第3章 药物效应动力学Word格式.docx

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药物在适当剂量时，只对某些组织器官发生明显作用，而对其他组织器官作用很小或无作用。

药物作用特异性高的药物不一定引起选择性高的药理效应。

二者不一定平行，例如：

阿托品具有特异性阻断M-胆碱受体的药物作用，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体中枢神经功能均有影响，而且有的兴奋，有的抑制。

一般来说，药物作用特异性强及药理效应选择性高的药物应用时针对性较好，可以准确地治疗某种疾病或某一症状。

选择性低的药物副反应较多，但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处，例如，广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。

3药理效应的二重性：

治疗效果和不良反应。

二、治疗效果

定义：

凡符合用药目的或能达到防治效果的作用。

1.对因治疗：

用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，又称治本。

如抗生素杀灭体内致病菌。

2.对症治疗：

用药目的在于改善症状。

对症治疗不能根治病因，又称治标。

但对病因未明暂时无法根治的疾病却是必不

可少的。

在某些重危急症如休克、惊厥、心衰、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。

三、不良反应

凡与用药目的无关、并为病人带来不适或痛苦的反应。

不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。

少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药原性疾病。

例如庆大霉素引起的神经性耳聋。

肼屈嗪引起的红斑狼疮等。

1.副作用是在治疗量下与防治作用同时出现的和用药目的无关的作用，一般不太严重。

这是由于药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应就成为副反应（副作用）。

如：

阿托品抑制腺体分泌――麻醉前给药（口干）

松弛平滑肌――解除胃肠绞痛（腹胀气）

麻黄碱松弛支气管平消肌――平喘

兴奋中枢神经系统――失眠

副作用是可以预知的，也是可以转化的。

2.毒性反应是在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。

一般比较严重。

毒性作用一般是药理效应延伸，是可以预知的，也是应该避免发生的不良反应。

例如：

洋地黄――室颤

催眠药――呼吸抑制、昏睡

根据中毒症状发生的快慢和接触药物过程毒性反应可分为：

①急性毒性是指一次或突然使用过大剂量立即发生的毒性反应，急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能。

②慢性毒性是长期反复使用蓄积后逐渐发生的毒性反应。

慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。

致癌、致畸胎和致突变等三致反应也属于慢性毒性范畴。

由此可见，企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药十分危险的。

防止毒性反应发生的主要措施：

1）控制剂量或给药时间间隔。

2）注意剂量个体化。

3.后遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

服用巴比妥类催眠药后，第二天上午出现的乏力、困倦等现象。

4.停药反应是指突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。

长期服用可乐定降血压，停药次日血压将激烈回升。

因可乐定阻断突触前膜α2，长期使用后α2对NA敏感性增高，突然停用可乐定

将取消负反馈抑制，末梢大量释放NA，升高BP。

5.变态反应是一类免疫反应，是非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右敏感化过程而发生的反应。

也称过敏反应。

常见于过敏体质病人，临床表现各药不同，各人也不同。

反应性质与原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效。

反应严重度差异很大，与剂量无关，从轻微的皮疹，发热至造血系统抑制、肝肾损害、休克等，可能只有一种症状，也可能多种症状同时出现。

停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。

致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药剂中杂质。

临床前常做皮肤过敏试验，但仍有少数假阳性或假阴性反应。

可见这是一类非常复杂的药物反应。

青霉素引起过敏性休克（呼吸困难、血压下降、昏迷）

6.特异质反应少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与固有药理作用基本一致，反应严重度与剂量成比例。

药理拮抗药救治可能有效，这种反应不是免疫反应，不要预先敏化过程，这是一类先天遗传异常所致的反应。

骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。

附：

7.药物依赖性（drugdependence）

是指病人连续使用某些药物以后，产生一种不可停用的渴求现象。

根据它们使人体产生的依

赖和危害程度可分为两类，即生理依赖性和精神依赖性

（1）生理依赖性（physiologicaldependence）

也称躯体依赖性（physicaldependence），或成瘾性（addiction）。

是指反复使用某些药物以后

造成的一种身体适应状态。

其特点是一旦中断用药，即可出现强烈的戒断症状（abstinencesyndrome），如剧烈疼痛，严重失眠等，并可变得身不由己，甚至为索取这些药物而不顾一切，走向严重犯罪。

其原因可能是机体己产生了某些生理生化的变化。

（2）心理依赖性（psychologicaldependence）

也称精神依赖性（psychicdependence）

或习惯性（habituation）

是指使用某些药物以后可产生快乐满足的感觉，并在精神上形成周期性不间断使用的欲望。

其特点是一旦中断使用，不产生明显的戒断症状，可出现身体多处不舒服的感觉，但可以自制。

其原因可能只是一种心理渴求，是主观精神上的失望，机体无生理生化改变。

根据国际禁毒公约规定，依赖性药物分为三大类：

①麻醉药品（narcotics）：

包括阿片类、可卡因类、大麻类。

麻醉药品可产生生理依赖性。

②精神药品：

包括镇静催眠药和抗焦虑药、中枢兴奋药、致幻剂。

③其他：

包括烟草、酒精、挥发性有机溶剂等。

烟草，酒精可产生心理依赖性

我国有《麻醉药品管理办法》和《精神药品管理办法》，对这些药品的生产、供应和使用均有严格规定，包括使用对象、剂量、疗程等，严禁滥用。

第二节药物剂量与效应关系

剂量－效应关系药理效应与剂量在一定范围内成比例。

由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，所以在药理学研究中常用浓度-效应（曲线）表示。

在剂量－效应关系中，如图表示：

纵坐标：

表示效应的强弱。

横坐标：

表示药物浓度（用对数表示时为一条s型）对称曲线。

量效曲线说明量效关系存在以下四个规律：

1.药物必须达到一定的剂量才能产生效应。

2.在一定范围内剂量增加，效应增加。

3.效应的增加不是无限的。

4.量效曲线的对称点在50%处，对剂量的变化反应最为灵敏。

量反应是指效应强弱是连续增减的变化。

血压的升降，平滑肌的舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。

质反应是指药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示。

死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。

从量效曲线可以看到下列几个特定的位点：

最小有效浓度（剂量）即刚能引起效应的阈浓度（或剂量）

有效量/治疗量比最小有效量大，对机体产生明显效应，并不引起毒性反应的剂量。

半数有效量（ED50）在一群动物中，有50%的动物出现阳性反应的剂量

极量是治疗量的最大限度，即出现疗效的最大剂量，药典为剧毒药规定了极量。

最小中毒量超过极量开始出现中毒症状的剂量

最小致死量指因严重中毒而开始出现死亡的剂量

半数致死量（LD50）：

在一群动物中，有50%的动物出现死亡的剂量

效应强度/效价是指引起等效反应（一般采用50%的效应量）的相对浓度或剂量。

反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。

效能继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升，即药物产生最大效应的能力，在量效曲线上，产生最大效应水平的高低。

药物的最大效能与效应强度含义完全不同，二者并不平行。

利尿药以每日排钠量为效应指标进行比较。

氢氯噻嗪的强度大于呋塞米，但呋塞米的最大效应大于氢氯噻嗪。

就临床而言，药物的效能比强度更有价值。

治疗指数（TI）LD50/ED50的比值称为治疗指数。

是药物的安全性指标。

比值愈大愈安全。

但由于LD与ED两条量曲线的首尾可能重叠，即在没能获得充分疗效剂量时可能已有少数病人中毒，因此这一安全指标并不可靠。

安全指数（safetyindex,SI）

SI=1％致死量（LDl）／99％有效量（ED99）

安全范围（marginofsafety）

95％有效量（ED95）与5％致死量（LD5）之间的距离

第三节药物的作用机制

药物的作用机制（mechanismofaction）是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。

因药物种类繁多，机体生理生化机能复杂，而药物产生作用大都是干扰或参与体内各种生理生化过程的结果，故各类药物的作用机制也是多种多样、非常复杂的。

对药物作用机制的认识已从器官水平深入到细胞、亚细胞及分子水平，但仍不能把药物作用机制的学说看成是固定不变的、完美无缺的，而应视为发展的、逐渐趋向完善的理论。

例如在本世纪初受体只是一种设想。

现在已有坚实物质基础。

有些药物的作用机制尚不清楚，有待继续研究。

了解药物作用机制中的理论问题，可以有助于医生加深理解药物作用，指导临床实践。

药物的作用机制可分为：

**药物作用于受体的受体机制

**药物通过其他途径而产生作用的非受体机制

一、非受体机制

1．理化反应

药物通过简单的理化作用发挥药理作用

如：

消毒防腐药使微生物的蛋白质变性

抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病

脱水药改变渗透压（如甘露醇高渗液使脑水肿减轻）

甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿

四乙酸钠钙络合铅

2．参与或干扰细胞代谢

（1）补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症的药物很多

铁盐补血、胰岛素治糖尿病等

（2）有些药物化学结构与正常代谢物质非常相似，掺入代谢过程却往往不能引起正常代谢的生理效果，实际导致抑制或阻断代谢的后果，称为伪品掺入

----也称抗代谢药（antimetabolite）

**5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白质合成而发挥

抗癌作用

**许多抗生素（包括喹诺酮类）也是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的

3．影响生理物质转运

很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与。

干扰这一环节可以

产生明显药理效应

*利尿药抑制肾小管Na+-K+、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用

*麻黄碱促进肾上腺素能神经释放去甲肾上腺素（递质），产生拟肾上腺素作用

*大剂量碘抑制甲状腺素的释放，产生抗甲状腺作用

4.影响酶

酶的种类很多，分布极广，几乎参与所有细胞的生命活动，而且极易受各种因素的影响。

影响酶的方式如下：

（1）抑制

新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶

奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+，K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）

（2）激活

尿激酶激活血浆溶纤酶原产生抗血栓作用

（3）复活

碘解磷定通过复活胆碱酯酶而解救有机磷中毒

（4）诱导

苯巴比妥诱导肝药酶，使其自身及其他药物的代谢加

（5）生成或补充

烟酸是辅酶Ⅰ及Ⅱ的组成部分，有些药物本身就是酶，能增加体内酶，如胃蛋白酶

5．影响离子通道

细胞膜上存在着药物直接作用的离子通道（除受体操纵者外），控制Na+，Ca2+、K+、Cl-等离

子跨膜转运，影响细胞功能

局麻药通过抑制Na+通道而产生局麻作用

硝苯地平通过抑制Ca2+通道而产生抗心律失常作用

6．影响免疫

有一类影响免疫反应过程的药物，如免疫增强药或本身就是抗体（如丙种球蛋白）和免疫抑制药

（环孢素），这些药物不具免疫特异性

7．导入基因

是指通过基因转移方式将正常基因或其他有功能的基因导入体内，并使之表达以获得疗效

第四节药物与受体

一、受体研究的由来

1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用，这一现象提出在神经末梢或腺细胞中可能存在一种能与药物结合的物质。

1905年他在观察烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，认为二药既不影响神经传导，也不是作用于骨骼肌细胞，而是作用于神经与效应器之间的某种物质，并将这种物质称为接受物质（receptivesubstance）。

1908年Ehilich提出寄生虫体内含有特殊的受体（receptor），同时也提出了受体应具有：

两个基本特点：

特异性识别与之相结合的配体或药物的能力

药物—受体复合物可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系

1948年Ahlquist提出的肾上腺素受体可分为α和β两种类型的假设，直到1955年发现选

择性的β受体拮抗剂方得以证实。

1972年Suthedand发现环磷酸腺苷（cAMP）及其与β肾上腺素受体间的关系，创立了第二信使学说。

近20年来，受体的分离纯化及分子克隆技术的发展，大量受体结构得到了阐明。

其结果不仅促进了药理作用机制的研究，推动了新药的研制，而且还推动了生命科学和医学的发展。

关于药物与受体结合相互作用的方式，许多学者提出了几种假说：

1.占领学说（occupationtheory）

1937年Clark首先提出受体占领学说，认为药物作用的强度与被药物占领的受体数量成正

比，被占领的受体数量越多，药物作用越强。

但这种学说不能解释拮抗药等现象。

现认为还存在不与药物结合的储备受体

2．速率学说（ratetheory）

1961年Paton提出速率学说，认为药物作用强度并不取决于被药物占领的受体数量，而是

取决于药物与受体结合的速率与解离速度。

激动药结合和解离的速率均较快；

部分激动药结合快，解离慢；

拮抗药结合快，解离很慢。

但这种学说不能解释药物与多种类型受体的相互作用

3．二态学说（twostatetheory）

或称变构学说（allosterictheory），认为受体有两种构象状态，即活化状态（R*）和静息状态

（R）。

二者可相互转变，保持动态平衡状态。

静息时平衡趋向R

**亲和力

激动药：

Ra》》R，结合后产生效应；

拮抗药：

Ra=R，牢固结合，保持静息时的两种受体平衡状态，不能激活受体，但能减弱

或阻断激动药的作用；

部分激动药：

Ra》R，故可引起弱的作用，也可阻断激动药的部分作用。

***个别药物（如地西泮）：

R》Ra，结合后引起激动药相反的效应

----称为超拮抗药（superantagonist）

二、受体、配体的概念

1.受体（Receptor）

**广泛地存在于中枢神经系统和外周组织，既分布于突触后膜，也分布于突触前膜

**是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质（糖蛋白或脂蛋白），能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应

**受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右。

一般受体可由一个或数

个亚基组成。

受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物质（autacoid）等

2.受点（receptor-site）

其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确地识别及结合其配体或化学结构相似

的药物

----特异性的结合部位称为受点

3.配体（ligand）

能与受体特异性结合的物质称为配体

也称第一信使，是指内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物

三、受体的特点

1.灵敏性：

受体只需与很低浓度的配体结合就能产生显著的效应（主要是靠后续的信息

传导系统，细胞内第二信使的放大分组、整合）。

2.特异性：

引起某一类型受体兴奋反应的配体的化学结构非常相似，如NA、adr结构相

似，故均能兴奋β受体。

3.饱和性：

受体数目有限，故有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象。

4.可逆性：

配体与受体的结合是可逆的，其复合物可以解离。

5.多样性：

同一受体可广泛分布到不同的细胞而产生不同效应，由受体亚型分类的基础，

受体受生理、病理及药理因素调节，经常处于动态变化中。

四、受体的类型

（一）按部位

1．细胞膜受体

位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体，多巴胺受体、阿片受体，组胺受体及胰

岛素受体等

2．胞浆受体

位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等

3．细胞核受体

位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体

4．细胞因子受体（cytokinereceptor）

由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体，与适当的配体结合以后，参与特异性基因调

节过程

白细胞介素受体

红细胞生成素受体

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体

（二）按受体分子结构和功能

1．门控离子通道型的受体

又称离子通道型受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4-5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应

**N型乙酰胆碱受体

与乙酰胆碱结合后，钠离子通道开放，胞外钠离子内流、细胞膜去极化、肌肉收缩

**γ氨基丁酸（GABA）受体

**甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体

2．G-蛋白偶联受体

肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱（M）、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激

素等受体。

这些受体结构非常相似，均为单一肽链形成7个α-螺旋（又称跨膜区段结构）往返穿透细胞

膜，N-端在细胞外，C-端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成的各种受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关

胞内部分有G-蛋白结合区

G蛋白（G-protein）是鸟苷酸结合调节蛋白

G-蛋白主要有两类：

**兴奋性G-蛋白（GS），激活腺苷酸环化酶（AC）使cAMP增加

**抑制性G-蛋白（Gi，抑制AC，使cAMP减少

G-蛋白还介导心钠素及NO对鸟苷酸环化酶（GC）的激活作用；

G-蛋白对磷脂酶C、磷脂酶A2、

Ca2+、K+离子通道等有重要调节作用

一个受体可激活多个G-蛋白，一个G-蛋白可以转导多个信号给效应器（effector），调节许多

细胞功能

3．酪氨酸激酶受体

这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用，促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应

**胰岛素胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子受体

4．细胞内受体

甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生

甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同

**这两种受体触发的细胞效应很慢，需若干小时

5.其他酶类受体

鸟苷酸环化酶（GC）是一类具有酶活性的受体，存在两类GC

（1）膜结合酶；

（2）存在于胞浆中。

心钠肽可兴奋鸟苷酸环化酶，使GTP转化为cGMP而产生生物效应。

五、受体与药物结合

药物与受体结合后引起效应，须具备两个条件：

1．亲和力（affinity）

----是指药物与受体结合的能力

作用性质相同的药物相比较，亲和力大者作用强，故亲和力是作用强度的决定因素

2.内在活性（intrinsicactivity）

也称效应力（efficacy），是药物本身内在固有的药理活性

---是指药物与受体结合引起受体激动产生最大效应的能力效能）

根据药物与受体结合后产生的反应，可分成三种类型：

（1）激动药（agonist）

或称兴奋药、完全激动药（fullatagonist）

*指既有较强的亲和力，又有较强的内在活性（α=1）的药物

去甲肾上腺素与α受体结合引起血管收缩，血压升高

（2）拮抗药（antagonist）

或称阻滞（断）药（blockers）

*是指具有较强的亲和力，而无内在活性（α=0）的药物

这些药物与受体结合后不能产生该受体兴奋的效应，却拮抗该受体激动药兴奋该受体的

作用

阿托品与M受体结合后，拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作用，表现出胃肠平滑肌松弛等

拮抗药按其作用性质可分为竞争性和非竞争性两类：

①竞争性拮抗药（competitiveantagonist）

可与激动药竞争相同受体，并拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药

浓度而逆转，而激动药仍可达到其单用时相同的最大效应，故拮抗作用是可逆的

一定量的拮抗药存在时，再测定激动药的累计浓度效应曲线，可见量效曲线平行右移

特点：

（1）降低激动药的亲和力，而不降低内在活性

（2）拮抗参数（pA2）可表示竞争性拮抗药的作用强度

pA2：

当激动药与拮抗药并用时，拮抗药使加倍（×

2）浓度[A2]的激动药仅引起

原浓度激动药的反应水平，此时，该拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2

*pA2越大，拮抗作用越强

*pA2还用以判断激动药的性质

若两种激动药被同一拮抗药拮抗，且二者pA2相近，则说明这二种激动药

是作用于同一受体

②非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）

能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用

特点：

与激动药并用时，可