最新双胎妊娠非整倍体的产前筛查及诊断指南解读.docx
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最新双胎妊娠非整倍体的产前筛查及诊断指南解读
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双胎妊娠非整倍体的产前筛查及诊断指南解读
由于辅助生殖技术的广泛使用及高龄受孕，多胎妊娠呈现显著上升趋势。
自1995～2004年间，多胎妊娠的发生率增加到了3.0%。
2017年加拿大妇产科学会（SOGC）发表了关于双胎妊娠非整倍体的产前筛查及诊断指南，在非整倍体异常风险评估、评估手段、介入性产前诊断和遗传咨询等方面进行指导，为临床中对于双胎的筛查、诊断及处理提供了具体的指导意见，此次发表的指南是对2007年的指南的再次更新。
通过对此指南的解读，希望能进一步规范临床中对于双胎妊娠非整倍体的产前筛查与诊断。
01
与妊娠年龄、合子性和绒毛膜性相关的非整倍体风险评估
1.1SOGC指南指出双胎妊娠非整倍体发生风险高于单胎妊娠。
合子性（zygosity），双胎妊娠为单卵双胎或异卵双胎，决定了发生非整倍体的风险程度及双胎染色体异常发生的一致性。
单绒毛膜双胎与单胎妊娠相比，超声检查提示胎儿结构异常风险率增高。
1.2解读由于辅助生殖技术的发展及广泛应用导致的多胎妊娠发生率增加的同时，双胎妊娠孕妇多为高龄受孕，与年龄因素相关的染色体非整倍体异常发生率也随之增高，所以双胎妊娠非整倍体发生率高于单胎妊娠［1］。
双胎妊娠中约2/3为异卵双胎，1/3为同卵双胎。
在双胎妊娠中，绒毛膜性比同/异卵性更为重要，早期超声检查绒毛膜性准确率可达96%～100%，而孕中期准确率则降至80%，所以建议在孕早期就确定其绒毛膜性。
单绒毛膜双胎虽然在染色体异常发生率上与单胎妊娠并无太大差别，但其在胎儿超声结构异常上的风险增大，主要的超声异常表现为:
心脏异常、神经管及脑部异常、颜面部异常和胃肠及腹壁异常等。
绝大多数情况下，同卵双胎妊娠中的其中一胎发生非整倍体异常，则另一胎也会发生非整倍体异常;而异卵双胎妊娠中的两个胎儿发生非整倍体的几率是相对独立的。
Ｒodis等［2］设计了一个用于双胎妊娠非整倍体的公式，并且建议对于双胎妊娠孕妇，所有大于31岁的都应当进行侵入性产前诊断。
但是这种建议具有一定的不合理性:
①双胎妊娠行侵入性产前诊断手术所致的流产风险高于单胎妊娠。
②公式不适用于单绒毛膜双胎妊娠，因其非整倍体发生率与单胎妊娠相同。
纯合子双胎发生率不可预测，尤其是在辅助生殖技术的应用下。
③单胎妊娠孕妇≥35岁就应进行侵入性产前诊断已不被建议。
④双胎妊娠实际发生唐氏综合征的几率要比理论值低，即便是杂合性双胎中，21-三体发生率也不是单胎妊娠的2倍。
指南建议对于所有的双胎妊娠孕妇，应当充分尊重孕妇的知情权和选择权，无论年龄，都应当给予产前筛查并且在孕中期进行超声结构筛查。
当无创性产前检测可行时，孕妇的年龄不应当作为独立因素进行考虑。
而当无创性产前检测不可行时，则建议≥35岁的双胎妊娠孕妇进行侵入性产前检测。
02
双胎妊娠的胎儿颈项透明层测量
2.1SOGC指南指出在孕早期行胎儿颈项透明层（NT）测量结合考虑孕妇妊娠年龄是有效的产前筛查方式，并且要在孕早期确定绒毛膜性。
2.2解读NT是孕11～14周时在胎儿颈后部皮肤下液体生理性积聚的超声定义。
正常情况下，NT厚度随着头臀长（CＲL）的增加而增加。
双胎NT测量结果对唐氏综合征的预测率与在单胎中的预测率相近，且NT可以分别对两个胎儿进行测量，所以双胎妊娠在孕早期行NT测量并考虑孕妇年龄因素是预测非整倍体的有效方法。
在单绒毛膜双胎妊娠当中，两个胎儿发生非整倍体的几率是一致的，并且与单胎妊娠发生非整倍体的几率相同。
所以可以利用双胎妊娠测量的NT平均值对照单胎妊娠NT值表来评估非整倍体发生率。
而双绒毛膜双胎妊娠胎儿发生非整倍体的几率是相对独立的，并且测量的NT值可对照单胎妊娠中位NT值表。
胎儿的CＲL可用来计算孕周，在双绒毛膜双胎妊娠中NT值和CＲL都应被用来计算风险值。
约有10%的双绒毛膜双胎是单合子，所以上述的方法会导致双绒毛膜性单合子双胎妊娠的预测假阳性率升高。
孕早期利用NT测量和孕妇年龄预测21-三体的预测率可达88%。
单绒毛膜双胎妊娠比双绒毛膜双胎发生NT增厚的几率要高，提示单绒毛膜双胎发生NT增厚是双胎输血综合征的预兆［3.4］。
英国胎儿医学基金会则建议在单绒毛膜双胎中使用NT平均值来预测而不是取极大或极小值。
03
胎儿颈项透明层测量合并血清学检查
3.1SOGC指南指出孕早期NT测量合并血清学检查可降低NT检查合并妊娠年龄预测非整倍体的假阳性率。
3.2解读目前，对于双胎妊娠孕早期检测人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）和妊娠相关血浆蛋白a（PAPP-A）血清筛查表现的研究较少。
在妊娠中期，孕妇血清标志物在双胎妊娠中的比例可达单胎妊娠早期的2倍。
不同类型的双胎妊娠，血清学检查结果需要根据绒毛膜性而作出数值的校正。
对于β-hCG，需要将测得的中位数的校正倍数除以2.023;对于PAPP-A，则有2种不同的校正因子:
在双绒毛膜双胎中校正因子为2.192，在单绒毛膜双胎中校正因子为1.788［5］。
Spencer和Nicolaides的研究表明［6］，在206例双胎妊娠中利用孕早期NT检查和血清学检查对21-三体的筛查预测率能达到75%，同时假阳性率为9%。
无论是单绒毛膜双胎、双绒毛膜双胎还是其他类型的双胎，我们利用这种方法往往不能真正地评估其风险值，而是得到一个“非真风险值”。
在这种方式中，当血清学标志物升高时并不能区分是由于双胎之中的一胎引起的或者是双胎引起的，所以通常计算出来的结果并不能代表真实情况。
并且在双绒毛膜双胎中，正常胎则会影响非整倍体胎的预测结局。
Wald等［7］的研究表明，孕早期结合NT检查和血清学检查结果对比单纯的NT检查预测非整倍体，二者准确性在单绒毛膜双胎中分别为84%和73%，在双绒毛膜双胎中分别为70%和68%，在所有双胎妊娠中分别为72%和69%，并可将假阳性率降低到5%。
可见，结合NT检查和血清学检查结果可比单纯的NT检查预测非整倍体准确性要高。
04
母体血清学筛查
4.1SOGC指南指出双胎妊娠中单纯使用母体血清筛查具有一定的局限性以及会带来相关问题，所以只有在孕早期未行NT测量时才考虑单独使用此方法。
4.2解读根据Neveux等［8］对274例双胎妊娠孕中期母体血清学筛查的研究，假阳性率为5%，由于在274例双胎妊娠中没有唐氏综合征，所以无法评估其敏感度。
作者利用统计模型，预估单卵双胎的检出率为73%，异卵双胎的检出率为43%，在维持假阳性率5%不变的前提下，则总检出率为53%。
Spencer等［9］在对420例双胎妊娠及19例三胎妊娠孕中期血清学筛查的研究显示，唐氏综合征的总检出率为51%。
根据迄今为止双胎妊娠数最多的一项研究［10］，在对11040例双胎妊娠和64815例单胎妊娠孕中期血清学筛查的研究中，双胎妊娠唐氏综合征的检出率为63%，其中两个胎儿都为唐氏综合征时检出率可达71%，而只有其中一个胎儿为唐氏综合征时检出率为60%，假阳性率为10%。
但血清学筛查与NT测量相比，无论在单胎妊娠还是双胎妊娠中，血清学的筛查阳性率均比NT测量要高。
正是由于血清学筛查的假阳性率高，就导致需要进行双胎羊膜腔穿刺的概率增加，可达18.3%。
由此，因侵入性产前诊断引起的胎儿流产率也会增加。
所以指南建议，双胎妊娠孕早期NT测量并结合孕妇年龄会是更好的筛查方法。
若孕早期未行NT测量，则双胎妊娠中期的血清学亦是可考虑的筛查方法。
05
联合孕早、中期血清学检查和胎儿颈项透明层检查的综合性筛查与孕中期超声筛查
5.1SOGC指南指出双胎妊娠可将NT检查和孕早、中期的血清学检查结果综合考虑，但这一方法尚需规模更大的前瞻性研究以验证。
双胎妊娠孕中期行超声筛查排除染色体异常亦需更多的研究验证。
5.2解读单胎妊娠联合NT检查和孕早、中期血清学检查在预测非整倍体异常上具有较高的准确率和较低的假阳性率［11.12］。
虽然目前尚没有大规模的前瞻性研究在双胎中的应用，但在Wald等［13］的研究中，证明此“三联综合法”在单绒毛膜双胎中非整倍体预测率达到93%，在双绒毛膜双胎中可达78%，所有类型的双胎非整倍体综合预测率能达80%。
可见，在双胎妊娠中联合NT检查和孕早、中期血清学检查在预测非整倍体异常上是有效方法之一，但需更大规模的前瞻性研究以验证。
尽管在单胎妊娠孕中期使用超声检测唐氏综合征的研究已相当多，但很少有数据能够评估这种方法在双胎妊娠中的准确性。
有一项研究利用超声软指标去检测双胎妊娠中唐氏综合征，在9例唐氏综合征中成功预测出5例（利用NT测量），而其他的软指标则没有很明显的效用［14］。
但该数据不足以推荐或反对在双胞胎中使用超声软指标用于预测非整倍性，还需要进一步的前瞻性研究来评估这些超声软指标预测双胎染色体异常的准确性。
06
介入性产前诊断
6.1遗传咨询6.1.1SOGC指南指出选择介入性产前诊断时的遗传咨询应是非指导性的，夫妇应有充分的选择权。
6.1.2解读受咨询的夫妇在选择产前诊断手段时会有相当大的差别，尤其是由于不孕症通过辅助生殖技术而双胎受孕或者有自然流产史的双胎夫妇，他们的态度和选择更谨慎和保守。
在咨询时应当充分告知所有可选择的检测手段和各自的优缺点，并告知双胎妊娠会有约6%的自发性流产风险。
6.2羊膜腔穿刺术
6.2.1SOGC指南指出单绒毛膜双胎行羊膜腔穿刺时，除非绒毛膜性可在孕14周前可被确定以及双胎在生长发育时没有表现出不一致性，否则两个羊膜囊都应分别进行取样。
6.2.2解读羊膜腔穿刺可选择在孕15周之后进行，过早行穿刺会增加胎儿先天异常和流产风险。
在穿刺前超声准确识别并分别标记好胎儿位置、羊膜囊位置、胎盘位置、脐带插入点和胎儿性别等，尽可能保证取样准确，避免相同取样。
两次进针取样法（two-puncturetechnique）是最常使用的方法。
两支取样针在超声引导下从两个羊膜囊处依次进针取样，此法取样2次采集到同一羊膜腔内羊水的概率为1.8%［15］。
核型结果与胎儿性别有助于发现采样错误，比如:
当核型性染色体结果和超声下观察的胎儿性别不一致时，则提示采样错误。
此外利用有色剂也可帮助鉴别，如亚甲蓝和靛蓝，但因亚甲蓝易引起胎儿小肠闭锁和死亡而被禁用。
但通常只有在超声显像不清晰难以鉴别或者胎儿数目较多时才会选择使用有色剂。
单次进针取样法，此法只需单次进针，但由于其会增加第2个羊膜腔的取样会混有第1个羊膜腔内的羊水的可能性，以及增加医源性单羊膜腔的风险。
所以，此法未被广泛使用。
对于单绒毛膜双胎是否需要两次取样一直存在较多争论。
鉴于屡有报道单绒毛膜双胎核型不一致以及在孕晚期难以鉴别绒毛膜性，建议应当对单绒毛膜双胎进行两次取样。
特别是当两个胎儿生长发育不一致，NT结果相差较大以及在孕14周前未能确定绒毛膜性的更应两次取样。
由于双胎妊娠具有一定的自发性流产风险，所以应当和因介入性产前诊断而流产区分开，特别是单绒毛膜双胎，其本身具有更高的流产风险。
而双胎妊娠因介入性产前诊断而引起流产的风险在0.3%～2.2%［16-18］。
6.3绒毛取样
6.3.1SOGC指南指出绒毛取样采用经腹部或经子宫颈方式均可，在非单绒毛膜双胎妊娠中，建议采用“经腹部和经子宫颈联合法”或“经腹部法”都可最大程度降低取样错误率。
6.3.2解读与单胎相比，双胎及多胎妊娠的绒毛取样复杂性显著增加，要精确地定位胎盘的位置、着床位点以及每个胎盘与胎儿的关系。
此外还需注意膀胱的充盈程度，其会影响子宫的位置，从而改变胎盘及胎儿在宫内的相对位置关系。
采用经腹部或经子宫颈取样方式均可，多胎中的每一次取样都应当更换采样针及经子宫颈器械。
因介入性绒毛取样引起的流产率较难估计，双胎妊娠绒毛取样平均取样次数约为2.02～2.2次［19］，孕22周前流产率约为3.1%，总体流产率（直至分娩前）为4.8%［20］。
当核型性染色体结果和胎儿性别不一致时，则提示有取样错误。
在早期的研究中，双胎绒毛取样错误率在6%左右，现在可降低到2%～4%。
通过荧光原位杂交技术发现，取样发生胎儿间污染率高达11%。
而取样时靠近胎盘脐带插入点及采用经腹部和经子宫颈联合取样法可将这一污染率和取样错误率降低到3%～4%。
采用羊膜腔穿刺或者绒毛取样都各有优劣。
羊膜腔穿刺在技术难度、发生取样错误率和流产率比绒毛取样都要低。
而绒毛取样的孕周比羊膜腔穿刺要提前，这在早期选择性减胎上有利。
但无论是绒毛取样还是羊膜腔穿刺，操作者的熟练操作都可以将这些风险大大降低。
07
核型结果异常后的咨询和减胎术
7.1SOGC指南指出在得到核型异常结果之后及减胎之前，应准确区分正常胎与异常胎，并充分与先前行介入性产前诊断操作者沟通以确保减胎准确性。
7.2解读和单胎妊娠孕妇一样，双胎妊娠的孕妇在得到核型结果异常的报告之后都应得到非指导性的、无偏倚的咨询。
合理分析可能带来的短期结果和长期影响，并充分尊重孕妇的选择和接受能力。
对于选择性减胎的孕妇，应充分被告知染色体异常结果分析和手术的并发症等。
当双胎之一核型结果提示染色体异常时，应准确区别正常胎和异常胎，需要与进行介入性产前诊断时的操作流程相对应，如有任何的不确定性都要再次进行介入性产前诊断并行快速核型分析。
双绒毛膜双胎妊娠的减胎，选用20－22号针经腹部插入需减掉的胎儿心脏内注射入氯化钾或利多卡因，超声观察胎儿心脏直至停止搏动。
一些减胎失败案例是由于观察心脏停止搏动时间较短引起，建议观察时间不少于5分钟，此外在术后24～48小时还需超声检查再次确认减胎成功。
被减掉的胎儿在宫内的位置通常会低于正常存活胎。
选择性减胎的流产率在双胎中约为7.9%，在三胎及以上的妊娠中流产率为8.2%。
在未发生流产的病例中，平均分娩周数在孕36～37周，约有6%会在孕25～28周分娩，这与未经选择性减胎术的双绒毛膜双胎妊娠的分娩结局区别不大，说明选择性减胎术并不会对双胎妊娠的早产率产生影响。
总之，由于近年来双胎妊娠的发生率显著增加，所以对于双胎妊娠的非整倍体筛查规范更应重视。
但双胎妊娠的筛查又具有其特殊性，所以临床医师对于双胎妊娠的筛查处理不可完全等同于单胎妊娠。
对于双胎妊娠非整倍体筛查可选择的方式很多，各有利弊，所以合理联合地应用多种筛查方式提高筛查准确性是我们产前诊断任重而道远的工作。
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