?
达到什么目标?
(二)高转运性肾性骨病(Highturnoveruremicosteodystrophy)的治疗,SHPT骨病的治疗,14,监测监测对象:
所有GFR60ml/min1.73m2的患者即CKD3、4、5期患者监测内容:
血Ca、P、IPTH、CaP监测频度:
应根据CKD的不同分期,VD治疗不同阶段,测定次数也有不同。
(intactPTH),15,目标范围,不同的CKD分期,目标范围不同,CaP55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)血钙应以矫正钙浓度为标准:
矫正钙血清总Ca0.8(4-白蛋白浓度g/dl),16,治疗措施,
(一)积极控制高血磷
(二)调整血钙水平的正常化(三)活性VD制剂的应用(四)寻求新型的VD类似物(五)CaR激动剂的研制(六)纠正酸中毒(七)甲状旁腺手术切除+自体移植,17,
(一)积极控制高血磷,P,Ca+,PTH耐受,骨化三醇抵抗,骨化三醇,PTH分泌增加,甲状旁腺细胞增生,转移性钙化,死亡率,高血磷是引起与加重SHPT的重要原因纠正高血磷是VD治疗的前提(基础)高血磷是引起骨外异位钙化的重要因素高血磷是CKD心血管并发症发生与死亡率上升的危险,重要性:
18,传统降磷措施的局限性,1、饮食控制磷的摄入:
6001000mg/日是基础。
但限制磷必然减少蛋白质的摄入,难以达到要求。
2、早年铝制剂。
因铝中毒而少用。
3、含钙磷结合剂往往作为首选,并广为使用,其结果钙负荷上升。
若合并应用VD,更易引起高血钙,导致转移性钙化发生增多。
因此,努力控制高血磷,使钙负荷最小化成了关键。
19,含铝的磷结合剂,如果病人血清磷水平持续7.0mg/dl,(2.26mmol/L)可以短期应用含铝的磷结合剂(周),然后换用其他类型制剂(观点)。
对这样的病人应考虑增加透析频率(证据)接受铝剂治疗的病人应避免使用枸橼酸制剂,20,含钙磷结合剂的应用,含钙的磷结合剂:
碳酸钙(含钙40%)醋酸钙(含钙25%)(餐中或餐前10-15分钟服用)每日含钙的磷结合剂中离子钙的剂量不要超过1500mg,每日总钙的摄入量不要超过2000mg(观点)透析病人如果连续两次化验均有高血钙(10.2mg/dl,2.54mmol/L)或iPTH10.2mg/dl(2.54mmol/L)应该减量或使用不含钙的磷结合剂(观点),21,透析增加磷的清除,1.改进血透时间:
增加透析频率,缩短单次透析时间如:
每次3小时,每日血透改为夜间长时间透析,每次8小时,隔日一次,22,23,2.改进血透用膜:
使用高通透性的膜或特殊的膜(DiethylaminoethyDEAE膜),24,3.改进透析方法:
HFHDF对P的清除优于HD用加大面积,较大流量,加大超滤系数的透析器,对磷的清除优于HD无醋酸盐生物滤过,对磷的清除优于HD。
因醋酸盐可引起磷向细胞内转移,使磷沉积于组织内,不利于磷的透析清除;而用无醋酸盐的透析液做滤过,避免这一弊端,有利于磷的清除。
临床研究,25,4.改进透析液钙离子浓度:
HD或PD透析液钙离子浓度应为:
2.5meq/L(1.25mmol/L)(观点)部分病人需应用较高或较低的钙离子浓度透析液(观点)如:
低PTH或ABD患者要用更低的钙浓度的透析液常规治疗难以维持钙平衡,血钙很低,如骨饥饿综合症时,应使用较高钙浓度的透析液(3.5meq/L),26,
(二)维持血钙的正常水平,使钙负荷最小化(调整血钙),CKD患者虽常有低血钙,但很易纠正纠枉过正,易发生高血钙症,又成钙鳞代谢紊乱又一重要方面。
钙制剂的广泛应用,VD制剂的补充,含钙相对高的透析液,高钙,血CaCaP异位钙化,血Ca抑制PTHABD发生,27,CKD多期患者应维持血Ca正常范围:
3期:
8.49.5mg/dl(2.102.37mmol/L)4期:
8.49.5mg/dl(2.102.37mmol/L)5期:
8.410.2mg/dl(2.102.55mmol/L)当血Ca10.5mg/dl(2.62mmol/L)即诊断为高血钙症,28,高血钙症的处理:
1)减少钙的摄入:
包括饮食在内的钙的摄入量不应2000mg/d含钙制剂总量不应1500mg/日2)减少或停用含钙的磷结合剂3)若使用VD者,应减量或者停用,直至血清钙恢复4)透析患者应使用低钙透析液(1.25mmol/L),34周以后根据血钙情况,予以调整。
29,HO,HO,CH2,CH3,CH3,H,CH3,CH3,OH,25,1,活性维生素D的化学结构,(三)活性维生素D的合理应用,化学成分:
1,25(OH)2D3通用名:
骨化三醇,分子式:
C27H44O3分子量:
416,65,30,活性维生素D(罗盖全)化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活,是活性最高的维生素D,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3(罗盖全),1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1,(OH)D3,普通VitD3,25-(OH)D3,31,吸收,罗盖全药代动力学特性,口服后很快被吸收,26小时达血药浓度峰值,7小时后尿钙水平增高910小时24,25(OH)2D3等经肝肾双线排泄80%从肝、胆汁及肠道中排出20%从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,32,直接作用-直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖-降低PTH基因的转录,抑制PTH的合成与分泌;-增加甲状旁腺VDR数目,增加甲状旁腺对钙的敏感性,恢复钙调定点正常。
间接作用促进小肠对钙的吸收,提高血钙水平,反馈抑制PTH分泌。
骨骼作用作用于骨骼的VDR,增加其数目与敏感性,改善骨骼对PTH的抵抗,调节骨代谢,促进骨的形成,有效缓解骨痛。
1,25-(OH)2D3对SHPT治疗作用机制,33,活性维生素D(罗盖全)的合理应用,SHPT应早期监测,早期治疗CKD的不同分期,对PTH有不同的目标范围,要选用不同的治疗方法。
以最小的VitD3剂量,维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围,避免不良反应。
34,CKD3、4、5期的患者,血浆PTH超过目标范围(3期70pg/ml,4期110pg/ml,5期300pg/ml)治疗前纠正钙、磷水平异常,使CaP55mg2/dl2(4.52mmol2/L2)非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者,I、适应症,罗盖全具体应用,35,II、使用方法,小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期,中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法:
0.25ug,每天1次,口服,大剂量间歇疗法(冲击疗法):
主要适用于CKD5期,中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者用法:
PTH300-500pg/ml,每次12ug,每周2次,口服0.5-1.5ugPTH500-1000pg/ml,每次24ug,每周2次,口服1-4ugPTH1000pg/ml,每次46ug,每周2次,口服3-7ug,36,III、剂量调整,若能使iPTH降低至目标范围,可减少原剂量的25-50%,甚至隔日服用。
并根据iPTH水平调整剂量,最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降,则增加原来剂量的25-50%。
治疗48周后iPTH仍无下降,可继续加大剂量;小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,原则上应以最小的VitD3剂量,维持血PTH、Ca、P在合适的目标范围,并避免不良反应。
37,IV、目标范围,根据CKD的不同分期,要求PTH维持相应目标范围,同时血Ca、P维持相应的正常水平,*血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙血清总Ca0.8(4-白蛋白浓度g/dl)*CKD5期患者血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。
钙磷乘积:
CaP55mg2/dL2(4.52mmol2/L2),38,V、监测,总之治疗的初期,PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时,监测频率需增加;反之可适当延长监测间隔时间。
平均约1-3月检测1次。
39,VI、常见副作用与对策,副作用:
高钙血症及转移性钙化。
iPTH过度抑制,可能导致ABD发生增多。
对策:
严密监测血Ca、P、iPTH
(1)若有血磷升高,首先积极降磷
(2)如血钙10.2mg/ml,应减少或停用含钙的磷结合剂严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2D3透析患者,可使用低钙透析液(1.25mmol/L)建议1,25(OH)2D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药(3)严密监测iPTH水平,各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内(4)活性维生素D生物作用强,既要从小剂量开始,也应以最小与合理的剂量维持(以晚间810PM服用为好),40,I、罗盖全在CKD早期应用的疗效,低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比对30位未进入透析的CRF患者进行随机双盲对照研究患者Scr180umol/LPTH:
平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml)患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂罗盖全:
0.25ug-0.5ug/天观察个月定期检测:
Ca,P,AKP,PTH,骨组织学指标及肾功能等,NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):
929-936,罗盖全治疗SHPT的疗效,41,血清Ca,PTH,AKP和P浓度变化,结果,a,c:
p0.01,每组起始与结束值比较;b,c:
p0.01,比较罗盖全组结束时相应值,NordalKP,DahlE.JClinEndocrinolMetab1988;67(5):
929-936,42,OlafurS.etal.KidneyInternational2000,57:
282-292,31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组,罗盖全组(0.25-0.5ug/d)20人,对照组(碳酸钙组5.8-18g/d)11人,10月后比较两组的血清PTH及血钙水平,罗盖全小剂量持续治疗3月后,血iPTH水平显著下降,接近正常范围,而且维持疗效至10月后,同时,罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异,罗盖全临床疗效小剂量持续疗法
(1),43,结果:
常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现交织骨(纤维化骨)形成,LaurenceRI.etal.KidneyInt1989;35:
661-669,目的:
评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响方法:
16名肾性骨病患者(Ccr20-60ml/min)随机分为罗盖全组(0.25-0.5ug/日)和安慰剂组。
一年后比较两组患者的骨组织学指标。
罗盖全临床疗效小剂量持续疗法
(2),44,II、罗盖全大剂量间歇疗法(冲击疗法),原理:
(1)严重的甲旁亢,要抑制PTH,需达到高的血峰浓度
(2)高峰后浓度迅速下降,故能避免血钙的过度升高,45,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法
(1),a:
p=0.047;b:
p=0.005;c:
p=0.002;d:
p=0.001;d:
p=0.0001与0月比较骨化三醇剂量24ug/次Biw,中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTH浓度(ng/ml),不论静脉还是口服给药,罗盖全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。
-BacchiniG,etal.Nephrol1997;77:
267-72,46,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法
(2),血清iPTH水平(pg/ml),57.4%,61.2%,骨化三醇26ug每周2次或每周3次间歇给药均能能显著降低中/重度继发性甲旁亢PTH水平,-GallieniM,etal.Clin-Nephrol.2000Mar;53(3):
188-93,47,罗盖全冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小,Fukagawaetal.Nephron1994;Vol68:
221-228,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(3),48,III、罗盖全大剂量间歇疗法的安全性
(1),冲击治疗组常规治疗组,LindLetalnephron1998;48:
29SharonMM.etal.NephrolDialTransplant1998;13:
1234-1241,结论:
大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加,其原因与罗盖全的半衰期短,无充足时间使肠道钙吸收增加有关,目的:
比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率方法:
随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人,分为两组结果:
冲击治疗组(3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组(0.250.5ug,qd,n=8),49,罗盖全大剂量间歇疗法的安全性
(2),PanichiV.etal.ClinicalNephrology1998;49(4):
245-250,目的:
比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响方法:
30名肾衰患者随机分为两组,常规治疗组(罗盖全0.5ug,qd,n=15),冲击治疗组(罗盖全2.0ug,Biw,n=15),比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平,冲击治疗组,常规治疗组,结论:
罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响,50,一、治疗的是肾性骨病,调节的是Ca、P、PTH,影响的是全身脏器二、活性维生素D的应用:
注意早、小、目标早:
早期。
ROD的监测要早,治疗要早。
小:
适当。
活性维生素D剂量要从小(剂量)开始,并以相对小剂量维持在治疗目标。
目标:
治疗前,治疗中,都不要忘记我们的目标范围。
PTH不要抑制过渡,Ca,P之值不要维持过高。
三、当前,ROD的治疗尚不能令人满意,有待我们共同关注,不断完善,不断提高。
小结,51,谢谢,52,