第三章药物效应动力学.ppt

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第三章药物效应动力学,学习要求,掌握药物的基本作用、不良反应，药物作用量效关系的概念及其意义熟悉受体的分类、信号转导的类型了解影响药物作用及相互作用的因素,第一节药物的作用,药物的靶点:

体内与药物分子特异性结合的大分子，从新药研发的角度被称为靶点包括受体、酶、离子通道、转运体、结构蛋白（如微管蛋白）、功能蛋白（如信号蛋白、转录因子）,药物作用机制,药物作用机制:

进入体内的药物分子对体内靶点的原发作用，是产生效应的起因效应：

机体细胞对药物作用的反应，表现为细胞功能的改变：

兴奋（亢进）,抑制（麻痹）和衰竭,药物作用机制与效应肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（机制）血管平滑肌收缩血压上升（效应）,靶点的再认识非单一老药新用非靶标机制物理或者化学作用,治疗作用,药物对机体组织发挥的有利作用分为对因治疗（治本）和对症治疗（治标）急则治其标，缓则治其本,不良反应,治疗剂量下发挥治疗作用的同时带来的不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应包括：

副作用、毒性反应、过敏反应、基因毒性、特异质反应、光敏反应、药物的依赖性,副作用：

治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应，与选择性低有关（轻微、可逆、难以避免）毒性反应：

剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，（重、脏器损害、可以避免）剂量和间隔时间监测,变态反应分型,型过敏反应:

过敏性休克,哮喘,麻疹,血管神经性水肿等。

型溶细胞反应:

溶血性贫血,粒细胞减少症,血小板减少性紫癜等。

型免疫复合物反应:

血清病,类风湿性关节炎,内源性哮喘等。

以上为速发型。

型变态反应：

接触性皮炎，药热等。

迟发型,基因毒性,药物对基因直接影响可以发生致畸、致突变、致癌沙利度胺安全评价的重要指标,特异质反应,少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应，为药理遗传异常所致不是免疫反应，是一类先天遗传异常所致的反应药疹溶血系统性红斑狼疮,光敏反应,应用药物后暴露于阳光下产生的皮肤超敏反应。

常见于过敏体质者包括光毒性和光过敏性,药物依赖性,某些麻醉品或者精神药品在连续使用后可产生依赖性，表现为对该类药物继续使用的欲望躯体依赖性成瘾精神依赖性.心理依赖,药物作用的选择性,药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多,药物作用的两重性,药物作用的效果具有两重性治疗作用不良反应,第二节药物的特异性作用机制,包括受体、酶、离子通道、转运体、结构蛋白、功能蛋白,受体,细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应.,内源性配体,药物和特异性受体结合方式:

（1）离子键（ionicbonds）

（2）氢键（hydrogenbonds）（3）范德瓦尔斯力（VanderWaalsforces）（4）共价键（covalentbonds）,Receptor,药物,受体（与配体结合）的特性,高度特异性：

只能与化构特异性配体结合高度亲和力：

药物易与之结合，小量引起明显效应饱和性：

说明受体有限可逆性：

解离成受体和原药（多数）,受体的调节,受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。

受体的调节一受体的调节具有普遍性超敏（hypersensitization）:

久用普萘洛尔-停药反跳、高血压危象、失敏（desensitization）:

久用胰岛素-耐药二受体调节的机理:

受体数目的改变上调（up-regulation）;下调（down-regulation）,作用于同一受体的药物分类,亲和力效应力完全激动药强强（=1）部分激动药强弱（01）拮抗药强无（=0）二类药合用时互相竞争,受体学说的意义概括药物的多重效应，认识药物作用的本质对药效进行动力学分析掌握药物的相互作用和联合用药规律,药物量效关系,量效曲线量反应曲线质反应曲线安全性评价治疗指数安全范围,量效关系,药物的药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系药物剂量的大小与血药浓度高低成正比血药浓度高低与药效的强弱有关。

1最小有效量能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。

2极量出现疗效的最大剂量称极量，或安全用药的最大限度。

3最小中毒量出现中毒症状的最小剂量称最小中毒量。

4常用量（治疗量）它比最小有效量大，而比极量小，比最小中毒量更小。

（1）量反应：

药理效应强度可用数字或量的分级表示，如心率、血压等药物强度或效价就是看产生相等效应时药物剂量的差别效能指药物的最大效应，比较效应的差别半数有效量（ED50）指最大效应一半所用的药物剂量,效能：

指药物产生最大效应的能力。

此时增加剂量，效应不再增强。

强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。

一般来讲药物的效能更为重要。

效价（强度）：

药物产生最大效应一半所需的剂量或浓度（EC50）。

药物产生一定效应所需要的剂量或浓度。

剂量与效价成反比。

效能与效价,

（2）质反应：

观察的药理效应是用阳性或阴性：

如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等半数有效量（ED50）指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量（质反应和量反应的ED50有区别）半数致死量（LD50）指半数实验动物死亡的药物剂量,量效曲线以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称“S”型.,效应强度,药物浓度,100%,50%,0,变异性（variability）,最大效应（maximumeffect）,药物浓度,效应强度,质反应量效曲线,累加量效曲线EDminED50TD50LD50频数分布曲线,治疗指数（TI）,动物：

TI=LD50/ED50安全范围（SM）动物：

SMED95LD5的距离,激动剂,1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性2.量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:

效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）,亲和力及内在活性对量效曲线的影响,-,反向激动剂与激动药一样结合到同一受体，能够逆转受体的固有活性，显示与激动剂相反的效应。

固有活性是指在没有激动剂作用时，本身存在一定活性。

竞争性拮抗剂,与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移，Emax不变,非竞争性拮抗剂,对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂特点：

量效曲线右移，Emax压低,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,受体功能性分析可确定药物的作用性质和拮抗强度，解释药物的联用效果1竞争性拮抗剂（Competitiveantagonist）特征:

竞争结合位点,E的大小决定于C激动剂/C拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移，Emax不变同系物之间拮抗强度有不同,2非竞争性拮抗（non-competitiveantagonist）相当于灭活了一部分受体使激动剂的量效曲线“原位压低”解离常数不变但Emax下降,区别竞争性拮抗和非竞争性拮抗的临床意义:

1）竞争性拮抗药的效用受内源性配体浓度的影响，使休息和运动状态下对有些药物的敏感性差异较大；非竞争性拮抗药不受此影响，但依赖于受体的更新和再生。

2）作用于同一受体，作用机制相同的药物不应联用，否则疗效可能明显下降。

部分激动剂,与受体结合后仅产生较弱效应的配体具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂,影响药效的因素,机体：

年龄、性别、病理状态、个体差异、遗传因素和精神因素等.药物：

剂量、剂型、给药途径、反复给药间隔长短和持续次数等.,心理因素,安慰剂：

不具备药理活性，但外观上与药物无法区别的制剂.如：

乳糖、淀粉等.用于临床研究的单盲或双盲法对照，以排除假阳性疗效或不良反应,安慰剂效应,安慰剂产生的效应.包括：

1.安慰剂的绝对效应2.疾病的自然恢复,安慰剂的绝对效应,非特异性药物效应非特异性医疗效应,药物的治疗效应,药理学效应非特异性药物效应非特异性医疗效应疾病的自然恢复,源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响有效达30%以上，疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。

心绞痛和心衰的控制有效。

机体对药物反应性的变化,在连续用药后发生，受药效学因素影响,特别多见于药物的滥用（abuse），包括：

耐受性快速耐受性依赖性抗药性（耐药性）,机体在连续多次用药后，对药物的反应性递减，要增加剂量才能保持原来的疗效.耐受性在停药后可消失,耐受性,快速耐受性,短期内连续用药数次，药效迅速减弱至消失.,交叉耐受性,是指对一种药物产生耐受性后，应用同一类药物时也会出现耐受性.,抗药性,病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低，又称耐药性.,长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或精神性的依赖和需求，如停药会感到不适,希望再次用药.,依赖性,依赖性的分类,生理性依赖（躯体性依赖）精神性依赖,不仅精神上产生依赖，还在躯体上产生依赖，一旦停药，可出现严重生理功能紊乱（戒断症状），也叫成瘾性.,生理性依赖,精神性依赖,仅在精神上产生依赖，无耐受性和停药症状.也称习惯性.,停药症状,接受药物治疗的病人在长期反复用药后突然停药可发生停药症状或称停药综合症.,

（1）协同作用合并用药作用增加总称协同作用。

相加作用：

两药合用的效应是两药分别作用的代数和，称相加作用。

增强作用：

两药合用的效应大于两药个别效应的代数和，称增强作用。

增敏作用：

是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强，称增敏作用。

2药效学方面,

（2）拮抗作用合并用药效应减弱，两药合用的效应小于它们分别作用的总和药理性拮抗：

当一药物与特异性受体结合，阻止激动剂与其受体结合生理性拮抗：

两个激动剂分别作用于生理作用相反的两个特异性受体生化性拮抗：

如酶代谢药物化学性拮抗：

如络合作用,